Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease

Jihye Ryu; Joe Vero; Roseanne  D. Dobkin; Elizabeth B. Torres

doi:10.3791/59827

JoVE Journal > Behavior

Behavior

Biomarcadores digitais dinâmicos da função motora e cognitiva na doença de Parkinson

Published: July 24, 2019

doi:

10.3791/59827

Jihye Ryu^1,2, Joe Vero¹, Roseanne D. Dobkin³, Elizabeth B. Torres^1,2,4

¹Department of Psychology,Rutgers University, ²Rutgers University Center for Cognitive Science,Rutgers University, ³Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School, Department of Psychiatry,Rutgers University, ⁴Center for Biomedicine, Imaging and Modelling, Department of Computer Science,Rutgers University

Summary

Este protocolo oferece uma digitalização de porções de tarefas clínicas tradicionais comumente usadas para medir a cognição e o controle motor na doença de Parkinson. As tarefas clínicas são digitalizadas enquanto os ritmos biofísicos são coregistados a partir de diferentes níveis funcionais dos sistemas nervosos, variando de voluntários, espontâneos, automáticos a autonômicos.

Abstract

Como a doença de Parkinson (DP) é um distúrbio heterogêneo, a medicina personalizada é realmente necessária para otimizar o cuidado. Em sua forma atual, as pontuações padrão de sintomas de papel e lápis-medidas tradicionalmente usadas para rastrear a progressão da doença são muito grosseiras (discretas) para captar a granularidade dos fenômenos clínicos em consideração, diante de um tremendo sintoma Diversidade. Por esta razão, sensores, wearables, e dispositivos móveis são incorporados cada vez mais na pesquisa do PD e no cuidado rotineiro. Essas medidas digitais, embora mais precisas, geram dados menos padronizados e interpretáveis do que as medidas tradicionais e, consequentemente, os dois tipos de dados permanecem largamente siloados. Ambas as questões apresentam barreiras à ampla aplicação clínica das ferramentas de avaliação mais precisas do campo. Este protocolo aborda os dois problemas. Usando tarefas tradicionais para medir a cognição e controle motor, testamos o participante, enquanto coregistrando sinais biofísicos de forma discreta usando wearables. Em seguida, integramos as pontuações de métodos tradicionais de papel e lápis com os dados digitais que registramos continuamente. Oferecemos um novo tipo de dados padronizado e unificador de plataforma estatística que possibilita o acompanhamento dinâmico da mudança nas assinaturas estocásticas da pessoa diferentes condições que sonda diferentes níveis funcionais de controle neuromotor, variando de voluntária para autonómica. O protocolo e o referencial estatístico padronizado oferecem biomarcadores digitais dinâmicos da função física e cognitiva na DP que correspondem a escalas clínicas validadas, melhorando significativamente sua precisão.

Introduction

A medicina da precisão (PM) (Figura 1) emergiu como uma plataforma poderosa para desenvolver tratamentos alvejados personalizados. No campo da pesquisa do cancro, este modelo foi muito bem sucedido e seus princípios são limitados para revolucionar o campo médico no futuro próximo¹. A PM combina múltiplas camadas de conhecimento, variando de autorrelato de pacientes a genômica. A integração de informações em todas essas camadas resulta em uma avaliação personalizada que possibilita a interpretação dos dados e recomendações de tratamento mais precisas, visando considerar todos os aspectos da vida da pessoa.

Há vários desafios ao tentar adaptar a plataforma PM a distúrbios neuropsiquiátricos e neurológicos dos sistemas nervosos^2,3, e esses desafios foram recentemente expressos⁴. Entre esses estão a disparidade nos dados que são adquiridos, ou seja, pontuações discretas de métodos clínicos de lápis e papel guiados pela observação, e dados biofísicos contínuos adquiridos fisicamente da saída dos sistemas nervosos (por exemplo, usando biossensores). Os dados dos escores clínicos tendem a assumir um único modelo estático que impõe uma única função (teórica) de distribuição de probabilidade (PDF). Essa suposição a priori é imposta aos dados sem validação empírica adequada, pois os dados normativos não foram adquiridos e caracterizados em primeiro lugar. Como tal, não há critérios de similaridade-métrica-baseados apropriados que descrevem os Estados maturacional neurotypical dos sistemas nervosos humanos, porque a pessoa saudável envelhece e os espaços da probabilidade usados para moldar estas variações do parâmetro desloc em alguma taxa. Sem dados normativos e métricas de similaridade adequadas, não é possível medir partidas de Estados típicos à medida que elas mudam dinamicamente em toda a vida da pessoa. Também não é possível prever as conseqüências sensoriais das mudanças futuras.

Figura 1: plataforma de medicina de precisão: preenchendo a lacuna entre comportamentos e genômica para possibilitar o desenvolvimento de tratamento direcionado em medicina personalizada traduzida para distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos dos sistemas nervosos. A plataforma da medicina da precisão para o desenvolvimento de tratamentos alvejados personalizados pode ser traduzida para diagnosticar e tratar desordens neurológicas e neuropsiquiátricas dos sistemas nervosos. No entanto, na rede de conhecimento, a camada de análises comportamentais precisa de uma mudança de paradigma para integrar novos resultados digitais emergentes a partir de dados biofísicos com critérios clínicos mais tradicionais. Um desafio adiante é fornecer métodos estatisticamente sonoros e novas ferramentas de visualização intuitiva para tal integração, incentivando o uso de medidas de desfecho digital por médicos, pacientes e cuidadores. Este número foi modificado de Hawgood et al.¹ com permissão da associação americana para o avanço da ciência. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

A abordagem atual “grande média” suaviza como ruído as flutuações estocásticas do indivíduo nos dados, ou seja, a variabilidade do sinal que se manifesta como a pessoa naturalmente envelhece, à medida que o transtorno progride, e como os sistemas nervosos da pessoa receber e responder aos tratamentos. A falta de dados normativos (ou seja, a avaliação de grandes porções transversais e longitudinais da população saudável) nos impede de compreender a dinâmica neurotípica do envelhecimento saudável. Como tal, torna-se um desafio saber como mais geralmente antecipar as conseqüências de uma determinada patologia, como que a patologia começa a se manifestar sistemicamente no indivíduo. As abordagens preditivas são críticas para projetar terapias regenerativas e/ou terapias neuroprotetoras que retardam o processo degenerativo. A doença de Parkinson é um bom exemplo de patologias pelas quais as manifestações da desordem são precedidas por muitos outros sintomas mensuráveis. Nós sabemos hoje que as desordens motoras visíveis foram precedidas por edições sensoriais menos visíveis tais como a função olfactory diminuída^5,6, mudanças nos testes padrões da fala, o sono rápido⁷do movimento de olho (REM), e o outro não-motor sintomas relacionados ao funcionamento dos sistemas nervosos entéricos⁸. No momento em que a desordem se manifesta, já há depleção dopaminérgica elevada no sistema; Contudo os sintomas do não-motor poderiam ter previsto alguns dos prejuízos visíveis do motor, por que a desordem é avaliada atualmente primeiramente.

É necessário alterar os modelos analíticos atuais e considerar a importância de caracterizar adequadamente os dados empíricos em todos os níveis dos sistemas nervosos, nos quais os movimentos biorhidítmicos se manifestam e podem ser aproveitados dinamicamente na forma de séries temporais co-registrado com uma infinidade de sensores. Os dados do movimento em seu sentido mais geral não devem ser limitados aos movimentos e às desordens que transmitem. Dados digitais de todos os biorritmos dos sistemas nervosos (incluindo formas de onda não-movimento) oferecem o potencial de previsão que nós podemos precisar para ajudar a prevenir ou retardar a neurodegeneração rápida. No entanto, à medida que aumentamos nosso repertório de tipos de dados, devemos evitar a suposição inerente de modelos lineares paramétricos para inferência estatística e interpretação atualmente em uso para analisar esses dados. Será fundamental avaliar a adequação de tais modelos lineares para os tipos de problemas altamente não-lineares que estudamos em patologias de sistemas nervosos sujeitas a turnos estocásticos e mudanças dinâmicas. As advertências nos loops de pipeline de análise de pressuposição atuais estão presentes em ambos os tipos de dados sendo aproveitados: os dos escores clínicos discretos e os das formas de onda biofísicas digitais contínuas. Embora permaneçam desconectados, será importante projetar novos frameworks que permitam a integração adequada de ambos os tipos de dados de forma a alinhar os resultados digitais com critérios clínicos para facilitar o uso de tecnologias digitais emergentes pelos pacientes, cuidadores e clínicos.

