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Cancer Research

L’Application clinique de la tumeur, traitement de thérapie de champs dans le glioblastome

Published: April 16, 2019
doi:
10.3791/58937
, , , ,
1Brain Tumor Center and Neuro-Oncology Unit, Department of Neurology,Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, 2Department of Brain and Cognitive Sciences,Massachusetts Institute of Technology

Summary

Glioblastome est la malignité primitives du cerveau plus courantes et les plus agressifs chez les adultes, avec la plupart des tumeurs récurrentes après le traitement initial. Thérapie de traitement de champs (TTFields) tumeur est la nouvelle modalité de traitement pour le glioblastome. Nous décrivons ici l’application correcte de la TTFields-transducteurs sur des patients et discuter de la théorie et les aspects du traitement.

Abstract

Glioblastome est la forme la plus courante et la létalité de cancer du cerveau, avec une survie médiane de 15 mois après le diagnostic et d’un taux de survie de cinq ans de seulement 5 % avec la norme actuelle des soins. Les tumeurs se reproduisent souvent dans les 9 mois suivant la chirurgie initiale, de radiation et de chimiothérapie, à quel point les options de traitement devient limitées. Cela met en évidence l’impérieuse nécessité pour le développement de thérapeutiques mieux pour prolonger la survie et augmenter la qualité de vie pour ces patients.

Thérapie de traitement de champs (TTFields) tumeur a été développée pour tirer parti de l’effet de basse fréquence, alternance de champs électriques sur les cellules pour le traitement du cancer. TTFields ont été démontrés pour perturber les cellules au cours de la mitose et la croissance tumorale lente. Il augmente aussi les preuves qu’elles agissent par l’intermédiaire de stimulants immunitaires réponses au sein de tumeurs apparentes. Les avantages de la thérapie TTFields incluent son approche non invasive et une qualité de vie par rapport aux autres modalités de traitement tels que les chimiothérapies cytotoxiques. La Food and Drug Administration a approuvé TTFields thérapie pour le traitement du glioblastome récurrent en 2011 et pour un glioblastome nouvellement diagnostiqué en 2015. Nous rapportons sur les effets de TTFields au cours de la mitose, les résultats de la modélisation des champs électriques et le transducteur bon tableau placement. Notre protocole décrit l’application clinique de TTFields sur une patiente après la chirurgie, en utilisant le dispositif de deuxième génération.

Introduction

Glioblastome
Glioblastome est la tumeur malignes primitives du cerveau plus courante chez les adultes. En raison de ses propriétés comme un néoplasme de proliférative et sujette à une nécrose angiogenically cytologiquement malignes, mitotiquement actives, généralement associés avec l’évolution rapide de la maladie pré et post-opératoires et quasi universelle issue fatale, le monde de la santé Organisation dénommée glioblastome un grade IV néoplasme1. Malgré les efforts de recherche fondamentale et translationnelle, il n’y a aucun traitement curatif pour le glioblastome. Le taux de survie de cinq ans des patients diagnostiqués comme atteints d’un glioblastome reste environ 5 %, en soulignant la nécessité impérieuse d’efficacité des interventions thérapeutiques2.

Mécanismes de la tumeur, traitement de champs : champ électrique
TTFields sont de faible intensité, fréquence intermédiaire (100-300 kHz) alternant champs électriques qui imprègnent les tissus de la tumeur et sont produites par des électrodes isolés respecté externe de la peau du patient3. TTFields sont censés interfèrent avec les processus biologiques des cellules tumorales en exerçant des forces électromagnétiques sur des molécules intracellulaires avec des moments dipolaires élevés au cours de la mitose. TTFields l’exposition durant la mitose entraîné aberrante sortie mitotique conduisant à la ségrégation des chromosomes anormaux, multinucleation cellulaire et caspase apoptose dépendante des cellules-filles4. Ces effets étaient fréquence dépendant et dépend de la direction incidente du champ par rapport aux plaques mitotiques des cellules affectées. Les cellules mitotiques plaques perpendiculaires aux champs ont montré la plus grande sévérité des dommages. La gamme de fréquence intermédiaire est unique parce qu’il constitue une région de transition dans lequel la force du champ électrique intracellulaire, qui est blindé à des fréquences plus basses, augmente de façon significative5. Le seuil auquel cette augmentation se produit dépend des propriétés diélectriques de la membrane cellulaire5. Pour les cellules de gliome, la fréquence optimale de la TTFields en ce qui concerne les deux chefs de cellule dans des essais de culture et clonogéniques est 200 kHz6.

En utilisant des mesures de MRI spécifique au patient, une cartographie personnalisée de champs électriques peut être développée en intégrant le volume, conductivité électrique et la permittivité relative des structures tissulaires différents dans le cerveau7,8. En outre, un processus à base de segmentation-to-end, semi-automatique peut également servir pour générer un modèle éléments finis personnalisés pour la délimitation d’intracrânienne TTFields9. Champs électriques des cartes montrant la répartition des champs électriques dans le cerveau de patients peuvent avoir utilité pour guider l’emplacement optimal des transducteurs pour maximiser l’intensité de champ au sein de la tumeur.

