El protocolo de estrés leve crónico impredecible para inducir la Anhedonia en ratones

Desorden depresivo importante (MDD) es una condición debilitante, que se ha indicado como la 11^th de causa de carga global de enfermedad¹, con una prevalencia durante la vida de 11 – 16%^2,3. MDD se ha asociado con impedimentos severos en pacientes funcionamiento social y ocupacional, menor calidad de vida, numerosos trastornos físicos y mentales y mayor riesgo de mortalidad^{4,5,6 , 7}. hay varios farmacoterapias eficaces y las intervenciones psicológicas para MDD; sin embargo, más de la tercera parte de los pacientes no alcanzan la remisión con las opciones terapéuticas existentes^8,9,10,11. Por lo tanto, mejor asignación de la fisiopatología de la MDD y el desarrollo de nuevos fármacos están siendo de suma importancia. Para hacer frente a estas necesidades de modelos animales de tareas científicamente validadas para ser utilizados.

El estrés leve crónico impredecible (UCMS) es un paradigma roedor famoso utilizado para inducir depresión y ansiedad como comportamientos^12,13,14,15. El objetivo principal de UCMS es generar déficits conductuales (por ejemplo, anhedonia y desesperanza conductual^12,15) en ratones y ratas y promover la proyección de posibles agentes terapéuticos farmacológicos. El procedimiento fue introducido por primera vez por Katz¹⁶ y posteriormente desarrollado por Willner^17,18, rindiendo grandes resultados conductuales y neurobiológicos rememorando sintomatología depresiva¹². Fue diseñado inicialmente para las ratas y luego acomodó a ratones^13,19. En el procedimiento, animales adolescentes están expuestos crónicamente a diferentes estresores leves impredecibles. Posteriormente, se administran agentes farmacológicos. Se obtienen los índices conductuales y biológicos a la terminación del tratamiento. Uno de los más destacados ensayos realizados tras UCMS es la prueba de preferencia de sacarosa (SPT). El SPT se basa en preferencia innata de los roedores de la solución azucarada en vez de agua y es ampliamente reconocida como un modelo traslacional esencial para la evaluación de la anhedonia^{12,18,20, 21} (que es un síntoma de la base en la depresión humana^22,23).

Al entrar en la cuarta década desde su introducción, UCMS se ha aplicado en ratones y ratas en innumerables estudios. La mayoría de estos estudios emplearon UCMS como método para inducir comportamientos depresivos^12,13,21,24. Los estudios también han utilizado el modelo para generar anxiogenic efectos^{25,26,27,28,29}. Preferencias de sacarosa y la sacarina son las pruebas principales para evaluar anhedonia siguiendo UCMS^{12,18,30,31,32,33}. Otras medidas de resultado notable que muy están incorporados en la literatura UCMS son: la suspensión de la cola prueba (TST)^28,34,35, test de natación forzada (FST)^{28,34 , 36 , 37} (ambos miden estrés afrontamiento/comportamiento desesperación), la prueba de campo abierto (OFT; medición de conducta exploratoria, ansiedad-como comportamiento y actividad locomotriz)^25,28,38, el elevado Además de laberinto (EPM; medición ansiedad-como comportamiento)^25,39,40 y pruebas adicionales de medición comportamientos depresivos, ansiedad-como comportamiento, funcionamiento cognitivo y comportamiento social¹² . Administración crónica de antidepresivos tricíclicos (TCAs; imipramina^35,41,42,43, desipramina^18,44,45 ), antidepresivos tetracíclicos (TeCAs; maprotilina^46,47, mianserin⁴⁸), inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS, fluoxetina^46,47,49 , escitalopram^30,50, paroxetina^51,52), melatonina^43,49, Agomelatina⁵³, el inhibidor de ácido graso amida hidrolasa (FAAH) URB597⁵⁴ y varios compuestos naturales^{30,37,50,55,56,57,58} han sido demostrado para invertir los síntomas inducidos por UCMS depresivo y ansiedad-como. En general, estos efectos terapéuticos no han sido obtenidos mediante tratamientos agudo¹² (por ejemplo, paroxetina^51,52, imipramina^{53,54,59 ,60}, fluoxetina⁵³, Agomelatina⁵³, URB597⁵⁴, brofaromina⁶⁰).