Para superar alguns desses desafios, adaptamos recentemente a plataforma PM na Figura 1 para fornecer fenotipagem de precisão para condições neurológicas e neuropsiquiátricas³. Para esse fim, projetamos uma nova forma de reunir, analisar e interpretar dados comportamentais em conjunto com os testes clínicos tradicionais de pontuação, que apuram relações complexas entre fenômenos cognitivos e motores. Mais precisamente, temos digitalizado os métodos de lápis e papel. Os dados de tais métodos sozinhos são muito grosseiros para capturar informações importantes que escapam a olho nu. Mas o seu uso em combinação com dados digitais de sensores biofísicos oferece uma nova avenida para conectar novas tecnologias digitais emergentes com critérios clínicos para incentivar os médicos a adotá-los em um futuro próximo.

Aqui, apresentamos o uso de dados digitais no contexto de avaliações clínicas. Ou seja, como a pessoa executa a tarefa clínica, por exemplo, desenhando um relógio no teste de avaliação cognitiva de Montreal (MoCA), os biorritmos de saída pelos sistemas nervosos são coregistrados em diferentes camadas funcionais. Estes incluem a electroencefalografia (EEG), o eletrocardiografia (ECG ou o EKG), os testes padrões da voz e o cinemática do corpo, e a saída cinemática da pena Hand-Held que a pessoa se usa para extrair o pulso de disparo em um comprimido digitalizado. Também coletamos dados de vídeo do rosto como a pessoa desenha, para realizar análises de sentimento preditiva de estados emocionais. Esses dados são então analisados através da ótica de uma nova plataforma estatística para análise comportamental individualizada (SPIBA) e interpretados de acordo com os critérios clínicos subjacentes a esses testes. Mais especificamente, os escores discretos são utilizados para classificar a mediana da coorte de pacientes e, dessa forma, estratificam o grupo com base nesses critérios clínicos. Podemos então examinar os dados biofísicos contínuos dos grupos assim identificados, em busca de critérios estocásticos digitalmente orientados que separam fundamentalmente um subconjunto de pacientes de outro, em mais de uma dimensão paramétrica. Além disso, examinando os dados biofísicos contínuos em seu próprio direito, de acordo com as flutuações inerentes de cada pessoa dentro da coorte e cegos dos critérios clínicos, podemos procurar aglomerados autoemergentes dentro da coorte, e comparar o medida em que esses clusters mapeiam para aqueles que os subtipos informados pelos critérios clínicos revelaram.

Esta abordagem oferece uma nova maneira de identificar parâmetros dentro da riqueza de dados biofísicos digitais, que mais efetivamente capturar as diferenças entre os subtipos e torna essas diferenças como potencialmente bons candidatos para estratificar pacientes com Parkinson doença (PWP) no cego, isto é, através de um sorteio aleatório da população em geral. A relevância desse método é dupla. Podemos realmente personalizar os tratamentos, enquanto integrando corretamente tipos de dados díspares de biossensores e critérios clínicos; ou seja, dados biofísicos digitais contínuos na forma de séries temporais e escores clínicos discretos de testes tradicionais.

Embora esta seja uma abordagem geral, aplicável a todos os distúrbios dos sistemas nervosos, nós enquadrar o trabalho dentro do contexto do PWP e oferecer novas maneiras de fazer inferências estatísticas sobre os dados digitais contínuos coregistrados durante o desempenho de tais testes clínicos Considerando o sistema de Pontuação clínica discreta. Como tal, o trabalho permite a interpretação clínica dos resultados digitais que se permitem utilizar em parâmetros clínicos. Por último, nós fornecemos recomendações para começar a projetar novas maneiras de Visualizar tais resultados individuais para incorporar em novos aplicativos para facilidade de uso em casa e os ajustes clínicos pelos pacientes, os cuidadores e o pessoal clínico igualmente.