Mécanismes de tumeur traitant de domaines : biologie cellulaire
Les mécanismes précis par lesquels TTFields conduire mitotique perturbation ne sont pas complètement comprises, mais deux mécanismes possibles par lesquels des champs électriques susceptibles d’affecter la mitose ont été proposées. Une implique une action directe sur les protéines du champ électrique avec des moments dipolaires élevés ce qui entraîne leur perturbation fonctionnelle ; le second est diélectrophorèse des ions, provoquant un niveau d’ions dans la cellule en division qui peuvent interférer avec la cytokinèse sillon ingression3. Deux protéines avec des moments dipolaires hautes ont été proposés comme cibles, le monomère α/β-tubuline et la Septin 2, 6, 7 sous, avec des moments dipolaires de 1740 D10 et11de D 2771, respectivement. Il a été suggéré que TTFields diminuer le rapport entre la tubuline polymérisée et total, empêchant l’Assemblée bon fuseau mitotique et perturber les cellules à la transition entre la métaphase et l’anaphase4. Les cellules exposées à TTFields montrent une progression normale jusqu’à la métaphase, mais pièce puis localisation septin réduite à la ligne médiane du fuseau de l’anaphase et sillon schématiquement11. Les cellules subissent blebbing membrane incontrôlée qui mène à aberrante mitotique sortie12. Les cellules post-mitotiques qui en résulte pièce architecture nucléaire anormal telles que des micronoyaux, des signes de stress cellulaire et une diminution dans la prolifération cellulaire, y compris l’arrestation de G0 suivie d’apoptose11. Les recherches démontrent une régulation à la calréticuline et sécrétion de HMGB1 dans les cellules TTFields traités, les deux maîtres mots de cellule immunogènes mort13,14. Kirson et coll. ont montré le potentiel métastatique le traitement des tumeurs réduit, et les métastases dans les animaux traités TTFields ont montré une augmentation de cellules CD8 +15. Ensemble, ces données supportent un mécanisme d’action qui s’étend au-delà des effets directs sur la mitose et probablement initie des réactions inflammatoires antitumorales.

Options de dispositif et le traitement de TTFields
Les deux appareils de TTFields de première et de deuxième génération offrent des champs électriques alternatifs au cerveau pour le traitement du glioblastome supratentorial. L’appareil a été tout d’abord approuvé par la FDA en 2011 pour le traitement des patients atteints d’un glioblastome récurrent et approuvée en 2015 pour le traitement des patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué16,17. Glioblastome traitement doit être entrepris de façon multimodale, avec une intervention neurochirurgicale, entrée d’oncologie de rayonnement et l’administration de la chimiothérapie. Puisque TTFields représentent une modalité de traitement anticancéreux supplémentaire avec quelques toxicités, neuro-oncologues devraient envisager d’incorporer cette thérapie dans les schémas thérapeutiques actuels pour les deux glioblastome nouvellement diagnostiqué et récurrentes18, 19.

Dans le paramètre nouvellement diagnostiqué, approche thérapeutique standard se compose de rayonnement simultané et témozolomide suivie d’entretien témozolomide. En 2004, un essai randomisé de phase III de l’essai ont montré l’amélioration médiane et 2 ans survie des patients atteints d’un glioblastome traités par radiothérapie et concomitante et adjuvante témozolomide20. Avantages du témozolomide adjuvante à la radiothérapie a duré pendant au moins 5 ans de suivi21. Toutefois, statut de méthylation patient 06-méthylguanine ADN méthyltransférase (MGMT) identifiée celles plus susceptibles de bénéficier de l’ajout du témozolomide22. Dans un autre essai clinique randomisé des patients atteints d’un glioblastome ayant reçu standard radiation et chimiothérapie concomitante témozolomide, l’ajout de TTFields à la chimiothérapie témozolomide entretien a entraîné des résultats améliorés par rapport à celles ayant reçu l’entretien témozolomide seul23. En outre, des recherches ont montré que TTFields le travail quel que soit le patient statut de méthylation MGMT promoteur ; C’est pourquoi TTFields peut constituer une intervention clinique qui fonctionne également chez les patients atteints de statut non méthylé MGMT24. Pris ensemble, ces études suggèrent des répercussions générales sur l’efficacité de TTFields pour le traitement des glioblastomes. Plus précisément, après radiation, incorporant TTFields en combinaison avec le témozolomide fournit une option de traitement efficace pour les patients nouvellement diagnostiqués atteints d’un glioblastome.

Dans le décor récurrent, il n’existe aucune approche de traitement standard. Toutefois, le bevacizumab et thérapie TTFields sont les deux traitement approuvé par la FDA modalités25,26. L’EF-11 essai de phase III du TTFields en monothérapie (avec utilisation de 20 à 24 heures/jour) par rapport à une chimiothérapie active chez des patients atteints d’un glioblastome récurrent a montré une survie globale comparable, tandis que la toxicité et qualité de vie privilégié TTFields27. Bevacizumab seul, TTFields monothérapie ou une combinaison des deux constitue donc, les options de traitement pour ceux atteints d’un glioblastome récurrent.

Application clinique
Une publication antérieure de JoVE a démontré l’application de la première génération de périphérique en utilisant un modèle en plastique d’une tête humaine25. Ici, nous démontrons l’application de la deuxième génération périphérique sur un glioblastome patient subissant un traitement. Le protocole d’utilisation de l’appareil commence par configurer le placement de transducteur tableau mise en page sur le cuir chevelu à l’aide de mesures de MRI et un système de planification de traitement. Le plan de mise en page de tableau transducteur délimite l’orientation et l’emplacement de chacun des quatre groupes sur la tête du patient. Les baies sont conçus pour adhérer sur le cuir chevelu pour permettre les transducteurs de livrer la fréquence 200kHZ TTFields provenant d’un générateur de champ électrique. Les patients soignés en continu et les baies sont généralement échangées tous les 3 à 4 jours. Dans cet article, nous montrons les effets de TTFields sur cellules mitotiques, la répartition des champs électriques dans le cerveau et la méthode d’application étape par étape de la deuxième génération périphérique sur une tête humaine pour démontrer le traitement d’un patient atteints d’un glioblastome.

