O protocolo de estresse suave crônico imprevisível para induzir Anhedonia em ratos

Transtorno depressivo maior (MDD) é uma condição debilitante, que tem sido indicada como a 11^th causa da carga global de doença¹, com uma prevalência de vida de 11 a 16%^2,3. MDD tem sido associada com deficiências graves dos pacientes funcionamento social e ocupacional, diminuição de qualidade de vida, inúmeros transtornos mentais e físicos e risco aumentado para mortalidade^{4,5,6 , 7}. existem diversas farmacoterapias eficazes e intervenções psicológicas para MDD; no entanto, mais do que o terço dos pacientes não alcançar remissão com o existente opções terapêuticas^8,9,10,11. Portanto, é melhor mapeamento da fisiopatologia da MDD e desenvolvimento de novos medicamentos são ainda de maior importância. Para atender estas necessidades de modelos animais de tarefas cientificamente validadas para ser utilizado.

Estresse leve crônico imprevisível (UCMS) é um paradigma de roedor renomado usado para induzir comportamentos depressivos e ansiedade-como^12,13,14,de¹⁵. O principal objectivo do UCMS é gerar déficits comportamentais (tais como anedonia e desespero comportamental^12,15) em camundongos e ratos e promover sessões para potenciais terapêuticos agentes farmacológicos. O procedimento foi introduzido pela primeira vez por Katz¹⁶ e posteriormente desenvolvido por Willner participam^17,18, produzindo resultados comportamentais e neurobiológicos vastos, relembrando a sintomatologia depressiva¹². Foi inicialmente concebido para ratos e mais tarde acomodado para ratos^13,19. No procedimento, adolescentes animais estão cronicamente expostos a diferentes estressores suaves imprevisíveis. Posteriormente, agentes farmacológicos são administrados. Índices comportamentais e biológicos são obtidos após o término do tratamento. Um dos mais proeminentes testes realizados seguindo UCMS é o teste de preferência de sacarose (SPT). O SPT é baseado em preferência inata dos roedores para a solução adoçada ao invés de água e é amplamente reconhecida como um modelo de translação essencial para avaliar anedonia^{12,18,20, 21} (que é um sintoma de núcleo em depressão humana^22,.²³).

Ao inserir a quarta década desde a sua introdução, UCMS foi aplicada em camundongos e ratos em estudos inumeráveis. A maioria destes estudos empregado UCMS como um método para induzir comportamentos depressivos, como^12,13,21,24. Estudos também têm utilizado o modelo para gerar anxiogenic efeitos^25,26,,^27,28,29. Preferências de sacarose e sacarina são os principais exames utilizados para avaliar a anedonia UCMS^{12,18,30,31,32,33}a seguir. Outras medidas de resultados notáveis que são altamente integradas de literatura UCMS são: a suspensão da cauda (TST)^28,34,35de teste, teste de natação forçada (FST)^{28,34 , 36 , 37} (ambos medição stress enfrentamento/comportamental desespero), o teste de campo aberto (OFT; medindo o comportamento exploratório, comportamento de ansiedade e atividade locomotora)^25,28,38, a elevada Além de labirinto (EPM; comportamento de ansiedade medição)^25,39,40 e testes adicionais de medição comportamentos depressivos, como, comportamentos como ansiedade, funcionamento cognitivo e comportamento social¹² . Administração crônica dos antidepressivos tricíclicos (TCAs; imipramina^35,41,42,43, desipramina^18,44,45 ), antidepressivos tetracíclicos (TeCAs; maprotilina^46,47, Mianserina,⁴⁸), inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs; fluoxetine^46,47,49 , escitalopram^30,50,^51,de paroxetina⁵²), melatonina^43,49, agomelatine⁵³, o inibidor de hidrolase (FAAH) de amida de ácido graxo URB597⁵⁴ e vários compostos naturais^{30,37,50,55,56,57,58} foram demonstrado para reverter os induzida por UCMS depressivo e ansiedade-como sintomas. Em geral, estes efeitos terapêuticos não foram obtidos através de tratamentos aguda¹² (por exemplo, paroxetine^51,52, imipramina^{53,54,59 ,},⁶⁰, fluoxetine⁵³, agomelatine⁵³, URB597⁵⁴, Brofaromina⁶⁰).

