Непредсказуемым хронический стресс мягкий протокол для стимулирования ангедония мышей

Большого депрессивного расстройства (МДД) является изнурительной условии, что было указано как 11^й причиной глобального бремени болезней¹, с преобладанием жизни 11 – 16%^2,3. MDD был связан с серьезными нарушениями на социальной и профессиональной деятельности, снижение качества жизни, многочисленные психических и физических расстройств и пациентов повышенного риска смертности^{4,5,6 , 7}. Существует несколько эффективных фармакотерапия и психологические воздействия для БДР; Однако более чем треть пациентов, не достижение ремиссии с существующих лечебные варианты^8,9,10,11. Поэтому лучше картирование патофизиологии MDD и разработки новых лекарств по-прежнему крайне важное значение. Для решения этих задач выверенная Животные модели необходимо использовать.

Непредсказуемым хронический стресс мягкий (UCMS) — известный грызунов парадигма, используется, чтобы вызвать депрессии и тревоги подобное поведение^12,13,14,15. Основная цель UCMS является генерировать поведенческих дефицита (например ангедония и поведенческого отчаяния^12,15) у мышей и крыс, и поощрять показы для потенциальных терапевтических фармакологических агентов. Процедура была впервые представлена Кац¹⁶ и впоследствии разработанный Уиллнер^17,18, приносит огромные поведенческих и нейробиологических исходы, вспоминающий депрессивной симптоматики¹². Он был первоначально разработан для крыс и позже приспособлено для мышей^13,19. В процедуре подростков животных подвергаются хронически разные непредсказуемые мягкий стресс. Впоследствии управляются фармакологических агентов. Поведенческих и биологических показателей получаются после прекращения лечения. Один из более известных тестов, проведенных после UCMS является тест предпочтение сахарозы (SPT). SPT основана на врожденный предпочтение грызунов подслащенных решения вместо воды и широко признается в качестве важнейших трансляционная модель для оценки ангедония^{12,18,20, 21} (которая является основной симптом в человека депрессии^22,23).

При вводе четвертое Десятилетие с момента ее введения, UCMS был применен на мышей и крыс в многочисленных исследованиях. Большинство этих исследований работает UCMS как способ побудить депрессивно подобное поведение^12,13,21,24. Исследования также использовали модели для создания anxiogenic эффекты^{25,26,27,,2829}. Сахароза и сахарин предпочтения являются основные тесты, используемые для оценки ангедония после UCMS^{12,18,30,,3132,33}. Другие заметные результаты мер, которые высоко включены в литературе UCMS: подвеска хвост тест (TST)^28,34,35, вынуждены плавать тест (ФСТ)^{28,34 , 36 , 37} (оба измерения стресса справиться/поведенческих отчаяния), открытом поле тест (OFT; измерения произвольного поведения, тревоги подобное поведение и двигательной активности)^25,28,38, повышенный плюс дополнительные тесты и лабиринт (EPM; измерения тревоги подобное поведение)^25,,3940 измерения депрессивно как поведения, тревоги подобное поведение, когнитивных функций и социальное поведение¹² . Хронический администрация трициклические антидепрессанты (ТСА; имипрамин^35,,4142,43, дезипрамин^18,44,45 ), тетрациклические антидепрессанты (TeCAs; мапротилин^46,47, миансерин⁴⁸), ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС; флуоксетин^46,47,49 , Эсциталопрам^30,50, пароксетин^51,52), мелатонин^43,49, Агомелатин⁵³, ингибитор гидролазы (FAAH) амиды жирных кислот URB597⁵⁴ и несколько природных соединений^{30,37,50,55,56,,5758} были продемонстрировал вспять UCMS-индуцированной депрессивно – и тревоги подобные симптомы. В целом эти лечебные эффекты не были получены через острые лечения¹² (например, пароксетин^51,52, имипрамин^{53,54,59 ,60}, флуоксетин⁵³, Агомелатин⁵³, URB597⁵⁴, brofaromine-⁶⁰).