Protocol

La présentation du présent protocole suit les directives éthiques au Beth Israel Deaconess Medical Center et autorisation écrite a été émise par le patient. 1. application de la deuxième génération TTFields dispositif Remarque : Le système comprend le générateur portable de champ électrique, transducteurs, un câble de raccordement et boîte, une batterie rechargeable, chargeur de pile portable et un plug-in d’alimentation. Procédure de planification de traitement Acquérir des images IRM du cerveau du patient. L’IRM comprend les marges du cuir chevelu pour la planification du traitement. La délimitation incomplète de la pleine épaisseur du cuir chevelu interfère avec les calculs de champ électrique. À l’aide de la séquence de T1 axial MRI scans et les outils de l’afficheur d’images DICOM, prendre des mesures de base de l’avant vers l’arrière, de droite à gauche et droite à la ligne médiane selon la taille de tête vue axiale (mm). Mesurer le supérieur à tentorium, de droite à gauche et droit de la ligne médiane basée sur la taille de la vue coronale tête (mm). En se concentrant sur la lésion primaire, mesurer l’avant à l’arrière sans nez, de droite à gauche, droit de la ligne médiane, droit à l’étroite marge de tumeur, droit à la marge de tumeur loin, avant de fermer la marge de la tumeur et avant à marge de tumeur loin basé sur taille de la tumeur vue axiale (mm). Mesurer le supérieur à tentorium, droit à gauche, droit à la ligne médiane, le droit de fermer la marge de tumeur, droit à la marge de tumeur loin, supérieure à la marge de tumeur et supérieure à beaucoup de tumeur marge basée sur la taille de la tumeur vue coronale (mm) à proximité. Logiciel de planification de traitement ouvert, entrez le nom d’utilisateur et mot de passe, puis sélectionnez nouveau tableau transducteur patients. Entrez dans les mesures relevées ci-dessus, puis cliquez sur Générer la mise en place de la matrice transducteur. Enregistrer la mise en page du tableau de transducteur pour une utilisation future visite patient. Appliquant des transducteurs à cuir chevelu Préparer le cuir chevelu pour le placement de tableau de transducteur en coupant les cheveux et raser les chaumes de cheveux avec un rasoir électrique jusqu’à la surface du cuir chevelu jusqu’à ce qu’aucun cheveux ne reste. Évitez d’utiliser un rasoir à lames pour éviter les coupures sur le cuir chevelu. Nettoyer le cuir chevelu avec l’alcool isopropylique à 70 %. Retirez les transducteurs d’emballage en plastique et commencer à planifier le placement sur le cuir chevelu selon le schéma de disposition de tableau spécifique prédéterminée (voir section 1.1). Localisez la cicatrice chirurgicale et évitez de placer des transducteurs sur la cicatrice. Si la cicatrice est située sous un tableau de transducteur prédéterminé, puis déplacer les stages de quatre tableau 2 cm dans le sens horaire ou antihoraire. Déterminez l’emplacement désiré des connexion des câbles au choix par le patient (côté droit ou gauche du corps). Appliquer le tableau de transducteur qui est plus proche de la cicatrice chirurgicale tout d’abord, tout en positionnant le fil de connexion sur le côté préféré. Appliquez le prochain tableau de transducteur à la latérale droite ou le latéral gauche de manière dans le sens horaire ou antihoraire, garder l’emplacement du fil connexion cohérente. Appliquer les troisième et quatrième transducteurs de la même façon dans le sens horaire ou antihoraire. Placez les bandes de gaze sous l’interface métallique entre le tableau et le fil de connexion. Utiliser du ruban en soie pour tenir la bande de gaze en place. Tresser les fils de quatre connexion ensemble et le fixer avec du ruban de soie. Retenue de résille place au-dessus de la tête afin de maintenir les baies en place. Montage de l’appareil TTFields Relier chacune des quatre blancs et connexion couleur noire fils à un correspondant blanc ou port noir dans la boîte de connexion, en s’assurant que chacun audible s’enclenche en place. Si vous utilisez la batterie portable, connectez le chargeur à une prise murale et allumez l’interrupteur afin d’abord de charger la batterie. Insérer la batterie chargée dans le générateur du champ électrique en le branchant via son connecteur vers un support libellé DC IN sur le panneau avant de l’appareil. Veillez à ce que les flèches sur le connecteur de la pile face vers le label DC IN . Si ce n’est pas le cas, en utilisant la batterie portable, brancher le générateur du champ électrique dans une prise murale. Allumez l’interrupteur situé au bas du champ électrique générateur pour démarrer la machine. Allumez le bouton TTFields situé sur le dessus de la génératrice de champ électrique. Le patient peut éprouver une sensation de chaude. Pour obtenir une réponse optimale, ont une thérapie TTFields patients sur une base continue pour une conformité minimale de 75 %, soit 18 h par jour. Durée de traitement de moins de 18 heures par jour a été associée à des résultats sous-optimaux. Échange de transducteursRemarque : Procédures d’échange de tableau dans cette section sont répétés tous les 3 à 4 jours. Utiliser de l’huile de bébé pour enlever la colle de peau. Retirer les tableaux en appliquant une tension lente et même avec les deux mains. Laver le cuir chevelu avec un shampooing doux. Vérifier le cuir chevelu pour la dermatite, érosions, ulcères ou d’infection. Appliquez une pommade antiseptique si nécessaire. Si des ulcères ou des infections sont présentes, interrompre le traitement jusqu’à ce que l’ulcère guérit ou infection efface. Raser les cheveux repousse. Nettoyage cuir chevelu avec l’alcool isopropylique à 70 %. Réappliquer les transducteurs (voir section 1.2). 