Protocol

Todos os métodos descritos aqui foram aprovados pelo Conselho de revisão institucional da Universidade Rutgers. 1. os participantes e o sistema de aquisição Obter o consentimento informado dos participantes.Nota: os participantes devem ser diagnosticados com transtorno de Parkinson, ou não devem ser diagnosticados com qualquer distúrbio neurológico para servir como participantes de controle saudável. Os participantes saudáveis devem ser de gênero e idade pareados com os participantes do paciente. Todos os participantes devem ter a mobilidade para caminhar continuamente por 5 minutos. Medir a dimensão do corpo do participante (altura do corpo, comprimento do pé, extensão do braço, altura do tornozelo, altura do quadril, largura do quadril, altura do joelho, largura do ombro, altura do ombro; Figura 2a) para mais tarde criar seu avatar corpo no sistema de captura de movimento.Observação: essas informações são usadas no sistema de captura de movimento para registrar com precisão os dados posicionais do corpo do participante. Configure o sistema de captura de movimento, incluindo os 17 sensores de rastreamento de movimento sem fio e o software de rastreamento de movimento. Coloque os sensores nas seguintes partes do corpo: cabeça, esterno, pélvis, ombro direito, braço direito, braço inferior direito, mão direita, ombro esquerdo, braço superior esquerdo, braço esquerdo inferior, mão esquerda, pé superior direito, perna direita, pé direito, perna esquerda, perna esquerda, esquerda pé (Figura 2b). Fixe estes sensores com bandas de cinta para permitir um movimento discreto. Uma vez que todos os sensores são colocados em locais adequados, calibrar a posição do participante para criar seu avatar.Nota: os detalhes sobre o método de calibração podem ser encontrados em Roetenberg et al.9. Configurar o dispositivo EEG e o software de gravação EEG. Posicione 31 sensores em todo o couro cabeludo e o dispositivo de gravação na parte de trás da cabeça do participante. Coloque os sensores dos canais nos seguintes locais: P7, P4, cz, PZ, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, Fp2, FZ, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, de,,,,,, CP5, FC1, FC5, AF3, PO3 (Figura 2C). Conecte o sensor de canal restante (oz) a um conector para medir o sinal cardíaco, posicionando o sensor conectado no estômago do lado esquerdo do participante (Figura 2C). Conecte dois sensores de canal de referência atrás da orelha esquerda do participante e, em seguida, insira o gel de eletrodo nos sensores na tampa do EEG usando uma seringa (Figura 2C). Uma vez terminado, comece a transmitir as atividades elétricas no software de gravação por alguns minutos até que ele estabilize.Nota: a Figura 2D mostra traços da amostra dos sinais de EEG aproveitados do sistema nervoso central (CNS) e do sistema nervoso autônomo (ans). Configure o microfone para capturar a voz do participante. Coloque o microfone na frente do participante e conecte-o ao computador onde a camada de fluxo de laboratório (LSL) estará em execução (veja LSL abaixo) (Figura 2e). Figura 2: Configure para digitalizar testes clínicos tradicionais, enquanto integra várias formas de onda de biossensores wearable sem fio discretos. (A) criado para as tarefas de desenho: o paciente real vestindo sensores wearable discretos e avatar prestados em tempo real a partir da cinemática a ser coletado. (B) sensor locais de um conjunto de pequenos e leves sensores de rastreamento de movimento (60 Hz), a partir do qual os dados de movimento são coregistrados sincronicamente em todo o corpo. (C) mapa de EEG e local de referência. (D) amostra EEG formas onda das 31 ligações e do sinal do coração extraídos da ligação de Oz. (E) amostra de forma de onda da voz do participante durante uma tarefa de contagem. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Configure o sistema LSL para sincronizar os fluxos de EEG, movimento e sinais de áudio, juntamente com timestamps de clique do mouse (Figura 3a). Abra o app gravador de laboratório. Abra aplicativos LSL para mouse e em casa construído Xsens sincronizando aplicativo e vinculá-los para o aplicativo Lab Recorder, verificando as caixas de botões do mouse e rastreador cinemática no registro de streams seção.Observação: o aplicativo de mouse será usado para eventos de carimbo de data/hora durante o experimento. Link EEG, movimento, e fluxos de áudio para o aplicativo Lab Recorder, marcando as caixas Audiocapturewin, LSL-EEG, posição no registro de streams seção.Nota: o sistema LSL permite uma coleção unificada de séries temporais de medição em experimentos de pesquisa que lida com a sincronização de tempo, juntamente com o acesso em rede e em tempo real, e a coleta centralizada, visualização e gravação de disco dos dados. No contexto deste protocolo, o sistema de LSL córregos forma síncrona do CNS, do sistema nervoso periférico (PNS) e do ANS, porque a pessoa executa naturalmente tarefas clínicas tradicionais. Configure a gravação para o movimento da caneta, incluindo o Tablet de caneta e o software de análise de movimento (Figura 3B). Coloque a tabuleta de desenho e a caneta digitalizadora na frente do participante. Conecte o Tablet ao computador a partir do qual o software de análise de movimento estará gravando. Coloque um papel branco no Tablet e fixe com uma fita.Nota: Prepare com antecedência os papéis para mostrar uma caixa para indicar o espaço onde o participante estaria desenhando. Comece a gravar. Pressione Record em LSL, software de captura de movimento e software de gravação de EEG. No início e no fim de cada tarefa, timestamp com cliques do mouse pressionando o botão de timestamping no software de captura de movimento.Observação: dessa forma, os carimbos de data/hora serão gravados em ambos os dados de fluxo LSL e nos dados de captura de movimento. Isso garantirá que haja um carimbo de data/hora de backup, caso uma das funções de timestamping falhe durante a gravação. Figura 3: Digitalização e sincronização de sinais através do sistema LSL (Lab Stream Layer) da unidade de processamento central comum. (A) sistema LSL sincronicamente permitir o coregistro de movimento (PNS), EEG (CNS), ECG (ans), voz e tempo de carimbo através de cliques do mouse. (B) a cinemática digitalizada da tabuleta e da gravação da pena (posição) da ponta da pena, durante tarefas do desenho dos testes cognitivos estandardizados. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. 2. procedimento experimental Tarefa de conduta 1 — Benson complexo figura cópia (imediata)10 (1 min). Instrua o participante a copiar a figura de Benson no papel e a lembrar-se do design porque o participante será solicitado a desenhá-lo novamente da memória mais tarde.Nota: este teste foi concebido para avaliar a função de memória visuo-construtiva e Visual do participante (figura 4a). Realizar tarefas 2 e 3 — Trail Making Test parte A (3 min). Instrua o participante a desenhar uma linha entre os círculos que são numerados em ordem crescente.Observação: há duas tarefas nesta seção, onde o primeiro (tarefa 2) é concluir um teste de exemplo (consistindo em 8 números) e o próximo (tarefa 3) é concluir o teste real (consistindo em 25 números). Este teste foi um componente da bateria de teste individual do exército11, e avalia a velocidade de processamento e a função executiva e depende das habilidades viso e perceptual-scanning (Figura 4B). Realizar tarefas 4 e 5 — Trail Making Test parte B (5 min). Instrua o participante a desenhar uma linha entre círculos que contenham números ou letras, em ordem crescente, alternando entre números e letras. Por exemplo, a seqüência seria: a a 1; 1 a B; B a 2; 2 a C.Observação: há duas tarefas nesta seção, onde o primeiro (tarefa 4) é concluir um teste de exemplo (consistindo em 4 números e 4 letras) e o próximo (tarefa 5) é concluir o teste real (consistindo de 13 números e 12 letras). Trail Making teste parte B é semelhante a Trail Making teste parte A, mas requer mais flexibilidade cognitiva como o participante desloca de número para conjuntos de letras. (Figura 4B). Tarefa de conduta 6 — desenho do relógio (1 min). Instrua o participante a desenhar um relógio analógico com números de 1 a 12 e defina o tempo para 10 últimos 11.Nota: este teste faz parte do MoCA12 e avalia as habilidades visuo-constricional do participante. (Figura 4C). Tarefa de conduta 7 — cópia de figura complexa de Benson (atrasada)10 (1 min). Instrua o participante a desenhar a figura complexa de Benson da memória em um pedaço de papel em branco.Nota: este teste avalia a função visuo-constructional e Visual da memória do participante. (Figura 4a). Tarefas de conduta 8 e 9 — número span Test (Forward e Backward)13 (10 min). Instrua o participante a repetir os números que o experimentador lê em voz alta. Para a tarefa 8 (encaminhar), instrua o participante a repetir os números na mesma ordem e para a tarefa 9 (recuar), para repeti-los na ordem inversa. Para ambos os testes, há dois ensaios por comprimento de sequência variando de 3 a 9 dígitos para a frente e 2 a 8 dígitos para o teste para trás. Continue testando até que duas cadeias de caracteres de número no mesmo comprimento sejam falhadas.Observação: ambos os testes medem a capacidade de reter informações brevemente, mas o teste para trás (tarefa 9) também mede a capacidade de manipular os números e reverter a seqüência. Como tal, no contexto do presente protocolo, esta tarefa mede uma memória e um componente cognitivo em relação à saída de biorritmos de voz. Figura 4: para biomarcadores digitais clinicamente informados e cartões de Pontuação: digitalização de testes clínicos tradicionais para possibilitar a integração de critérios clínicos e dados biofísicos digitais. Amostras de traços de testes cognitivos padronizados. (A) Benson figura complexa fornecida ao participante para reproduzir imediatamente (centro), ou após um atraso de 10 minutos da memória (direita). (B) trilha uma tarefa envolvendo números a serem conectados por uma linha em ordem ascendente (superior) e tarefa Trail B envolvendo alternando entre letras e números (inferior). (C) desenhando um relógio com instruções para definir o tempo para 10 passado 11. Para todos os rastreamentos de amostra, as linhas cinzentas representam a trajetória dos elevadores de caneta durante a tarefa de desenho e as linhas azuis representam os desenhos de caneta reais. Para análise, examinamos os dois tipos de trajetórias. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Realize tarefas 10, 11 e 12 — apontando (10 min). Posicione um alvo na frente do participante para apontar e tocar. Para a tarefa 10 (controle), instrua o participante a apontar para o alvo 40 vezes em uma maneira autopasseada com a mão dominante. Para a tarefa 11 (metrônomo), instrua o participante a apontar para o alvo 40 vezes de uma maneira autopasseada, ao definir a batida do metrônomo em 35 BPM no fundo, mas não instrua nada sobre a batida do metrônomo. Para a tarefa 12 (apontar passeado), instrua o participante a apontar no alvo 40 vezes no ritmo que segue a batida do metrônomo ajustada em 35 BPM.Nota: a tarefa de apontar permite separar o movimento do participante deliberando (movimento dianteiro, a partir do momento em que a mão está descansando até que a mão atinja o alvo) e espontânea (movimento inverso, a partir do momento em que a mão está tocando o alvo até que o mão atinge a sua posição de repouso) segmentos, analisando os sinais biofísicos quando o participante está exercendo controle voluntário (movimento deliberado), e quando o participante está exercendo pouco controle (movimento espontâneo) (Figura 5a ). Ao introduzir as batidas metrônomo e exigindo que o participante para o ritmo de apontar na batida metrônomo, a comparação pode ser feita dos sinais biofísicos quando o participante está se movendo em uma maneira de ritmo próprio, e quando o participante está controlando ativamente o ritmo de movimento para uma batida externa. Realize tarefas 13, 14 e 15 — caminhando (25 min). Instrua o participante a caminhar naturalmente por 5 minutos três condições diferentes. Para a tarefa 13 (controle), instrua o participante a andar naturalmente ao redor da sala. Para a tarefa 14 (metrônomo), instrua o participante a andar naturalmente ao redor da sala ao definir o metrônomo para bater em segundo plano por 12 BPM. Para a tarefa 15 (respiração passeado), instrua o participante a andar naturalmente ao redor da sala enquanto ele/ela passos a taxa de respiração para a batida metrônomo definido em 12 BPM.Nota: introduzindo a batida do metrônomo, a comparação pode ser feita dos sinais biofísicos quando o participante estiver usando o corpo inteiro para mover-se e respirar em uma maneira Self-passeado, e quando o participante está controlando ativamente o ritmo de respiração (que geralmente ocorre automaticamente) enquanto move o corpo inteiro (Figura 5b). Figura 5: tridimensional (3D) trajetórias e sua velocidade-amplitude série temporal de saída durante os movimentos voluntários da parte superior do corpo. Objetivo-dirigido apontando o comportamento para sondar o controle volitiva usando uma versão da tarefa cinética do tremor da sociedade da desordem de movimento-escala unificada da avaliação da doença de Parkinson (MDS-updrs). (A) participante e avatar na posição sentada realizando a parte superior do corpo, apontando para a meta-dirigida tarefa (topo); trajetórias 3D-posicionais de movimento para frente (para alvo) e para trás (para posição de repouso) (inferior esquerdo); e os perfis de velocidade linear correspondentes mostrando a série temporal de flutuações na amplitude de velocidade (m/s) e intervalos de intervalo inter-pico (MS), derivados do fluxo vetorial de velocidade linear (canto inferior direito). (B) participante e avatar na tarefa de caminhada (Top); trajetórias 3D-posicionais de diferentes partes do corpo (inferior esquerdo) e perfis de velocidade correspondentes (canto inferior direito). Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Realize tarefas 16 e 17 — vídeo facial (10 min). Instrua o participante a sentar-se confortavelmente e a configurar uma câmera na frente do participante. Para a tarefa 16 (controle), instrua o participante a olhar fixamente para um espaço sem estímulos por 5 minutos. Para a tarefa 17 (sorriso), instrua o participante a assistir a um vídeo engraçado por 5 minutos.Nota: a configurar demora aproximadamente 30 minutos e todo o protocolo demora aproximadamente 60 minutos e um adicional de 10 minutos para PWP.

