Определение вероятности варианта патогенности, используя аминокислоты уровня сигнала к шуму анализ генетической изменчивости

Быстрое улучшение генетического секвенирования платформ изменила доступности и роли генетики в медицине. После только одного гена, или горсть генов, сокращение расходов и увеличение скорости следующего поколения, генетического секвенирования привело обычной последовательности весь геном программирования последовательности (exome вся последовательность, Уэс) и весь геном ( всего генома, РГ) в клинических условиях. Уэс и WGS были использованы часто в параметре тяжелобольным новорожденных и детей с обеспокоенностью за генетическим синдромом где это доказано диагностический инструмент, который может изменить клинического управления^1,2. Хотя это привело к увеличению идентификации вероятно патогенных мутаций, связанных с генетическими синдромами, он также резко возросло количество случайно найденный генетических вариантов, или неожиданные положительные результаты, неизвестных диагностики значение (VUS). Хотя некоторые из этих вариантов не учитываются и не сообщается, варианты локализации для гены, связанные с потенциально смертельным или весьма болезненный заболеваний часто сообщают. Нынешние руководящие принципы рекомендуют отчетности непредвиденных вариантов в конкретных генов, которые могут быть медицинская польза для пациента, включая гены, связанные с развитием внезапной сердечной смерти предрасполагающие заболеваний, таких как кардиомиопатии и channelopathies³. Хотя эта рекомендация была разработана для захвата людей риску заболевания SCD-предрасполагающие, чувствительность вариант определения намного превышает специфичности. Это находит свое отражение в растущее число VUSs и кстати выявлены варианты с неясными диагностики Утилита, которая намного превышает частоту соответствующих заболеваний в данной популяции⁴. Один такой болезни, долго QT синдром (LQTS), является каноническим сердечной channelopathy, вызванных мутациями, локализация генов, кодирующих сердца ионных каналов, или каналов взаимодействия белки, что приводит к задержки сердца реполяризации⁵. Эта задержка реполяризации, видели длительного интервала QT на отдыха электрокардиограмма, приводит к электрической предрасположенность к потенциально смертельным желудочковых аритмий, например torsades de pointes. Хотя количество генов были связаны в развитие этого заболевания, мутации в KCNQ1-кодировке я_Ks калия канал (KCNQ1, Kv7.1) является причиной LQTS типа 1 и используется в качестве примера ниже⁶. Иллюстрирующих сложность в вариант интерпретации, наличие редких вариантов в LQTS-связанных генов, так называемые «фон генетической вариации» был ранее описанных^7,8.

В дополнение к большой сборник стиль баз известных патогенных вариантов для предсказывая будет производить эффект различные варианты существуют несколько стратегий. Некоторые основаны на алгоритмы, такие как ПРОСЕЯТЬ и 2 Polyphen, которые можно отфильтровать большое количество роман не синонимами вариантов предсказать deleteriousness^9,10. Несмотря на широкое использование этих инструментов низкой специфичности ограничивает их применимости, когда дело доходит до «вызова» клинических VUSs¹¹. «Сигнал шум» анализ — инструмент, который определяет вероятность того вариант, связанный с болезнью, основываясь на частоте известных патологические изменения на локусов в вопросе нормализации против редких генетических отклонений от населения. Локализация для генетических локусов варианты там, где высокая распространенность болезней связанных мутаций, по сравнению с населения на основе вариации, высокий сигнал шум, являются скорее болезнь связанные сами. Кроме того, редкие варианты нашел кстати локализации к гену с высокой частотой редких населения вариантов по сравнению с болезнь связанные частоты, низкий сигнал шум, может быть меньше шансов быть связанных заболеваний. Утилиты диагностики сигнал шум анализа была показана в последних руководящих принципах генетического тестирования, кардиомиопатии и channelopathies; Однако он только работал на уровне весь ген или доменного уровня¹². Недавно учитывая увеличение объема патологической варианты (болезнь баз данных, когортные исследования в литературе) и варианты управления на основе населения (консорциум агрегации Exome, ExAC и агрегирования данных генома, GnomAD¹³), Это был применен к позиции отдельных аминокислот в рамках первичной последовательности белка. Аминокислоты уровня сигнала к шуму анализ оказался полезным в классификации кстати выявленных вариантов в генах, связанные с LQTS как вероятно генетической вариации «фон» вместо того, чтобы связанные заболевания. Среди трех основных генов, связанных с LQTS, включая KCNQ1эти кстати выявленных вариантов отсутствуют значительные соотношения сигнал шум, предполагая, что частота этих вариантов на позициях отдельных аминокислот отражают редкий населения вариации, а не связанных заболеваний мутации. Кроме того, когда белок доменного топологии был обложил против областях высокий сигнал шум, патологический мутации «горячих точек», локализованные в ключевых функциональных областях белки¹⁴. Эта методология является перспективным в определения что 1) вероятность того вариант болезни или населения, связанных и 2) роман критических функциональные домены белка, связанные с заболеваний человека.