2. enlèvement des Agents systémiques qui peuvent interférer avec l’anti-tumor Iimmunity Réduction ou l’interruption de dexaméthasoneRemarque : La dexaméthasone est un glucocorticoïde synthétique fluoré qui a des effets anti-inflammatoires chez les humains en altérant l’immunité à médiation cellulaire. Sevrer la dexaméthasone de façon progressive en raison de son effet d’hystérésis. S’applique trimethopreme-sulfamethaxazole (400 – 80 mg comprimé unique résistance quotidienne ou 800-160 mg double-comprimés trois fois par semaine) pour prévenir l’apparition de la pneumonie pneumocystic pendant le processus de sevrage. Couper la dose moitié rapidement tous les 7-10 jours pour atteindre une dose quotidienne de 4 mg/jour. Si le patient est déjà à 4 mg/jour ou diminuer la dose, couper le dosage plus lent, à raison de tous les 10 à 14 jours jusqu’à l’arrêt du traitement. Recherchez les signes de la fonction surrénalienne (léthargie, intolérance au froid, faiblesse et hypersomnie). Si les signes de déficits neurologiques inacceptables et/ou de la fonction surrénalienne, la dose précédente de dexaméthasone est réutilisée.Remarque : Autres moyens de réduction de la dexaméthasone sont recherchés (voir administration du bevacizumab simultanées). Administration concomitante de bevacizumabRemarque : Le bevacizumab est un anticorps de1 IgG monoclonal humanisé facteur de croissance endothélial anti-vasculaire (VEGF). L’anticorps a un effet anti-angiogénique puissant par séquestration de VEGF, rendant incapable de se lier aux récepteurs apparentés VEGFR1 et VEGFR2 et d’exercer son effet on. Les vaisseaux sanguins immatures ont également à haute perméabilité et l’élimination de ces nouvellement généré système vasculaire dans le microenvironnement glioblastome contribue également à réduire le œdème cérébral. Bevacizumab a une demi-vie longue d’environ 20 jours28 et par conséquent il peut être administré aux patients par 2 ou 3 semaines sous forme de perfusion intraveineuse. L’indication pour le bevacizumab est d’éviter l’usage prolongé de la dexaméthasone. Exclure le bevacizumab de patient qui avait une hémorragie récente (cervicogénique ou intracrânienne), infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, une intervention chirurgicale majeure (y compris la craniotomie) dans les 4 semaines, l’hypertension non contrôlée, grossesse ou l’allaitement. Faire preuve de prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, protéinurie, trouble de la coagulation, incontrôlée angine de poitrine, arythmie cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, irradiation de paroi thoracique préalable, l’exposition préalable d’anthracycline ou autre maladie concomitante réputé inapte par le médecin traitant. Avant le traitement, assurez-vous que le patient a acceptable numération globulaire, fonction rénale, des protéines normales de la pression artérielle et de l’urine jauge < 100 mg/dL. Une fois que le patient est réputé pour être un candidat acceptable, administrer bevacizumab à une dose de 2,5, 5,0 ou 10 mg/kg. Il y a preuve de classe 2 que le bevacizumab à des doses de < 10 mg/kg de travail ainsi que de 10 mg/kg29,30. Commencer le traitement de TTFields avant ou après le début du bevacizumab. Faire infuser la dose initiale de bevacizumab pendant 60 min à 100 cc de sérum physiologique. S’il n’y a aucun événement indésirable, administrer les doses suivantes pendant 30 min. Autres agents immunosuppresseurs systémiques pour éviterRemarque : Il y a un certain nombre de médicaments anticancéreux qui ont également des propriétés immunosuppressives. Ils sont énumérés ci-dessous. Pour éviter d’évérolimus, qui est un inhibiteur de mTOR.Remarque : Évérolimus est approuvé pour traiter l’astrocytome giganto-cellulaire subépendymaire, avancée hormone-récepteur positive, cancer du sein Her2-négatif, tumeurs neuro-endocrines pancréatiques et carcinome à cellules rénales. Toutefois, l’ajout de l’évérolimus a démontré définitivement dans une étude randomisée pour hâter la mort des patients de glioblastome, très probables en altérant leur immunité à médiation cellulaire anti-tumoral31. Il est également utilisé pour prévenir le rejet des receveurs de transplantation d’organe. Éviter le Sirolimus, qui est également connu sous le nom de la rapamycine.Remarque : Le temsirolimus est une pro-drogue qui peut être métabolisé au sirolimus. C’est un inhibiteur de mTOR avec propriétés d’interférence immunologique similaires à l’évérolimus. Il est également utilisé pour prévenir le rejet des receveurs de transplantation d’organe.