La exposición de estrés durante la infancia y adolescencia es un factor de riesgo importante para la formación anterior de MDD (entre varios otros trastornos psiquiátricos) en la edad adulta^61,62,63. Eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) es el principal sistema neuroendocrino, regulación de la respuesta bio-conductuales al estrés⁶⁴. Estrés a largo plazo durante los periodos sensibles del desarrollo neurológico de la infancia y adolescencia que dañen el equilibrio del eje HPA. Puede provocar un estado de mayor activación simpática, reactividad desequilibrada y hypercortisolemia duradera a través del estado de reposo; por lo tanto, haciendo vulnerable a la depresión o psicopatologías relacionadas con la ansiedad^65,66,67,68personas. UCMS traduce adecuadamente esta patogenesia: tensión aplicación en ratones ‘ adolescencia induce una susceptibilidad como depresivos a largo plazo. Por otra parte, los déficits conductuales inducidos por UCMS, está sustentada por alteraciones significativas en la HPA axis funcionamiento (p. ej., causando una reducción en el factor neurotrófico derivado del cerebro hippocampal [BDNF; una proteína altamente implicada en el equilibrio el eje HPA^69,70]³⁰, o por alterar la regulación de la secreción de corticosterona a la sangre^71,72), en similitud a la fisiopatología en los seres humanos^{12, 50,73}.

UCMS tiene varias características, reforzando un modelo para la depresión: por ejemplo, (i) la obtención de anhedonia (que se considera un endofenotipos de MDD^23,74); (ii) UCMS permite evaluar gran variedad de comportamientos depresivos como desesperación conductual, conducta social reducida, deterioro en el estado de la piel y más³⁴; y (iii) crónica (2-4 semanas), pero no aguda, administración de antidepresivos siguientes exposición de estrés podría producir un efecto terapéutico prolongado paralelo al efecto obtenido en pacientes humanos por los mismos agentes^{30,75 ,76,77}.

Estas características refuerzan la validez de UCMS comparado con otros modelos animales de depresión. La FST⁷⁸ y el⁷⁹ del TST son dos modelos que se utilizan para inducir o para evaluar el comportamiento depresivo. Como modelos para inducir comportamientos depresivos tienen claras deficiencias en comparación con UCMS; no sugerirán el cambios de comportamiento a largo plazo y podría simplemente reflejar un ajuste de la tensión aguda en lugar de producir una manifestación depresiva como artículo⁷⁶.

Un alternativo modelo animal de depresión es el modelo social de la derrota. A diferencia de la FST y el TST este modelo (como UCMS) requieren la aplicación de estrés crónico (id est [es decir], la recurrente sujeción del animal social aversivo encuentros con homólogos dominantes)^{76,77 , 80 , 81 , 82}. la principal ventaja del modelo social de la derrota es que emplea estímulos sociales como factores estresantes, reflejando así el papel del estrés psicosocial en la patogenia de la depresión humana. Similar a UCMS, el modelo social de la derrota provoca a largo plazo comportamientos depresivos y alteraciones neuroendocrinas. Otra vez paralelo al UCMS, podría revertirse el déficit social inducida por la derrota vía crónica pero no aguda, la administración de antidepresivos. En general, hay gran soporte para la utilización de UCMS y derrota social como los aparatos para la investigación de la fisiopatología de la depresión^76,77,81,82 . Sin embargo, un déficit importante del modelo social de la derrota es que podría ser aplicado únicamente en roedores macho, las hembras no presentan suficiente comportamiento agresivo hacia uno a⁸³. En contraste, UCMS ha demostrado para producir varios efectos depresivos en ambos ratones machos y hembras³⁴.

El estrés leve crónico predecible (PCMS) es otro modelo de roedor que impone un régimen de exposición recurrente diaria a moderación estrés^{28,84,85,86,87}. Varios estudios han demostrado que PCMS aumentó de^28,de comportamientos ansiedad⁸⁷; Aunque hay contradictorios informes de capacidad de PCMS vis-á-vis inducir comportamientos depresivos a largo plazo. A diferencia de UCMS, PCMS ha producido resultados menos satisfactorios refiriéndose a su capacidad para inducir un estado similar al anhedónico^28,84,86. Esto es consistente con la fenomenología humana, en que impredecible estresores son más perjudiciales que predecible los⁸⁸.