Naviguer MARRVEL, un outil Web qui intègre la génomique humaine et l'information génétique des organismes modèles

L’utilisation de la technologie de séquençage de nouvelle génération est en pleine expansion dans les laboratoires de recherche et de génétique clinique¹. Les analyses du séquençage de l’exome entier (WES) et du génome entier (WGS) révèlent de nombreuses variantes rares d’importance inconnue (VUS) dans des gènes pathogènes connus ainsi que des variantes dans des gènes qui n’ont pas encore été associés à une maladie mendélienne (GUS : gènes d’incertitude signification). Avec une liste de gènes et de variantes dans un rapport de séquence clinique, les généticiens médicaux doivent visiter manuellement plusieurs ressources en ligne pour obtenir plus d’informations pour évaluer quelle variante peut être responsable d’un certain phénotype vu chez le patient d’intérêt . Ce processus prend beaucoup de temps et son efficacité dépend fortement de l’expertise de l’individu. Bien que plusieurs documents de référence aient été publiés^2,3, l’interprétation de WES et WGS nécessite une curation manuelle car il n’y a pas encore de méthodologie normalisée pour l’analyse des variantes. Pour l’interprétation de VUS, la connaissance sur la relation génotype-phénotype précédemment rapportée, le mode d’héritage, et les fréquences d’allèle dans la population générale deviennent valables. En outre, la connaissance de si la variante affecte un domaine critique de protéine, ou un résidu conservationnaire évolutionnellement peut augmenter ou diminuer la probabilité de pathogénie. Pour recueillir toutes ces informations, il faut généralement naviguer à travers 10-20 bases de données d’organismes humains et modèles puisque l’information est dispersée à travers le World Wide Web.

De même, les scientifiques de l’organisme modèle qui travaillent sur des gènes et des voies spécifiques sont souvent intéressés à relier leurs résultats aux mécanismes des maladies humaines et souhaitent tirer parti des connaissances qui sont générées dans le domaine de la génomique humaine. Cependant, en raison de l’expansion et de l’évolution rapides des ensembles de données concernant le génome humain, il a été difficile d’identifier les bases de données qui fournissent des informations utiles. En outre, étant donné que la plupart des bases de données d’organismes modèles sont conçues pour les chercheurs qui travaillent quotidiennement avec l’organisme spécifique, il est très difficile, par exemple, pour un chercheur de souris de rechercher des informations spécifiques dans une base de données Drosophila et vice versa. Semblable aux recherches d’interprétation de variante effectuées par les généticiens médicaux, l’identification de l’information utile d’organisme humain et d’autres modèles est longue et dépend fortement de l’arrière-plan du chercheur de l’organisme modèle. MARRVEL (Model organism Aggregated Resources for Rare Variant ExpLoration)⁴ est un outil conçu pour les deux groupes d’utilisateurs afin de rationaliser leur flux de travail.

MARRVEL (http://marrvel.org) a été conçu comme un moteur de recherche centralisé qui recueille systématiquement des données de manière efficace et cohérente pour les cliniciens et les chercheurs. Grâce à l’information provenant de 20 bases de données accessibles au public ou plus, ce programme permet aux utilisateurs de recueillir rapidement des informations et d’accéder à un grand nombre de bases de données d’organismes humains et modèles sans recherches réitatrices. Les pages de résultats de recherche contiennent également des hyperliens vers les sources d’information d’origine, permettant aux individus d’accéder aux données brutes et de recueillir des informations supplémentaires fournies par les sources.

Contrairement à bon nombre des outils de priorisation de variante qui nécessitent une entrée de données de séquençage à grande échelle sous la forme de fichiers VCF ou BAM et d’installations de logiciels souvent propriétaires/commerciaux, MARRVEL fonctionne sur n’importe quel navigateur Web. Il peut être utilisé sans frais et compatible avec les appareils portables (par exemple smartphones, tablettes) tant que l’on est connecté à Internet. Nous avons choisi ce format puisque de nombreux cliniciens et chercheurs ont généralement besoin de rechercher un ou quelques gènes et variantes à la fois. Notez que nous développons des fonctionnalités de téléchargement par lots et d’API (interface de programmation d’applications) pour MARRVEL afin de permettre éventuellement aux utilisateurs de rechercher des centaines de gènes et de variantes à la fois grâce à des outils de requête personnalisés si nécessaire.

En raison de la large gamme d’applications, dans ce protocole, nous décrirarons une approche largement globale sur la façon de naviguer à travers différents ensembles de données que MARRVEL affiche. Des exemples plus ciblés qui sont adaptés aux besoins spécifiques des utilisateurs seront décrits dans la section Résultats représentatifs. Il est important de noter que le résultat de MARRVEL nécessite encore un certain niveau de connaissances de base en génétique humaine ou en organismes modèles pour extraire des informations précieuses. Nous renvoyons les lecteurs au tableau qui répertorie les documents primaires qui décrivent la fonction de chacune des bases de données originales qui sont organisées par MARRVEL (tableau 1). Le protocole suivant est divisé en trois sections : (1) Comment commencer une recherche, (2) comment interpréter les résultats génétiques humains DE MARRVEL, et (3) comment utiliser les données de l’organisme modèle dans MARRVEL. Dans la section Résultats représentatifs, des approches plus ciblées et spécifiques sont décrites. MARRVEL est activement mis à jour donc s’il vous plaît se référer à la page FAQ du site Web actuel pour plus de détails sur les sources de données. Nous recommandons fortement aux utilisateurs de MARRVEL de s’inscrire afin de recevoir des notifications de mise à jour par le biais du formulaire de soumission par e-mail au bas de la page d’accueil de MARRVEL.