Representative Results

TTFields causer des perturbations au cours de la mitose, conduisant à une répartition asymétrique des chromosomes et de désalignement des plaques métaphasiques durant la mitose, (comparer la Figure 1 a et 1 b de la Figure). TTFields sont censés exercer leur effet en perturbant la fonction du haut moment dipolaire possédant des protéines telles que α/β-tubuline ou septin. On a proposé modèle d’action TTFields sur les cellules mitotiques est qu’ils perturbent la fonction septin. Normalement, septin agit d’organiser le sillon schématiquement et de renforcer l’interaction structurellement importante entre le cytosquelette d’actine sous-corticales et la membrane plasmique sus-jacente qui est nécessaire pour résister aux forces hydrostatiques intracellulaires de produit au cours de l’ingression de sillon. Cela se traduit par une perte d’intégrité structurelle au sein des Division des cellules qui est nécessaire pour la mitose normale, ce qui entraîne la perturbation de la ségrégation chromosomique et fonction schématiquement sillon conduisant jusqu’à la sortie mitotique aberrant (Figure 1). Intensité de champ électrique n’est pas homogène dans le cerveau de patients subissant un traitement de TTFields32. Conductivité électrique et la permittivité relative des types de tissus individuels et leurs résultats de volume dans une variation d’intensité de champ électrique et de distribution dans le cerveau, illustré à la Figure 2 aB. Par conséquent, transducteur tableau placement peut avoir un effet sur l’intensité du champ électrique dans la région de la tumeur. Un exemple de cette variabilité est illustré à la Figure 2, qui prédit l’intensité du champ électrique dans le cerveau du patient à adjacente coronale, axiale et sagittales tranches. Figure 3 a montre la sortie personnalisée du traitement logiciel pour le positionnement correct des tableaux de planification sur un patient, illustré à la Figure 3 b. Sensibilité du cuir chevelu pour les baies peut être atténuée par l’application topique de corticoïdes et en déplaçant les baies comme décrit à la Figure 4. Le protocole ci-dessus a été utilisé pour traiter une femme de 56 ans qui a développé une hémorragie dans le cerveau frontal gauche. Elle a subi une résection totale brute de la masse hémorragique et la pathologie a montré glioblastome IDH-1 muté avec hypercellularité, atypie cellulaire, des figures mitotiques et nécrose. Par la suite, elle a reçu radiothérapie externe et témozolomide quotidienne. Dexaméthasone a été arrêté très tôt à la deuxième semaine de rayonnement. Elle a connu une pancytopénie en raison du témozolomide administré pendant la phase de traitement adjuvant du traitement, nécessitant une prise en charge du facteur de croissance ainsi que les plaquettes et les transfusions sanguines. Mise en valeur accrue de gadolinium a été remarqué sur tête IRM 5 mois après le diagnostic et le bevacizumab a été démarré. Huit mois après le diagnostic TTFields thérapie a également été ajoutée. Elle a été maintenue sur le régime de bevacizumab et TTFields pour 48 mois et plus après le diagnostic de son glioblastome. Les images d’IRM de ce patient a révélé la maladie stable pendant 48 mois après le diagnostic initial de la glioblalstoma, illustré à la Figure 5. Elle a survécu à ce jour avec un score de Karnofsky élevé de 80. Figure 1 : TTFields perturber la mitose pendant la division cellulaire. (A) Phase microscopie en contraste a été utilisé pour observer les cellules HeLa au cours de la mitose. DRAQ5 est une tache d’ADN et a été utilisé pour surveiller le comportement chromosomique. Image tirée d’une vidéo des cellules en mitose normale, comprise comme un supplément. Les procédures d’obtention des images vidéo ont été décrits dans le précédent travail11. (B) contraste de Phase et DRAQ5 sous TTFields montrent blebbing cellulaire et la mitose aberrante. Echelle = 20 µm. Image tirée d’une vidéo des cellules en mitose pendant le traitement de TTFields, compris comme un supplément. Les procédures d’obtention des images vidéo ont été décrits dans le précédent travail11. (C) projet modèle de perturbation mitotique induites par TTFields. TTFields perturbent septin association avec le sillon schématiquement et le cytosquelette d’actine sous-corticales. Cela crée la contractilité sillon insuffisant et rend les cellules vulnérables à la rupture de la membrane plasmique du cytosquelette sous-jacent, ayant pour résultat blebbing membrane. Cela conduit à aberrante sortie mitotique y compris mitotique glissement (impossibilité de diviser) et la division cellulaire asymétrique. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure. Figure 2 : In situ de champ électrique intensités varient au sein de tissus basées sur la conductivité électrique et de la permittivité relative des tissus qu’ils traversent. Histogramme (A) pour le champ électrique-Volume (EVH) montre l’ampleur de l’intensité du champ électrique. (B) taux d’Absorption spécifiques Volume histogramme (SARVH) montre le taux d’énergie absorbée dans différents tissus. (C) représentant le champ mappage d’un patient avec un glioblastome frontal gauche, montrant l’intensité de champ dans les distributions sur les coupes axiales, coronales et sagittales. Flèches vertes indiquent l’emplacement de la tumeur. L’intensité relative de champ électrique est arbitraire. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure. Figure 3 : application clinique chez un patient de glioblastome après la chirurgie, la radiation et témozolomide. (A) traitement logiciel sortie montrant placement des 4 tableaux de planification. (B) mise en place de tableau sur le patient. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure. Figure 4 : tableau de variation de placement pendant le traitement. Baies latérales (A), l’individu devraient être tournés dans l’ensemble de 2 cm de leur position primaire dans un mode dans le sens horaire, et les baies de la frontales et postérieures a fait avancer de 2 cm des positions primaires (B) pour la position de tableau de placement, qui reposent sur la sortie à partir du logiciel de planification de traitement pour chaque patient. (C) l’individu électrodes dans chaque tableau devraient être tournés dans l’ensemble de 2 cm de la position principale dans un mode dans le sens antihoraire, et les tableaux antérieurs et postérieurs déplacé dans l’ensemble de 2 cm vers l’arrière. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure. Figure 5 : Patient MRI scans avant et après traitement de TTFields. IRM au moment du diagnostic (colonne de gauche), IRM après chirurgie, la radiation et témozolomide (colonne du milieu), et IRM après 43 mois de traitement TTFields (colonne de droite). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Discussion

Cet article illustre l’application correcte de la deuxième génération TTFields dispositif pour traiter les patients de glioblastome. L’importance du traitement TTFields en ce qui concerne les traitements alternatifs comprend toxicité réduite, une qualité de vie et survie médiane globale plus élevée surtout lorsqu’il est combiné avec le témozolomide chimiothérapie. De plus, nous montrons étape par étape l’application correcte du tableau transducteur sur le cuir chevelu, tout en évitant les écueils qui peuvent entraîner des complications. En outre, nous fournissons un compte rendu détaillé de la cellule de TTFields comme mappage de champ électrique, les effets de biologie que TTFields pénètrent dans le cerveau.