Representative Results

Parâmetros de interesse Há muitos parâmetros de movimento que podemos extrair das trajetórias de sinais digitais biofísicos gerados pelos sistemas nervosos da pessoa. Aqui nós focalizamos nas formas de onda do electroencefalograma EEG (representante dos sistemas nervosos centrais, saída do CNS), movimentos corporais (representante dos sistemas nervosos periféricos, a saída de PNS), e os sinais do coração (representante do autonómico sistemas nervosos, saída ANS). Para os sinais relacionados ao SNC e ANS, utilizamos as flutuações na amplitude de pico das formas de onda EEG e ECG (μV) convertidas para os pontos de micromovimento sem unidades (padronizados) (MMS) (veja abaixo). Para os sinais relacionados à PNS, utilizamos as trajetórias do centro de massa (com) e as séries temporais de seus perfis de velocidade (m/s), para derivar o MMS sem unidades correspondente. Uma vez que reunimos o MMS, podemos integrá-los em um gráfico não dirigido ponderada, com base em um conjunto de análise de sinal emparelhado através de sensores e níveis de função dos sistemas nervosos. Esta etapa nos permite usar análises de conectividade de rede nos sinais combinados. Em seguida, produzimos gráficos interpretáveis14,15representando alterações na topologia de rede auto emergente. Em particular, quando comparamos esses gráficos em todas as três tarefas de apontar e/ou andar, podemos observar como os sinais biofísicos respondem a um ritmo externo de forma passiva (ou seja, quando o metrônomo bate espontaneamente entrain o Biorritmo) e em um forma ativa (ou seja, quando o participante deliberadamente tenta acompanhar a mão apontando ou os movimentos de marcha para a batida metrônomo). Também podemos estudar padrões de transmissão de informações entre os nós de rede representando o CNS, o PNS e os níveis de função do ANS. Análises estocásticas no MMS de camadas multifuncionais de sinais biofísicos Os sinais biofísicos aproveitados da grade wearable de sensores em todo o corpo, dão origem a séries temporais de picos e vales, que variam em amplitude e tempo. O MMS destes sinais biofísicos16 são as flutuações na amplitude e no sincronismo dos picos, por meio de que as amplitudes são normalizadas a um valor sem unidades que varia no intervalo real de [0,1], assim permitindo a integração e a comparação através dos sinais de diferentes camadas funcionais dos sistemas nervosos: CNS, PNS e ANS. Essas camadas distintas de funcionalidade exigem diferentes níveis de controle neuromotor e possuem diferentes faixas de amplitude em indivíduos. Igualmente têm intervalos inter-Peak-Interval diferentes. Quando a normalização do MMS conservar o sincronismo dos picos originais, igualmente capta as variações na amplitude. Tal normalização é obtida dividindo cada amplitude de pico local pela soma da amplitude de pico e a média dos sinais amostrados dentro dos dois minima locais vizinhos que cercam o pico: Estes picos contínuos no intervalo de números reais [0,1] preservam as informações sobre as flutuações de temporização e amplitude, ao mesmo tempo que nos permitem tratar a série temporal como um processo aleatório. Em seguida, adotamos um processo Gamma a rubrica geral de processos aleatórios de Poisson, comumente usados no campo da neurociência computacional para analisar picos binários. Esses métodos analíticos foram explicados em outro lugar em detalhes3,14,17,18 e ver Figura 6 para explicação do pipeline analítico e proposta de visualização para auxiliar a clínica Interpretação. Aqui, usamos o plano de parâmetro Gamma estendido pelos parâmetros de forma e escala dos PDFs Gamma que estimamos empiricamente a partir das formas de onda MMS. Nós igualmente traçamos os pontos dos momentos correspondentes de Gamma em um gráfico Four-dimensional, por meio de que a média, a variação e a assimetria abrangem três das dimensões e o curtose é representado no tamanho do marcador que nós nos usamos para denotar o estocástico da pessoa Assinaturas. Para cada tarefa, os dados de pico de MMS derivados da série temporal biofísica são reunidos e montados em um PDF Gamma usando a estimativa de máxima verossimilhança (MLE) com intervalos de confiança de 95% para cada parâmetro gama: a forma que denciona a forma da distribuição e a escala indicando a dispersão (relação ruído/sinal). Como tal, estimamos com alta confiança, a melhor família contínua de PDFs que capta as flutuações dos biorritmos dos sistemas nervosos da pessoa em diferentes níveis de funcionalidade que essas tarefas exigem. Estas camadas funcionais abrangem de habilidades cognitivas abstratas de alto nível e habilidades de memória, para controle neuromotor voluntário e movimentos CONSEQUENCIAIS espontâneos derivados das tarefas direcionadas ao objetivo. Também examinamos os movimentos automáticos e a capacidade do sistema para arrastamento físico com as batidas do metrônomo por minuto. Figura 6: pipeline analítico estatístico para desenvolvimento de biomarcadores digitais dinâmicos e aplicações para desenvolvimento de aplicação futura (app). (A) centro de massa (com) 3D trajetória posicional enquanto a pessoa caminha ao redor. (B) flutuações de velocidade do com com picos de amplitude em destaque com um ponto vermelho. (C) MMS padronizado das flutuações em picos de velocidade com (pontos vermelhos) no intervalo de valor real [0,1]. (D) histogramas de frequência dos picos de MMS (pontos vermelhos em MMS). (E) funções de densidade de probabilidade (PDF) ajustando o histograma de frequência evoluindo no tempo da memória menos, mais aleatório, distribuição exponencial (vermelho) para alguma distribuição enviesada transitória (azul), para o Gaussian (preditivo) com baixa dispersão (GOAL, círculo verde). Esta distribuição ideal (verde) aparece em atletas jovens e define o alvo para os casos de razão de sinal-ruído de alta preditiva. (F) estimativa de máxima verossimilhança (MLE) usada para adequar o melhor PDF (com 95% de confiança) aos dados empíricos. Os valores de parâmetro resultantes localizam no plano de parâmetro Gamma as assinaturas estocásticas em evolução (processo Gamma) a partir das flutuações de velocidade COM: “forma de log” representa a forma da distribuição variando de exponencial a distorcida a simétrica (ideal Gaussian); “log Scale” é a relação ruído-sinal (dispersão) que implica o tipo de feedback cinestésico que o cérebro (provavelmente) recebe22,23. As cores representam Estados estocásticos à medida que evoluem dinamicamente ao longo do tempo. (G) distância da probabilidade (distância métrica7de WASSERSTEIN) do objetivo ideal da baixa relação do ruído-à-sinal (baixa dispersão) e da previsibilidade elevada (distribuição simétrica) encontrada em neurotypicals; longe do gabarito pobre (ruído aleatório) encontrado no PD mais avançado, pacientes deafferented24,25,26,27, esquizofrenia28 e indivíduos autísticos3 , 18 anos de , 22 anos de , 29. (H) visualização simplificada para representar esses Estados estocásticos evoluindo no tempo é baseado na relação de lei de energia entre os parâmetros de forma e escala. Tais visuais para o desenvolvimento de aplicativos futuros podem fornecer feedback clínico em tempo real, fácil de entender, para o PWP e para a equipe de saúde, a fim de melhorar a precisão na avaliação e no planejamento do tratamento. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Resultados de diferentes modos de dados Para a finalidade deste artigo, nós examinamos três PWP e três dados dos participants saudáveis com os demográficos mostrados na tabela 1. Os três PWP foram escolhidos a partir de 10 PWP que registramos, para representar um caso com DP leve (escala de classificação de doença de Parkinson unificada [UPDRS] escore 16), um caso moderado (escore de UPDRS 25) e um caso grave (escore de UPDRS 44). Dois participantes saudáveis foram escolhidos a partir de 15 indivíduos saudáveis que registramos, pois mais estreitamente corresponderam ao PWP em idade e sexo; um participante saudável foi escolhido do grupo etário mais jovem para representar uma referência saudável ideal para comparação. Participante Desordem Sexo Idade UPDRSum 1 PWP F 64 44 2 PWP M 65 25 3 PWP M 64 16 4 Nenhum M 26 n/a 5 Nenhum F 65 n/a 6 Nenhum M 67 n/a um Pontuação máxima 108. Tabela 1: Demografia dos participantes. No teste cognitivo e de memória (movimento da caneta), as trajetórias posicionais dos movimentos da caneta foram registradas, e a velocidade linear foi extraída para derivar a série temporal da amplitude de velocidade. Então o MMS das flutuações na amplitude da velocidade foi derivado para cada tarefa do desenho. Os pacientes foram agrupados de acordo com os escores médios de classificação do movimento transtorno Society − UPDRS (MDS-UPDRS), com maior severidade de DP indicada pelo escore mais alto classificado acima do valor mediano da coorte. Três participantes representativos de cada Agrupamento que o ranking mediano dos escores determinados são utilizados para exibir os resultados em relação a três controles representativos. Um controle é jovem (26-year-old masculino) representando um estado ideal de controle neuromotor durante a juventude. Os outros dois são controles de envelhecimento saudável; 1 65-year-old feminino e 1 67-year-old masculino. A Figura 7 retrata as trajetórias de com e a Figura 8 retrata os processos Gamma correspondentes do MMS derivados de seus perfis de velocidade de trajetória. Figura 7: Trajetórias de amostra do com Resumindo as trajetórias de 17 locais corporais durante o desempenho de testes de desenho cognitivo seleto com traços digitalizados reais. Desempenho da amostra durante a figura complexa de Benson (tarefas 1 e 7) e testes de tomada de trilha (tarefas 2 − 5). (A) Benson figura complexa utilizada neste protocolo. (B) teste de trilha com números e letras em que o objetivo é conectá-los em uma ordem prescrita desenhando uma linha ao longo de um caminho ordenado (tarefa 4 — trilha B). (C) caneta de amostra traços da figura complexa de Benson e trajetória com 3D de controle feminino de 65 anos (azul) e PWP com escore de MDS-updrs de 44 (vermelho). O lado esquerdo mostra os resultados quando o participante copiou imediatamente a figura (tarefa 1), e o lado direito é quando o participante recordou a figura após 10 minutos de atraso (tarefa 7). Em ambos os casos o desenho contínuo junto com os elevadores da pena é capturado para mostrar variações da hesitação, etc. (D) desempenho do controle contra PWP nas tarefas da fuga a (tarefa 3) e da fuga B (tarefa 5). Observe as alterações nas trajetórias COM e desenhos reais. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. A Figura 8 mostra os resultados do melhor Gamma-PDF equipado com MLE com 95% de confiança para os participantes saudáveis e participantes do paciente. Em cada tarefa de desenho, os pacientes estratificados além dos controles. Além disso, estratificaram-se dentro de seu grupo e diferenciaram-se de acordo com os escores da mediana-classificação da MDS-UPDRS. Cada paciente é representado como os momentos do PDF empiricamente estimado nos painéis superiores, enquanto os painéis inferiores retratam as curvas PDF para cada participante. Através de painéis, o leitor pode apreciar a família de PDFs estendidos por cada pessoa em todas as tarefas. Compare essa abordagem com os modelos paramétricos de tamanho único (presumido). A Figura 8D mostra o desenho contínuo da figura do relógio (tarefa 6) como capturado pela ponta da caneta (incluindo elevadores de caneta). Figura 8: os picos de micro movimento (MMS) estratificam as coortes e constroem biomarcadores digitais dinâmicos personalizados interpretáveis para tarefas cognitivas. As flutuações momento a momento (o MMS unitário) derivadas das trajetórias 3D do COM durante o teste cognitivo localizam exclusivamente cada participante ao longo de um mapa estocástico. O COM resume 17 trajetórias de posição em todo o corpo coregistrando movimentos enquanto a pessoa executa tarefas cognitivas e desenha em um tablet digital. (A) os momentos gama foram estimados empiricamente durante o teste Trail B (tarefa 5) conectando letras e números (eixo x médio; desvio-eixo y, eixo-z de assimetria e tamanho do marcador de curtose) da estimativa de Max-verossimilhança com 95% de confiança em no painel superior. Cada marcador representa a localização única da pessoa no espaço de probabilidade. Cada ponto denota um PDF separável exclusivo mostrado no painel inferior, Estratificando assim a mediana de UPDRS pontuações classificadas do PWP (legenda). (B) a tarefa de copiar a figura do complexo Benson (tarefa 1). (C) tarefa de desenho do relógio (tarefa 6). (D) os desenhos reais do relógio capturados pela caneta digitalizada mostrando o traço contínuo (inclusive de levantamento de caneta). Todas as cinemática da caneta e do corpo inteiro em movimento são registradas de forma síncrona com EEG-EKG (não mostrado) para derivar empiricamente as assinaturas estocásticas multifacetadas (cognitivas, voluntárias, espontâneas, automáticas, autonômicas). Esta abordagem personalizada (processo gama) contrasta com o ‘ um tamanho-encaixa-todos-modelo ‘ que assume um PDF teórico, e através de grandes médias, suaviza como ‘ ruído ‘ flutuações importantes na amplitude e timing das formas de onda. Os picos de micromovimento (MMS) e a abordagem do processo Gamma estratificam as coortes e constroem biomarcadores digitais personalizados interpretáveis para tarefas cognitivas. