閉経後の心血管機能障害の外因性エストロゲン治療をスクリーニングするためのインビボエストロゲン欠乏マウスモデル

疫学的および臨床的研究は、閉経後の女性が閉経前の女性^よりも心血管疾患のリスクがかなり高いことを示しています 1,^2.ホルモン補充療法(HRT)は、心血管疾患の相対的なリスクを0.37-0.79³に減らすことができます。他の合併症の中で、心血管疾患によって引き起こされるアテローム性動脈硬化症は、世界的な死亡原因の主要な原因である4.しかし、アテローム性動脈硬化を起こしやすい状態を示すエストロゲン欠損マウスを含む実験室モデルは欠けている。このプロトコルは、閉経後の心血管機能障害の外因性エストロゲン治療をスクリーニングするための生体内エストロゲン欠乏マウスモデルを提供する。

以前の研究は、高コレステロール食を与えたアテローム硬化性げっ歯類におけるOVXの適用は、アテローム性動脈硬化症5、6、7、8に苦しむ閉経後の女性を模倣できることを示している。閉経期の女性のアテローム硬化状態に似た再現性と便利な動物モデルは、外因性エストロゲン研究の基礎です。ここで、アテローム性動脈硬化症を起こしやすいアポリポプロテインEノックアウト(apoE-/-)マウス9、10に両側側切開の二重後側切開を適用した。中腹部または背部切開と比較して、二重背部横切開は、重度の腹腔の接着および炎症を避けることができるより簡単で、より少ない時間のかかる方法である。ヘーゼルナッツスプレッドを介した経口投与(材料の表を参照)は非侵襲的で便利であり、長期投与モード11として広く適用可能である。スローリリースペレット注入も人気6.しかし、インプラントは、特にOVXを受けたマウスにおける感染の発生率を悪化させる可能性がある。経口ガバゲージや水投与などの他の非侵襲的投与モードにも多くの欠点がある。経口ゲージは、典型的にはマウスにストレスを与え、経口損傷を引き起こす可能性がある。飲料水を介してホルモンを投与することは非常に有益です。しかし、外因性エストロゲンが水中に不溶性であるため、乳化剤としてのDMSOの添加は避けられません。ここでは、長期投与のためのヘーゼルナッツスプレッドを介したペラル17βエストラジオールまたはフィトエストロゲンホルモン置換を選択した。

最近、閉経後女性の心血管系に対するHRTの有益な効果は、女性の健康イニシアチブ(WHI)^試験12で争われている。一方で, 外因性エストロゲン単独で心血管系に有益な効果を発揮;一方、それは心血管イベントのリスクを高めるために酢酸メトヒドロキシプロゲステロンと組み合わせることができます。より深刻に、HRTは乳房および子宮腫瘍の進行につながる可能性があり、この効果は著しくその使用を制限している^13,14.腫瘍細胞15、16、17における有人活性を欠く外因性エストロゲンの心血管保護効果に、より多くの関心が集まっている。ヒトおよび動物における複数の研究は、エストロゲンと同様の構造を有する植物エストロゲンが心血管保護15,18において有益な役割を果たすことができることを示唆している。

したがって、本研究の目的は、(i)apoE-/-マウスおよび(ii)の心血管保護効果を比較するために、二重後体横切開を介して両側眼球切開による生体内エストロゲン欠乏マウスモデルを構築する(i)。ヘーゼルナッツスプレッドを介して17β-エストラジオールおよび擬似プロトジオシン(PPD)を投与した。17β-エストラジオールは、女性の性ホルモン6、11、19に属する外因性エストロゲンの一種である。PPDは、ジオスコア植物由来のステロイドサポニンおよびフィトエストロゲンであり、以前に抗腫瘍^特性20を発揮することが報告されている。