Quelques pas dans le protocole sont particulièrement critiques pour la mise en œuvre réussie de l’appareil. Pour la planification de traitement approprié, les images d’IRM du cerveau du patient doivent inclure les marges du cuir chevelu. Afin d’assurer des liens adéquats entre les électrodes et le cuir chevelu, les chaumes de cheveux doivent être rasés vers le bas à la surface du cuir chevelu jusqu’à ce qu’aucun cheveux ne reste. Il est important de localiser des cicatrices chirurgicales et évitez de placer des transducteurs sur la cicatrice pour éviter les complications de la rupture du cuir chevelu. Lors de chaque échange, vérifier le cuir chevelu pour la dermatite, érosions, ulcères ou d’infection et, si nécessaire, arrêter d’application des tableaux jusqu’à ce que les ulcères sont guéris et les infections sont résolus33,34.

L’amélioration de l’espérance de vie dépend plus haute observance de 18 heures par jour ou plus. Une analyse a posteriori de la phase de EF-11 les données d’essais III ont montré la survie globale médiane significativement plus longue dans les patients recevant un traitement TTFields avec un taux de conformité ≥ 75 % (≥ 18 h tous les jours) par rapport à ceux avec un < 75 % taux de conformité (7,7 contre 4,5 mois, p = 0,042) 35. les patients qui sont conformes au moins 75 % semblent recevoir peu d’avantages, tandis que ceux qui passent le seuil de conformité 75 % présentaient des avantages importants. Prise en charge d’orientation et de la famille du médecin joue un rôle important dans la réalisation d’une plus grande conformité patiente et Conseil sur demande peut être donné pour que le patient est plus confortable à porter les baies pendant de plus longues périodes. La température ambiante doit rester dans une gamme confortable tout en portant les baies. Régulièrement les modifications du tableau, rasage des cheveux du cuir chevelu et mise en place d’un filet respirant sur la tête pour maintenir les baies en place peut aussi améliorer le confort conduisant à une plus grande conformité.

Il y a des preuves s’accumulent que TTFields traitement fonctionne mieux lorsqu’il est combiné avec d’autres thérapies. TTFields ont été utilisés en monothérapie dans l’EF-11 pivot de phase III du procès, et la médiane de survie globale était de 6,6 mois pour le bras de TTFields comparée à 6 mois pour le bras de la chimiothérapie. Bien que ces premiers résultats ont montré aucune amélioration statistiquement significative de la survie globale au cours du traitement de la norme de diligence, moins effets secondaires graves et amélioration des mesures de qualité de vie ont été relevées dans le bras de TTFields qui a formé la base pour son approbation pour le glioblastome récurrent par le FDA27. L’EF-14 plus tard de phase III sur glioblastome nouvellement diagnostiqué a montré une survie globale médiane de 20,9 mois dans le bras de TTFields-témozolomide contre 16,0 mois dans le témozolomide seuls36,37. Une autre étude sur TTFields dans la pratique clinique en utilisant le registre de la fierté a montré une survie globale médiane de 9,6 mois, qui a été beaucoup plus longue que la médiane de survie globale dans le bras contrôle de EF-1135. En outre, les données précliniques ont montré que l’ajout à des agents alkylants comme témozolomide améliore tuer cellule tumorale en culture tissulaire,24. Le registre de la fierté et les données de l’EF-14 soutiennent ce concept parce que ces patients présentaient les meilleurs résultats lorsqu’ils ont reçu témozolomide simultanée et/ou autres traitements ajoutés à TTFields. Wong et coll. ont montré des résultats similaires en comparant la thérapie TTFields et bevacizumab seul ou en combinaison avec un régime composé de 6-thioguanine, lomustine, capécitabine et celecoxib (TCCC). Le groupe TCCC ont prolongé la survie globale, médiane 10,3 mois contre 4,1 mois pour TTFields et bevacizumab seul38. Ces données prennent en charge collectivement, l’ajout de traitements adjuvants pour augmenter l’efficacité de l’appareil dans le traitement du glioblastome.

Dans le procès de EF-14, les patients qui ont reçu TTFields dans le bras expérimental avaient une survie globale plus longue par rapport aux contrôles, mais il n’y avait pas de différence entre l’expérimental et contrôle des armements dans le procès de EF-11. Le procès de EF-14 a ajouté un agent thérapeutique connu, témozolomide, qui semble combiner en synergie avec un traitement TTFields. Une autre explication possible de cette différence peut être due à l’état de näive de chimiothérapie des patients nouvellement diagnostiqués, ce qui peut leur permettre de monter un système immunitaire anti-tumorale plus efficace. Même si on ne sait pas le mécanisme d’une réaction immunitaire de TTFields, dexaméthasone comme immunosuppresseur peut réduire à néant cet avantage et qu’il s’est avéré plus faible durée médiane de survie lorsqu’il est combiné avec TTFields39,40, 41. En conclusion, abaissant la dose des patients de dexaméthasone lors d’un TTFields augmenterait le nombre de cellules immunitaires dans le sang des patients de glioblastome et pourrait conduire à une plus forte réponse et amélioré le résultat du traitement. TTFields peuvent également contribuer à sensibiliser les cellules tumorales aux effets des rayonnements ionisants42,43. Toutefois, le choix de la thérapie de combinaison doit être individualisé en ce qui concerne les conditions neurologiques et médicale du patient.