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Em seguida, apresentamos resultados de movimentos corporais (apontando voluntário versus caminhada automática). Os movimentos de desenho não exigem o mesmo nível de objetivo-directness como a tarefa de apontar a um alvo (isto é, tarefas 10 − 12). Para ser capaz de avaliar os níveis de controle volicional, nós usamos em seguida a tarefa de apontar para um alvo espacial. Como antes, utilizamos as trajetórias do COM Resumindo os movimentos cinemáticos de 17 posições do sensor (Figura 9). Nós tomamos primeiramente a série do tempo da amplitude da velocidade e derivamos então o MMS das flutuações do momento-por-momento na amplitude. O painel esquerdo da Figura 10 mostra os resultados das análises estocásticas durante a tarefa de apontamento na linha de base (tarefa 10). O painel do meio na Figura 10 mostra os resultados da tarefa de apontar quando um metrônomo é ajustado em 35 BPM, sem instruir o participante de sua presença (tarefa 11). O painel direito na Figura 10 mostra os resultados do caso quando os participantes são instruídos a acompanhar seus movimentos apontadores ao ritmo do metrônomo (tarefa 12). Figura 9: trajetórias tridimensionais do com durante as tarefas apontadas em três contextos diferentes, apontando regular para fazer exame de uma medida da linha de base (tarefa 10), apontando quando um metrônomo bate no fundo em 35 BPM sem alertar o participante da presença do metrônomo (tarefa 11), e apontando na presença do mesma batida metrônomo, mas depois de instruir o participante a acompanhar os movimentos para o ritmo do metrônomo (tarefa 12). (A) desempenho do participante do controle. (B) desempenho do PWP no grupo com a menor classificação de severidade de acordo com a classificação mediana dos ESCORES de MDS-updrs de toda a coorte. (C) PWP no grupo de intervalo de gravidade médio. (D) PWP no grupo de maior gravidade. Observe a degradação da trajetória com com o aumento dos escores do MDS-UPDRS. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Os resultados do processo Gamma são mostrados na Figura 10 , em que é possível distinguir cada SUBTIPO PWP e rastrear a alteração nas assinaturas estocásticas de contexto para contexto. A tarefa de apontar revelou a sensibilidade destas análises às situações contextuais. Para a mesma tarefa apontando, as mudanças na condição do metrônomo eliciaram assinaturas estocásticas diferentes entre circunstâncias. Em particular, podemos observar a mudança nos biorritmos com quando espontaneamente (sem instruções) arrastado com a batida do metrônomo contra a condição pela qual o participante foi instruído a acompanhar deliberadamente os movimentos apontadores para o metrônomo Bater. Esta tarefa demonstrou que, no início dos movimentos do corpo superior, os níveis de controle voluntário diferem entre os PWP de acordo com diferentes escores de MSD-UPDRS. Especificamente, quanto menor a pontuação, menor a proporção de ruído para sinal (o valor do parâmetro de escala) no plano de parâmetro Gamma é (Figura 10A), e quanto mais simétrica for o valor da forma PDF. Essa relação ordenada entre os escores de UPDRS com classificação mediana e os dados digitais foi alterada com a presença do metrônomo e mais diferenciada entre as condições de apontamento espontâneo (não instruído) e deliberada (instruída). Figura 10: avaliação digital dinâmica de três tarefas específicas de apontamento. A saída do processo gama do MMS derivado das flutuações na série do tempo da velocidade de com diferencia-se dentro e entre PWP e grupos dos controles durante as três tarefas apontando (tarefas 10−12). (A) o plano de parâmetro gama mostra as diferenças entre o PWP e os controles. (B) para cada condição de apontamento, os momentos Gamma estimados empiricamente a partir do processo Gamma, distinguem-se entre PWP e controles; e dentro de cada grupo, as assinaturas estocásticas estratificam os participantes em diferentes pontos. Cada contexto de tarefa altera a localização do ponto no mapa. (C) a família de PDFs também distingue cada participante, cada grupo e revela a diferenciação estatística entre os contextos de tarefa para apontar-dirigido objetivo. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Nós perguntamos então se estas influências das circunstâncias diferentes no comportamento apontando voluntário estenderia aos movimentos de passeio automáticos. Para tanto, realizamos o mesmo protocolo acima, ou seja, utilizando o metrônomo, enquanto o participante entrou na sala. A batida do metrônomo foi ajustada neste caso a 12 BPM. A Figura 11 mostra as trajetórias de com para os controles e a mediana do PWP-classificada pelos ESCORES do MDS-updrs. Os resultados da análise estocástica da tarefa de caminhada são representados na Figura 12. Figura 11: avaliação digital dinâmica de três tarefas de caminhada específicas. Tarefa de caminhada para verificar a relação ruído-sinal das flutuações na amplitude de velocidade, derivada das trajetórias 3D do com de 17 locais em todo o corpo. (A) trajetórias 3D da com no participante do controle, enquanto a pessoa caminha para frente e para trás durante a caminhada natural (tarefa 13); andando na presença de um metrônomo sem instrução, para medir o arrastamento espontâneo para as batidas do metrônomo (tarefa 14); e andando enquanto passeando deliberadamente a taxa de respiração para as batidas do metrônomo, conforme instruído (tarefa 15). (B) PWP com pontuação mais baixa de updrs classificado. (C) PWP com maior escore de updrs degrada a trajetória com 3D. (D) PWP com a pontuação mais alta classificado updrs mostra trajetórias com muito perturbados. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Figura 12: capacidade de arrastamento físico espontâneo e instruído durante a marcha. MDS-UPDRS-informado biomarcador digital da tarefa de marcha. (A) estratificação do PWP durante a caminhada natural de acordo com os escores da classificação mediana. (B) o metrônomo muda espontaneamente as assinaturas estocásticas. (C) orientado passeado andando para a batida do metrônomo novamente muda de assinaturas. (D-F) O plano do parâmetro do log-log Gamma localiza grupos ao longo das formas e da escala diferentes dos PDFs (relação do ruído-à-sinal) com flutuações mais ruidosas e mais aleatórias em PWP. (G-I) Os PDFs estimados empiricamente representados nos painéis D-F acima abrangem uma família que se desloca com o contexto de uma forma que é única para cada pessoa. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Uma vez que todas as tarefas cognitivas e de memória podem ser executadas enquanto a webcam do computador grava o rosto, é possível usar OpenPose, um software de aprendizado de máquina de código aberto que está abertamente disponível para pesquisadores35, e extrair a informação facial, que pode ser usado para inferir informações relacionadas ao sentimento ou conteúdo emocional. Muitas vezes no PD as expressões faciais diminuem à medida que a depleção de dopamina pode eventualmente resultar em baixo tônus muscular. Aqui, o processo Gamma também pode ser usado para verificar áreas da face que são mais ativas durante uma determinada tarefa, ou para sondar o conteúdo emocional, verificando transições de área através das emoções. A Figura 13 mostra um exemplo de tais análises usando vídeo da face de um participante durante as tarefas 16 e 17. Os 70 pontos utilizados para captar micromovimentos da face são colocados em correspondência com as áreas de nervos trigeminais conhecidas V1 (29), v2 (14), v3 (27)8 (Figura 13a) para avaliar, por exemplo, neste caso, qual área muda maximamente quando transição de um rosto neutro para um sorriso. Este tipo de análise pode ser sistematicamente utilizado para sondar outros aspectos não motores da DP, incluindo a depressão e a comunicação social em geral. Para compensar o zoom incerto da câmera, o movimento humano natural e o tamanho real da face, Normalizamos o rosto da seguinte maneira: supondo que a câmera esteja estacionária, mapeamos cada face para uma “face de unidade” com x̄ ‘, ȳ ‘ = 0 e variância de unidade. Para cada quadro no vídeo, nós Normalizamos cada ponto x ‘ = x-x̄, y ‘ = y-ȳ, e dimensionar cada coordenada pela variância da máscara geral para o quadro determinado, para obter a variância de unidade para cada máscara. Em seguida, tratamos cada ponto na série temporal de rostos como desvios da máscara anterior, pois presumimos que a face não se deforma plasticamente durante a gravação. O resultado é um timeseries de 70 canais de coordenadas de posição (Figura 13B). As flutuações na amplitude de velocidade extraídas dos fluxos posicionais e de velocidade que dão raise a estas séries temporais são convertidas para MMS e entrada para o processo Gamma, revelando assim PDFs e seus turnos com transições emocionais (Figura 13C). Por exemplo, a transição de uma expressão neutra para um sorriso parece imperceptível na Figura 13B, mas as mudanças estocásticas revelam a zona v2 como a mais sensível, alterando MAXIMAMENTE o PDF. Figura 13: análises de sentimento a partir de dados de vídeo capturados usando OpenPose. (A) áreas faciais de acordo com o nervo trigeminal, que transporta fibras aferentes somáticas gerais (GSA). Estas fibras inervam a pele do rosto via oftálmicas (v1), maxilar (v2) e mandibular (v3) divisões utilizadas aqui para estudar as transições através de expressões faciais (neutro versus sorriso). (B) usando alguns minutos de vídeo capturado com câmeras de vídeo disponíveis comercialmente, é possível extrair informações de rosto com openpose e renderizar os 70 pontos em toda a face de acordo com as áreas v1, v2, v3 (códigos de cores como no painel a). O MMS dessas séries temporais são então inseridos em um processo Gamma e a escala e a forma parâmetros Gamma estimados empiricamente para cada condição. (C) as análises revelam que a área V2 é, neste caso, maximamente afetada pela transição do neutro para o sorriso, para esta pessoa em particular, como a mudança em PDF é a maior. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Figura 14: integrando sinais biofísicos digitais de múltiplas camadas dos sistemas nervosos utilizando gráficos não-direcionados ponderados e métodos teóricos da informação. Conectividade de rede da informação mútua par-sábia entre todo o EEG, movimento (magnetometer), e sinais de EKG. (A) medida de conectividade do participante saudável representativo durante as três tarefas de caminhada-controle de tarefa 13 (esquerda), tarefa 14 colocação de metrônomo espontâneo (meio) e tarefa 15 instruído respiração passeado (direita). Cada nó representa o sinal de um único sensor; a cor da linha representa o nível de MI, onde a cor mais brilhante indica maior conectividade; a cor do nó representa o MI médio do sinal desse sensor com todos os outros sensores. A escala de cores é definida para ser a mesma em todas as tarefas e todos os participantes e é definida arbitrariamente para ter a cor mais brilhante para o valor máximo de MI em todas as tarefas e participantes, e para ter a cor mais escura para o valor mínimo de MI em todas as tarefas e participante s. a conectividade do participante saudável mostra a conexão mais forte entre os nós do cérebro e do corpo. (B) PWP com medida de conectividade de updrs 16, com o mesmo esquema esquemático que no painel a, mostra menos densidade em sua conectividade do que a rede do participante saudável. (C) PWP com medida da conectividade de updrs 44, com o mesmo esquema esquemático que no painel a, mostra o teste padrão o mais mais da conectividade através do cérebro e do corpo. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura. Em seguida, verificar a quantidade de informações transmitidas por esses biorritmos. Para tanto, utilizamos a abordagem teórica da informação desenvolvida por Shannon19, utilizando a informação mútua (IM) entre cada par de sinais de sensores (i.e., sensor de EEG, sensor de movimento, sensor de ECG). Para esse fim, obtivemos as amplitudes de MMS de cada tipo de forma de onda. MI entre dois sensores avalia o nível de incerteza reduzido no sinal de um sensor, introduzindo a informação do sinal do outro sensor; Quando MI é alta, isso implica que os dois sinais são altamente conectados, e quando é baixo, isso implica que os dois sinais são principalmente independentes. Especificamente, o MI é calculado como: onde está o valor do histograma normalizado da distribuição de valores para o sinal x, e é o valor do histograma normalizado da distribuição conjunta de valores para o sinal x e Y. As caixas de amostragem foram ajustadas para incrementar em 0, 5, variando de 0,5 até o valor máximo de amplitude. Detalhes sobre a derivação desta fórmula podem ser encontrados em muitas literaturas sobre a teoria da informação com aplicação em análises clínicas20,21. No geral, o participante saudável exibiu uma rede mais conectada durante as três tarefas de caminhada, enquanto os participantes do paciente apresentavam uma conexão esparso, como mostra a Figura 13. Não somente a transmissão da informação através da rede, por meio de que a informação mútua foi derivada dos biorritmo Self-sensed, é muito mais baixa em PWP; mais importante, existem diferenças fundamentais nos padrões de transmissão de MI entre as condições, que variam de paciente para paciente. Aqui podemos ainda utilizar métricas de conectividade de análises de rede para resumir as características topológicas dessas redes em evolução e, como tal, fornecer índices adicionais de capacidade de arrastamento físico, refletindo bem os níveis de comunicação entre cérebro, corpo e coração quando o arrastamento físico relacionado ao metrônomo ocorre versus quando não.