Exposição de stress durante a infância e adolescência é um importante factor de risco para a formação anterior de MDD (entre vários outros transtornos psiquiátricos) na idade adulta^61,,^62,63. Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) é um sistema neuroendócrino importante regulando a bio-comportamental resposta ao estresse de⁶⁴. Stress a longo prazo durante os períodos sensíveis de desenvolvimento neurológico da infância e adolescência prejudica o equilíbrio do eixo HPA. Isso pode provocar um estado de maior ativação simpática, reatividade desequilibrada e hipercortisolemia duradoura através do estado de repouso; tornando assim, os indivíduos vulneráveis à depressão ou ansiedade relacionados a psicopatologias^65,,^66,67,68. UCMS traduz adequadamente esta patogenia: estresse aplicação durante os ratos ‘ adolescência induz uma susceptibilidade de depressivo, como a longo prazo. Além disso, os défices comportamentais induzidos por UCMS, é constituída por alterações significativas em HPA eixo funcional (por exemplo, causando uma redução no fator neurotrófico derivado do cérebro hipocampo [BDNF; uma proteína altamente envolvidos no equilíbrio do HPA eixo^69,70]³⁰, ou alterando a regulação da secreção de corticosterona para o sangue^71,72), em semelhança com a fisiopatologia em seres humanos^{12, 50,73}.

UCMS tem várias características tocam como um modelo para a depressão: por exemplo, (i) o levantamento de anedonia (que é considerado um endophenotype de MDD^23,74); (ii) UCMS permite avaliar a grande variedade de comportamentos depressivos, como como desespero comportamental, comportamento social reduzido, deterioração no estado de pele e mais³⁴; e (iii) Crônicas (2-4 semanas), mas não aguda, administração de antidepressivos seguinte exposição de estresse poderia produzir um efeito terapêutico prolongado paralelo ao efeito Obtido em pacientes humanos pelos mesmos agentes^{30,75 ,76,},⁷⁷.

Estas características reforçam a validade das UCMS em comparação com outros modelos animais de depressão. O FST⁷⁸ e o TST⁷⁹ são dois modelos que são usados para induzir ou para avaliar o comportamento depressivo. Como modelos para induzir comportamentos depressivos, como eles têm claras deficiências em relação ao UCMS; Não solicitar alterações comportamentais a longo prazo e podem meramente refletem um ajustamento de estresse agudo em vez de produzir um durável depressiva, como manifestação de⁷⁶.

Um modelo alternativo de animal da depressão é o modelo de derrota social. Ao contrário do FST e o TST este modelo (como UCMS) exigem a aplicação de estresse crônico (id est [ou seja], a recorrente sujeição do animal ao contrário social encontros com contrapartes dominantes)^76,,^{77 , 80 , 81 , 82}. a principal vantagem do modelo social derrota é que emprega estímulos sociais como estressores, refletindo o papel do estresse psicossocial na patogênese da depressão humana. Semelhante ao UCMS, o modelo social derrota provoca alterações neuroendócrinas e comportamentos de depressivo, como a longo prazo. Novo paralelo UCMS, os défices sociais induzida a derrota podem ser revertidos através da crônica, mas não aguda, a administração de antidepressivos. Em geral, há um grande apoio para a utilização de ambos UCMS e derrota social como aparelhos pre-clínicos para investigar a fisiopatologia da depressão^76,77,81,82 . No entanto, um grande défice de modelo a derrota social é que ele só poderia ser aplicado em roedores do sexo masculinos, como as fêmeas não apresentam comportamento agressivo suficiente para os outros⁸³. Por outro lado, estima, UCMS foi mostrado para produzir vários efeitos depressivos em ambos os ratos masculinos e femininos³⁴.

Estresse leve crônico previsível (PCMS) é outro modelo de roedor que impõe um regime de exposição recorrente diária a retenção tensão^{28,84,85,86,87}. Vários estudos têm mostrado que o PCMS maior ansiedade-como comportamentos^28,87; embora, há contraditório relatórios capacidade PCMS vis-à-vis para induzir comportamentos de depressivo, como a longo prazo. Ao contrário de UCMS, PCMS produziu resultados menos satisfatórios, referindo-se a sua capacidade de induzir um estado pertubado^28,84,86. Isto é consistente com a fenomenologia humana, em que imprevisível estressores são mais prejudiciais do que previsíveis os⁸⁸.