Le dispositif de TTFields a été approuvé par la FDA pour le traitement des patients adultes atteints d’un glioblastome récurrent et nouvellement diagnostiqué à l’âge de 22 ans et plus ; l’efficacité de ce dispositif pour les patients de moins de 22 ans est inconnue. En outre, les effets secondaires sont inconnus, lorsque le patient utilise TTFields concurremment avec un implant actif, tels que les défibrillateurs profondes de cerveau, la moelle épinière ou stimulateurs du nerf vague et les stimulateurs cardiaques, ou les patients avec un métallique fragmentent) c’est-à-dire, balle) ou appareil (p. ex., clip d’anévrisme) dans le cerveau. Connu de réaction allergique aux gels de l’électrode, plaies ouvertes, des défauts de crâne et la grossesse sont également contre-indiqués. Les patients présentant des défauts de crâne majeurs, tels que l’absence d’une grande partie de la voûte crânienne de craniotomie, peut avoir un taux de pénétration supérieur de TTFields44; Cependant, craniectomie n’est pas systématiquement effectuée sur des patients de glioblastome.

Mauvaise observance est une limitation majeure de cette modalité de traitement. Facteurs qui peuvent réduire la conformité comprennent la maladie médicaux ou psychiatriques concomitants (p. ex., dépression)45,46,47, manque de soutien de gardiens, ventilation du cuir chevelu en raison des érosions ou infection, peau gonflement et des dermatites.

TTFields ont un effet anti-mitotique sans équivoque sur la division des cellules tumorales. Très probablement, cet effet s’étend aussi aux cellules souches, mais le manque des données précliniques ou cliniques sur les tissus normaux. Néanmoins, la thérapie TTFields prometteur dans plusieurs types de tumeurs solides, y compris certaines des formes plus agressives de cancer. TTFields servir comme traitement antimitotique efficace dans des modèles précliniques de cancer du pancréas et avoir un effet négatif à long terme sur la survie de ces cellules cancéreuses. Ces résultats font de TTFields une modalité de traitement attractif pour les tests chez les patients avec cancer du pancréas,48. TTFields ont également montré encourageant des résultats précliniques pour le traitement du cancer de l’ovaire49 et non à petites cellules du poumon cancer du15,50. Par conséquent, TTFields sont appliquées dans les essais cliniques en cours de phase III pour primaire (NCT02973789) et de cancer de poumon métastatique (NCT02831959), le cancer du pancréas (NCT03377491) et le mésothéliome (NCT02397928). Si tout va bien, TTFields fournira des options de traitement supplémentaires pour ces difficile de traiter les tumeurs malignes.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Cette recherche a été financée en partie par les fonds de recherche A raison To Ride . Nous remercions Allison Diep pour la création de l’oeuvre en 3 dimensions dans la Figure 1.

Materials

Baby Oil Johnson & Johnson Product Code 473542
Bevacizumab Genetech, Inc. Not applicable
Elastic Net Medline Industries NET012
Gentle Shampoo Johnson & Johnson Product Code 108249
Isopropyl Alcohol 70% The Betty Mills Company MON 23222701
Medical Tape The Betty Mills Company MON 38202201
Sterile Gauze The Betty Mills Company MON 71392000
Trimethoprim-sulfamethoxazole Pfizer, Inc. Not applicable
TTFields Device (Optune) Novocure, Ltd. Not applicable The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply.
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References