Discussion

Este trabalho introduz um novo protocolo que permite a integração de testes clínicos tradicionais com dados digitais de sinais biofísicos de saída pelos sistemas nervosos como a pessoa realiza tais testes. Apresentamos o uso do SPIBA e do MMS como uma plataforma unificadora para combinar tipos de dados distintos, como pontuações discretas de métodos observacionais de lápis e papel e dados digitais contínuos de sensores biofísicos. Os métodos são ilustrados utilizando uma coorte de PWP e controles pareados por idade e sexo, com um controle adicional jovem como a referência saudável ideal para comparação. Nós mostramos que os testes clínicos tradicionais (por exemplo, aqueles que podem ser parte do MoCA e do MDS-UPDRS) podem ser usados ao Rank mediano a coorte e extraem automaticamente, da variabilidade inerente dos escores do grupo, informação que estratifica dados no digital de acordo com os níveis de gravidade clinicamente definidos. Esses níveis se alinham bem com os níveis de MDS-UPDRS clínicos e o desempenho do teste cognitivo/memória. Em outra camada de implementação então, examinamos os biorritmos dos sistemas nervosos aproveitados do SNC, da PNS e das camadas ANS, caracterizando, assim, diferentes níveis de autonomia e controle. Fornecemos dados de amostra e assinaturas estocásticas derivadas de tais dados, examinados através da ótica dos critérios clínicos. tal aproximação, nós podemos diferenciar os pacientes dos controles saudáveis; e através de biorritmos digitais, diferenciam-se dentro do PWP, em seus níveis de severidade clinicamente definidos.