Воздействие стресса в детстве и подростковом возрасте является одним из основных факторов риска для передней формирования MDD (среди нескольких других психиатрических расстройств) в зрелом возрасте^61,,6263. Гипоталамо гипофизарно надпочечниковой оси (HPA) является основным нейроэндокринной системы, регулирующие Био поведенческая реакция на стресс⁶⁴. Долгосрочный стресс в чувствительной нервной периоды детства и отрочества повреждает равновесия HPA оси. Это может спровоцировать расширение Симпатическая активация, несбалансированные реактивности и hypercortisolemia прочного через состояние покоя; Таким образом оказание лица подвержены депрессии или тревоги, относящиеся психики^65,,6667,68. UCMS адекватно переводит этот патогенеза: стресс приложения во время мышей ‘ подростков вызывает долгосрочный подверженность депрессии как. Кроме того поведенческие дефицита, вызванного UCMS, являются подстилается, значительные изменения в HPA оси функционирования (например, вызывая уменьшение гиппокампа мозга нейротрофического фактора [BDNF; белка очень участвуют в уравновешении HPA оси^69,70]³⁰, или умаление регуляции секреции кортикостерона в крови^,7172), в сходство патофизиологии людей^{12, 50,}–⁷³.

UCMS имеет несколько функций, укрепление как модель для депрессии: например (i) выхода ангедония (который рассматривается Эндофенотип MDD^23,74); (ii) UCMS позволяет оценить разнообразие поведения депрессивно как например поведенческого отчаяния, снижение социального поведения, ухудшение в состоянии меха и более³⁴; и (iii) хронический (2-4 недели), но не острый, администрации следующие стресс воздействия может производить затяжной параллельно эффект, получаемый же агенты^{30,75 в человека пациентов терапевтический эффект антидепрессантов ,,7677}.

Эти возможности укрепить обоснованность UCMS, по сравнению с другими Животные модели депрессии. ФСТ⁷⁸ и TST⁷⁹ являются две модели, которые используются чтобы побудить или оценить депрессивно подобное поведение. В качестве моделей для стимулирования поведения депрессивно как они имеют четкие недостатки по сравнению с UCMS; они не предлагать долгосрочные изменения в поведении и может просто отражают корректировку острый стресс вместо принести прочный депрессивно как проявление⁷⁶.

Альтернативная модель животных депрессии является социальный поражения. В отличие от ФСТ и TST эта модель (как UCMS) требуют применения хронического стресса (id est [то есть], периодически подвергать животного отрицательной социальных сталкивается с доминирующим коллегами)^{76,77 , 80 , 81 , 82}. основное преимущество модели социальный поражения является, что он использует социальные стимулы, как стресс, отражая таким образом роли психосоциального стресса в патогенезе человека депрессии. Подобно UCMS, социальный поражения модель вызывает долгосрочные депрессии как поведение и нейроэндокринные изменения. Еще раз параллельно UCMS, социальный поражения индуцированного дефицита может быть обращена вспять через хроническое, но не острый, администрация антидепрессантов. В целом есть большая поддержка для использования UCMS и Социальный поражения как доклинические аппараты для изучения патофизиологии депрессии^76,,7781,82 . Однако основной дефицит социальный поражения модели является, что она может применяться только на мужской грызунов, как женщины не проявляют достаточно агрессивное поведение по отношению к друг другу⁸³. Contrastingly UCMS было показано производить несколько депрессивные эффекты на оба мужские и женские мышей³⁴.

Предсказуемые хронический стресс мягкий (PCMS) является другой грызунов модель, которая обеспечивает режим Ежедневные повторяющиеся воздействия сдержанность стресс^{28,84,85,,8687}. Несколько исследований показали, что PCMS увеличение тревоги подобное поведение^28,87; Хотя, есть противоречивые доклады vis-à-vis PCMS способность вызывать долгосрочные депрессии как поведение. В отличие от UCMS PCMS выпустила менее удовлетворительные результаты, ссылаясь на его способность вызывать^84,anhedonic как государства в^28,86. Это согласуется с человека феноменологии, в котором непредсказуемым стрессоры более вредным, чем предсказуемой, из них⁸⁸.