  1. Louis, D. N., et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathologica. 114, 547-547 (2007).
  2. Ostrom, Q. T., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro-oncology. 17, (2015).
  3. Kirson, E. D., et al. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Research. 64, 3288-3295 (2004).
  4. Giladi, M., et al. Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells. Scientific Reports. 5, 18046 (2015).
  5. Wenger, C., et al. Modeling Tumor Treating Fields (TTFields) application in single cells during metaphase and telophase. Conference proceedings. Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2015, 6892-6895 (2015).
  6. Porat, Y., et al. Determining the Optimal Inhibitory Frequency for Cancerous Cells Using Tumor Treating Fields (TTFields). Journal of Visualized Experiments. (123), e55820 (2017).
  7. Lok, E., San, P., Hua, V., Phung, M., Wong, E. T. Analysis of physical characteristics of Tumor Treating Fields for human glioblastoma. Cancer Medicine. 6, 1286-1300 (2017).
  8. Miranda, P. C., Mekonnen, A., Salvador, R., Basser, P. J. Predicting the Electric Field Distribution in the Brain for the Treatment of Glioblastoma. Physics in Medicine and Biology. 59, 4137-4147 (2014).
  9. Timmons, J. J., Lok, E., San, P., Bui, K., Wong, E. T. End-to-end workflow for finite element analysis of tumor treating fields in glioblastomas. Physics in Medicine and Biology. 62, 8264-8282 (2017).
  10. Mershin, A., Kolomenski, A. A., Schuessler, H. A., Nanopoulos, D. V. Tubulin dipole moment, dielectric constant and quantum behavior: computer simulations, experimental results and suggestions. Biosystems. 77, 73-85 (2004).
  11. Gera, N., et al. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PloS One. 10, e0125269 (2015).
  12. Gilden, J. K., Peck, S., Chen, Y. -. C. M., Krummel, M. F. The septin cytoskeleton facilitates membrane retraction during motility and blebbing. Journal of Cell Biology. 196, 103-114 (2012).
  13. Wong, E. T., Timmons, J., Swanson, K. D. Abstract 1707: Tumor treating fields exert cellular and immunologic effects. Cancer Research. 78, 1707-1707 (2018).
  14. Voloshin, T., et al. Abstract 3665: Tumor Treating Fields (TTFields) plus anti-PD-1 therapy induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy. Cancer Research. 77, 3665-3665 (2017).
  15. Kirson, E. D., et al. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clinical & Experimental Metastasis. 26, 633-640 (2009).
  16. . . Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. , (2018).
  17. . . Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval for newly diagnosed glioblastoma. , (2018).
  18. Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. An Evidence-Based Review of Alternating Electric Fields Therapy for Malignant Gliomas. Current Treatment Options in Oncology. 16, (2015).
  19. Magouliotis, D. E., et al. Tumor-treating fields as a fourth treating modality for glioblastoma: a meta-analysis. Acta Neurochirurgica. 160, 1167-1174 (2018).
  20. Stupp, R., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 987-996 (2005).
  21. Stupp, R., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology. 10, 459-466 (2009).
  22. Hegi, M. E., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 997-1003 (2005).
  23. Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
  24. Clark, P. A., et al. The Effects of Tumor Treating Fields and Temozolomide in MGMT Expressing and Non-Expressing Patient-Derived Glioblastoma Cells. Journal of Clinical Neuroscience. 36, 120-124 (2017).
  25. Omar, A. I. Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma. Journal of Visualized Experiments. (92), e51638 (2014).
  26. . . National Comprehensive Cancer Network, Central Nervous System Cancers (Version 1.2018). , (2018).
  27. Stupp, R., et al. NovoTTF-100A versus physician’s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. European Journal of Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
  28. Lu, J. -. F., et al. Clinical pharmacokinetics of bevacizumab in patients with solid tumors. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 62, 779-786 (2008).
  29. Wong, E. T., et al. Bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme: a meta-analysis. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 9, 403-407 (2011).
  30. Levin, V. A., et al. Impact of bevacizumab administered dose on overall survival of patients with progressive glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 122, 145-150 (2015).
  31. Wong, E. T., Swanson, K. D. Everolimus shortens survival of newly diagnosed glioblastoma patients. Journal of Neuro-Oncology. , 1-2 (2018).
  32. Korshoej, A. R., Hansen, F. L., Thielscher, A., von Oettingen, G. B., Sørensen, J. C. H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 12, e0179214 (2017).
  33. Lacouture, M. E., et al. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Seminars in Oncology. 41, S1-S14 (2014).
  34. Lukas, R. V., Ratermann, K. L., Wong, E. T., Villano, J. L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: case based review. Journal of Neuro-Oncology. 135, 593-599 (2017).
  35. Mrugala, M. M., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The Patient Registry Dataset (PRiDe). Seminars in Oncology. 41 (Suppl 6), S4-S13 (2014).
  36. Stupp, R., et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 314, 2535-2543 (2015).
  37. Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. he Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
  38. Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: a preliminary observation. Cancer Medicine. 4, 383-391 (2015).
  39. Dubinski, D., et al. Dexamethasone-induced leukocytosis is associated with poor survival in newly diagnosed glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 137, 503-510 (2018).
  40. Pitter, K. L., et al. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma. Brain: A Journal of Neurology. 139, 1458-1471 (2016).
  41. Chitadze, G., et al. In-depth immunophenotyping of patients with glioblastoma multiforme: Impact of steroid treatment. Oncoimmunology. 6, e1358839 (2017).
  42. Silginer, M., Weller, M., Stupp, R., Roth, P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death, Disease. 8, e2753 (2017).
  43. Karanam, N. K., et al. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death & Disease. 8, e2711 (2017).
  44. Korshoej, A. R., et al. Enhancing Predicted Efficacy of Tumor Treating Fields Therapy of Glioblastoma Using Targeted Surgical Craniectomy: A Computer Modeling Study. PLoS ONE. 11, e0164051 (2016).
  45. Litofsky, N. S., Resnick, A. G. The relationships between depression and brain tumors. Journal of Neuro-Oncology. 94, 153-161 (2009).
  46. Litofsky, N. S., et al. Depression in patients with high-grade glioma: results of the Glioma Outcomes Project. Neurosurgery. 54, 358-366 (2004).
  47. Mainio, A., et al. Depression in relation to survival among neurosurgical patients with a primary brain tumor: a 5-year follow-up study. Neurosurgery. 56, 1234-1241 (2005).
  48. Giladi, M., et al. Mitotic disruption and reduced clonogenicity of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo by tumor treating fields. Pancreatology. 14, 54-63 (2014).
  49. Voloshin, T., et al. Alternating electric fields (TTFields) in combination with paclitaxel are therapeutically effective against ovarian cancer cells in vitro and in vivo. International Journal of Cancer. 139, 2850-2858 (2016).
  50. Giladi, M., et al. Alternating Electric Fields (Tumor-Treating Fields Therapy) Can Improve Chemotherapy Treatment Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer Both In vitro and In vivo. Seminars in Oncology. 41, S35-S41 (2014).

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Riley, M. M., San, P., Lok, E., Swanson, K. D., Wong, E. T. The Clinical Application of Tumor Treating Fields Therapy in Glioblastoma. J. Vis. Exp. (146), e58937, doi:10.3791/58937 (2019).
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