Alinhando os dados biofísicos digitais com os critérios clínicos desta forma, nós fornecemos um conjunto interpretável de critérios que podem acompanhar mais dinamicamente mudanças individualizadas nos resultados. Nós moeda esses novos resultados medidas dinâmicas biomarcadores digitais, porque eles são baseados em dados digitais, mas eles fornecem resultados interpretáveis de acordo com critérios clínicos bem estabelecidos e validados. Eles são derivados da série temporal de processos do sistema nervoso, e eles capturam a natureza dinâmica de tal. Em particular, somos capazes de usar ambos os critérios motor e não-motor. Como tal, podemos começar a quantificar os aspectos não motores da DP que agora são conhecidos por preceder a deterioração dos sintomas motores que convencionalmente definiram o transtorno até o momento. Por exemplo, análises faciais como as apresentadas aqui podem ser usadas para examinar microgestos faciais espontâneos durante o sono REM para construir um repertório daqueles que poderiam prever a deterioração das atividades motoras. Da mesma forma, poderíamos usar esses métodos para examinar os níveis de dor durante as atividades diárias e avaliar seus potenciais correlacionados com atividades durante o tempo de sono REM. Isto é importante, porque o sono do REM e o desregulação da dor são sabidos para preceder edições do motor que definem mais tarde o nível de severidade de paládio⁵^,^6,7. Usando nossa digitalização das várias tarefas clínicas tradicionais, outras atividades não motoras incorporadas nas tarefas clínicas utilizadas para sondar habilidades cognitivas e de memória foram caracterizadas aqui, e os índices de tais atividades mapeadas para sintomas motores. Estes métodos são passíveis para conectar a pesquisa básica e as práticas clínicas na doença de Parkinson. Eles também podem ser estendidos a outras desordens dos sistemas nervosos.

Além da saída do motor do rosto, durante o sono REM, podemos examinar os gestos faciais durante situações sociais naturais dentro do quadro de autosensoriamento ou por cinestésico para avaliar os níveis de feedback reafferente o cérebro do paciente mais provável recebe. Aqui, apesar das diferenças muito sutis em microgestos nas áreas faciais correspondentes às regiões aferentes do trigeminal v1, v2, v3, foi possível identificar no participante representativo, que região da face deslocou maximamente o assinaturas estocásticas ao transitar entre Estados neutros e naturalmente sorrindo. Isso sugere que o uso do SPIBA e do MMS, será capaz de avaliar outros aspectos não motores (sensoriais) da DP relacionados a dificuldades com a entrada sensorial de canais cinestéticos-táteis. Estes foram encontrados para ser problemáticos no paládio, mesmo durante estágios adiantados da desordem²⁴. Porque o sensorial e o motor estão de mãos dadas, esta informação pode ajudar-nos a prever problemas motores mais óbvios surgindo mais tarde na progressão desta desordem^1,7. Nós postular que estes canais cinestésicos ao longo das áreas do trigeminal da cara podem igualmente ajudar-nos a dissociar tipos diferentes de dysregulation da dor, incluindo aqueles relativos às alterações do sono^5,6.

Os métodos atuais proporcionam uma nova forma de examinar os sinais biofísicos obtidos dos sistemas nervoso central, periférico e autonômico em tandem, em diferentes condições que requerem diferentes habilidades cognitivas e diferentes níveis de autonomia e controle neuromotor. Usando o Framework SPIBA, onde Análises estocásticas e análises de rede pareadas são aplicadas nos dados padronizados de MMS, também é possível caracterizar objetivamente as atividades cognitivas. As quinze tarefas que foram utilizadas neste experimento requerem diferentes tipos de habilidades cognitivas (por exemplo, habilidades visuo-constracionais, memória visual, habilidades de digitalização perceptual) e diferentes níveis de controle cognitivo (por exemplo, ritmo deliberadamente o apontando velocidade, ritmo a taxa de respiração conforme instruído). Por essa razão, os padrões de estocticidade e conectividade da transmissão de informações do CNS-PNS-ANS de sinais biofísicos expostos durante essas tarefas podem ser utilizados para caracterizar diferentes níveis de cargas cognitivas e seu impacto na produção motora.

Embora Ressaltemos as vantagens de nossos novos métodos e protocolos analíticos, também apontamos advertências e limitações práticas que devem ser consideradas ao adotar nossa plataforma de gravação para coleta de dados síncrona. Isso porque, neste set up, existem vários tipos de software de gravação de streaming em um único computador para fins de sincronização, exigindo a potência computacional do computador para ser alta, ou então um poderia incorrer em perda de dados, congelamento do computador e/ou excesso Ruído. No design atual, dois softwares de streaming (EEG e captura de movimento) e LSL foram executados em um único computador. Como tal, nós tivemos que estar cientes da sobrecarga de processamento e do congelamento possível do computador. Esta foi uma das razões pelas quais nós usamos um dos canais de EEG para extrair os sinais de ECG. Computadores com maior capacidade de memória e processadores mais rápidos podem ser capazes de lidar com um software de ECG separado simultaneamente streaming com o EEG e grade de sensor de cinemática. Estas questões são práticas na natureza e independente dos métodos analíticos (SPIBA) e tipos de dados padrão (MMS) que oferecemos. No entanto, acreditamos que é importante alertar o usuário final sobre a necessidade de avaliar o poder computacional antes de projetar o protocolo para o coregistro de dados de vários fluxos.

Outra advertência que apontemos é que, as 15 tarefas ilustradas no protocolo são um subconjunto do que pode ser usado para desenvolver biomarcadores digitais dinâmicos. Para a finalidade deste artigo, limitamos a algumas tarefas devido à restrição de espaço, e escolhemos os que envolveram diferentes níveis de controle e movimento corporal, e de fato podemos acrescentar outras tarefas não incluídas neste artigo. Nosso objetivo é derivar um subconjunto menor de tarefas que exigiriam menos tempo e esforço. De fato, a partir de nosso laboratório, apontar tarefas (tarefas 10 − 12) é um conjunto de tarefas que achamos ser uma maneira eficaz e eficiente de caracterizar as assinaturas estocásticas de biorritmos variadas por diferentes níveis de controle voluntário e distúrbios neurológicos, incluindo PD ²⁴ de cada ^, a ³⁰.

Os resultados representativos mostrados neste estudo são um pequeno subconjunto do que pode ser feito com os conjuntos de dados MMS derivados de formas de onda de biossensores e legendas de movimento de câmeras, usando métodos SPIBA. Para fins ilustrativos, foi examinado o MMS em amplitude e focado nas flutuações na amplitude de velocidade linear derivada da COM da pessoa. O COM é um sinal de Resumo de todos os 17 sensores de corpo grade que nós coregistados. No entanto, podemos estender as análises a outros parâmetros rotacionais e a outras variáveis cinéticas (por exemplo, forças e pressão) que geram séries temporais de parâmetros flutuantes (por exemplo, como fizemos com os dados do rosto.) Também, devido à limitação do espaço, nós ilustramos somente a análise de dados de EEG baseados em sua informação da amplitude do escalpe, mas nós podemos igualmente aplicar estas análises aos dados derivados do espaço de fonte³¹. Para todos os modos de dados, podemos também examinar o Estocasticidade dos tempos entre picos (em vez de pico de amplitude), que também geram séries temporais. Outras séries temporais de parâmetros podem ser derivadas de tais formas de onda, e seu MMS pode ser usado para verificar a coesão e a conectividade da rede que foi construída³²^,³³^,³⁴. Além disso, essas análises também podem ser estendidas para o domínio de frequência³⁴. Além da análise mútua da rede de informação, poderíamos ter focado em outras características topológicas da rede para diferenciar PWP e controles e estratificar PWP. Para o propósito deste artigo, focamos na utilidade dessas análises como ferramenta, mas através desse tipo de caracterização, adquirimos conhecimento para fornecer interpretações clinicamente informadas dos dados digitais que essas ferramentas analíticas fornecem.

Os métodos atuais descritos neste estudo servem para introduzir algumas das muitas maneiras possíveis que o SPIBA e o MMS podem ser aplicados à integração de dados clínicos e digitais. Oferecemos esta plataforma unificadora, tipo de dados padronizado e protocolo experimental na esperança de finalmente informar dados digitais de critérios clínicos, e também adicionar mais precisão dos dados digitais aos métodos tradicionais de lápis e papel. Tal melhoria será 1) permitir um rastreamento mais preciso da alteração dos sintomas em resposta ao tratamento, 2) melhorar a compreensão da progressão do PD natural ao longo do tempo, e 3) facilitar a estratificação da apresentação dos sintomas de PD (que pode ditar a clínica única recomendações para cada subgrupo). Como tal, nós esperamos aplicar estes métodos à pesquisa mais adicional no paládio, mas igualmente ver a utilidade na aplicação clínica também. Usando dispositivos de nível comercial, como telefones celulares, os dados biofísicos podem ser obtidos para realizar as análises que ilustramos neste artigo. Atualmente, há esforços na coleta desses dados digitais em uma escala maior, como o estudo de aplicativo mPower da Universidade de Rochester (https://parkinsonmpower.org) e Kaggle. Na verdade, usando esses repositórios de dados de acesso aberto, pudemos estratificar os indivíduos com DP e envelhecimento normal dos dados do acelerômetro obtidos a partir de telefones celulares, e classificar automaticamente as atividades que estão inseridas nos testes clínicos aqui^{apresentados 35}.

Como um próximo passo, pretendemos coletar mais dados de uma ampla gama de população PWP e seus participantes de controle combinados e registrá-los em diferentes pontos de tempo para ser capaz de realizar tanto uma análise transversal e longitudinal usando nossos métodos. Prevemos tais dados digitais recolhidos ofereceria muito mais do que a soma de suas partes, e realmente perceber os princípios de medicina de precisão em neurologia e psiquiatria.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Esta pesquisa é financiada em parte pelo Rutgers Discovery Informatics Institute para JR, o Rutgers University TechAdvance fundos para EBT e JV, o Conselho do governador de Nova Jersey para a pesquisa e tratamentos de autismo para EBT e da Fundação Michael J Fox para RD.

Materials

Enobio 32	NE Neuroelectrics	NE006WF	wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG.
Inking Pen	Wacom	KP1302	tablet pen
Intuos Pro	Wacom	PTH451	pen tablet
Lab Stream Layer System	n/a	n/a	open source software to synchronize different devices
Microphone	Zaffiro	B07BDFP6XC	computer microphone
MovAlyzeR	Neuroscript	Version 6.1.0.0.	pen movement caption software
MTw Awinda wireless motion tracker	Xsens	MTw Awinda	motion capture system
MVN Analyze	Xsens	Version 2019	motion-tracking software
NIC 2.0	NE Neuroelectrics	NE001SW2	Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software
OpenPose	n/a	n/a	open source machine learning software to extract facial information

References

Hawgood, S., Hook-Barnard, I. G., O’Brien, T. C., Yamamoto, K. R. Precision medicine: Beyond the inflection point. Science Translational Medicine. 7 (300), 300ps317 (2015).
Torres, E. B., Whyatt, C. . Autism: The Movement Sensing Perspective. , (2018).
Torres, E. B., et al. Toward Precision Psychiatry: Statistical Platform for the Personalized Characterization of Natural Behaviors. Frontiers in Neurology. 7, 8 (2016).
Espay, A. J., et al. Technology in Parkinson’s disease: Challenges and opportunities. Movement Disorders. 31 (9), 1272-1282 (2016).
Ponsen, M. M., Stoffers, D., Wolters, E. C., Booij, J., Berendse, H. W. Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to detect prodromal Parkinson’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 81 (4), 396-399 (2010).
Ponsen, M. M., et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson’s disease. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society. 56 (2), 173-181 (2004).
Oudre, L., Jakubowicz, J., Bianchi, P., Simon, C. Classification of periodic activities using the Wasserstein distance. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 59 (6), 1610-1619 (2012).
Derkinderen, P., et al. Parkinson disease: the enteric nervous system spills its guts. Neurology. 77 (19), 1761-1767 (2011).
Roetenberg, D., Luinge, H., Slycke, P. Xsens MVN: Full 6DOF human motion tracking using miniature inertial sensors. Xsens Motion Technologies BV, Tech. Rep. 1, (2009).
Possin, K. L., Laluz, V. R., Alcantar, O. Z., Miller, B. L., Kramer, J. H. Distinct neuroanatomical substrates and cognitive mechanisms of figure copy performance in Alzheimer’s disease and behavioral variant frontotemporal dementia. Neuropsychologia. 49 (1), 43-48 (2011).
Army, U. Army individual test battery. Manual of Directions and Scoring. , (1944).
Nasreddine, Z. S., et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. Journal of the American Geriatrics Society. 53 (4), 695-699 (2005).
Beekly, D. L., et al. The National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC) database: the uniform data set. Alzheimer Disease & Associated Disorders. 21 (3), 249-258 (2007).
Torres, E. B. . Objective Biometric Methods for the Diagnosis and Treatment of Nervous System Disorders. , (2018).
Ryu, J., Torres, E. B. . Fourth International Symposium on Movement and Computing, MOCO’17. , 1-8 (2017).
Torres, E. B., Donnellan, A. M. . Autism: The movement perspective. , (2015).
Torres, E. B., Vero, J., Rai, R. Statistical Platform for Individualized Behavioral Analyses Using Biophysical Micro-Movement Spikes. Sensors (Basel). 18 (4), (2018).
Torres, E. B., Denisova, K. Motor noise is rich signal in autism research and pharmacological treatments. Scientific Reports. 6, (2016).
Shannon, C. A mathematical theory of communication. Bell System Technical Journal. 27, 379-423 (1948).
Silverstein, S. M., Wibral, M., Phillips, W. A. Implications of information theory for computational modeling of schizophrenia. Computational Psychiatry. 1, 82-101 (2017).
Jeong, J., Gore, J. C., Peterson, B. S. Mutual information analysis of the EEG in patients with Alzheimer’s disease. Clinical Neurophysiology. 112 (5), 827-835 (2001).
Torres, E. B., et al. Autism: the micro-movement perspective. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 32 (2013).
Von Holst, E., Mittelstaedt, H., Dodwell, P. C. . Perceptual Processing: Stimulus equivalence and pattern recognition. , 41-72 (1950).
Torres, E. B., Cole, J., Poizner, H. Motor output variability, deafferentation, and putative deficits in kinesthetic reafference in Parkinson’s disease. Frontiers in Human Neuroscience. 8, 823 (2014).
Yanovich, P., Isenhower, R. W., Sage, J., Torres, E. B. Spatial-orientation priming impedes rather than facilitates the spontaneous control of hand-retraction speeds in patients with Parkinson’s disease. PLoS One. 8 (7), e66757 (2013).
Torres, E. B. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson’s disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 50 (2013).
Torres, E. B., Heilman, K. M., Poizner, H. Impaired endogenously evoked automated reaching in Parkinson’s disease. Journal of Neuroscience. 31 (49), 17848-17863 (2011).
Nguyen, J., Majmudar, U., Papathomas, T. V., Silverstein, S. M., Torres, E. B. Schizophrenia: The micro-movements perspective. Neuropsychologia. 85, 310-326 (2016).
Torres, E. B. Atypical signatures of motor variability found in an individual with ASD. Neurocase. 19 (2), 150-165 (2013).
Torres, E. B. Signatures of movement variability anticipate hand speed according to levels of intent. Behavioral Brain Functions. 9, 10 (2013).
Lai, M., Demuru, M., Hillebrand, A., Fraschini, M. A comparison between scalp-and source-reconstructed EEG networks. Scientific Reports. 8 (1), 12269 (2018).
Sporns, O. . Networks of the Brain. , (2010).
Rubinov, M., Sporns, O. Complex network measures of brain connectivity: uses and interpretations. Neuroimage. 52 (3), 1059-1069 (2010).
Kalampratsidou, V., Torres, E. B. Peripheral Network Connectivity Analyses for the Real-Time Tracking of Coupled Bodies in Motion. Sensors (Basel). 18 (9), 3117 (2018).
Torres, E. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson’s disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7 (50), (2013).

Play Video

PDF

DOI

DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite This Article

Ryu, J., Vero, J., Dobkin, R. D., Torres, E. B. Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson’s Disease. J. Vis. Exp. (149), e59827, doi:10.3791/59827 (2019).

Automatically Generated