マウスで無快感を誘導するため予測不可能な慢性的な軽度ストレス プロトコル

大鬱病性障害 (MDD) は、11 としてされている衰弱状態 11-16^2,3の生涯罹患率と疾患¹から世界的な負担の^thの原因。MDD は重度障害患者の社会的職業上の機能、生活の質の低下、精神的、物理的な障害や死亡率^4,5,6のリスクの増加に関連付けられています。^,7しますいくつかの効果的な pharmacotherapies と MDD; の心理学的介入。ただし、既存治療オプション^8,9,,1011で寛解を達成しない患者の 3 分の 1 以上。したがって、最も重要なが、MDD の病態と新規治療薬の開発のマッピングを改善。これらのタスクを科学的に対処するために活用される動物モデルのニーズを検証しました。

予測不可能な慢性的な軽度ストレス (UCMS) は、抑うつと不安様行動^12,13,14,15を誘導するために使用される有名な齧歯動物のパラダイムです。UCMS の主な目的は、マウスおよびラットの行動の赤字 (無快感行動的絶望^12,15など) を生成し、潜在的な治療上の薬剤のスクリーニングを促進するためです。プロシージャは最初カッツ¹⁶で導入され、・ ウィルナー^17,18, うつ症状¹²を回想広大な行動および神経生物学の成果を降伏によって開発された後。ラット用にデザインされ、後マウス^13,19に対応します。手順では、青年期の動物は慢性的異なる予測不可能な軽度ストレスにさらされます。その後、薬剤を投与します。行動および生物学的指標は、治療終了時に取得されます。UCMS 次より顕著な試験の 1 つは、ショ糖の好みテスト (SPT) です。SPT は水ではなく、甘くされたソリューションの齧歯動物の生得的な好みに基づき、無快感^{12,18,20を評価するための不可欠な並進モデルとして広く認められています。 21} (人間うつ病^22,23中核症状である)。

導入以来 4 番目の 10 年に入ると中に、は、マウス ・ ラット無数の研究での UCMS を適用されています。これらの研究の大半は、うつ様行動^12,13,21,24を誘導する方法として UCMS を採用しました。研究はまた不安惹起効果^{25,26,27,28,29}を生成するモデルを採用しています。ショ糖とサッカリンの設定は、次の UCMS^{12,18,30,31,32,33}無快感を評価するために使用される主なテストです。高い UCMS 文学に組み込まれているその他の注目すべき結果措置: 尾部懸垂テスト (TST)^28,34,35、強制水泳テスト (FST)^28,34,36,37 (両方測定ストレス対処・行動的絶望)、オープン フィールド試験 (OFT; 探索行動、不安様行動と自発運動測定)^25,28,38、高架式迷路 (EPM; 不安様行動を測定)^25,39,40と追加のテスト測定うつ様行動、不安様行動、認知機能および社会的行動^{12 プラス}.三環系抗うつ薬 (イミプラミン^35,41,42,43、デシプラミン^{18,44,45; TCAs の慢性投与})、四環系抗うつ薬 (TeCAs; マプロチリン^46,47, 塩酸ミアンセリン⁴⁸) 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (Ssri; フルオキセチン^46,47,49、エスシタロ プラム^30,50,⁵²パロキセチン^51,)、メラトニン^43,49、アゴメラチン⁵³、脂肪酸アミド加水分解酵素 (FAAH) 阻害剤URB597⁵⁴といくつかの天然化合物^{30,37,50,55,56,57,58}となっています。UCMS 誘起うつよう、不安な症状を逆に示した。急性治療¹² (例えば、パロキセチン^51,52、イミプラミン^{59,53,54を介してこれらの治療効果が得られていない全体としては、 ,60}, フルオキセチン⁵³、アゴメラチン⁵³、URB597⁵⁴, brofaromine⁶⁰)。

幼年期と青年期の間に圧力の露出は成人^61,62,63(他のいくつかの精神疾患) の間で MDD の前部の形成のための主要な危険因子です。視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 系は、⁶⁴をストレス バイオ行動反応を調節する主要な神経内分泌システムです。小児期および思春期の敏感な神経発達期間中に長期的なストレスは、HPA axis の均衡を損ないます。それは強化された交感神経活性化、アンバランス反応性コルチゾール安静時の状態を永続的な状態を引き起こす可能性があります。したがって、うつ病か不安関連理^65,66,67,68に傷つきやすい個人をレンダリングします。UCMS は十分にこの病態を変換: マウスの中にアプリケーションをストレス ‘ 思春期は長期うつ病のような感受性を誘導します。HPA 軸機能 (例えば、海馬脳由来神経栄養因子 [BDNF; 高い平衡に関与するタンパク質の減少を引き起こすことによって大幅な変化によって UCMS、による行動の赤字を壞するさらに、HPA 軸^69,70] の³⁰、または血液^71,72コルチコステロン分泌制御機構を損なうことによって)、人間の^{12、病態との類似性で 50,73}。

UCMS うつ病のモデルとしての強化機能があります:例えば(i) 無快感の獲得 (MDD^23,74の関係を考えである);(ii) UCMS によりさまざまな行動的絶望、減らされた社会的行動、毛皮の状態の悪化より³⁴; など抑うつのような現象を評価するために(iii) 慢性 (2-4 週間)、次の圧力の露出は同じエージェント^{30,75 によって人間の患者で得られた効果と平行長引く治療効果を作り出すことができる抗うつ薬のない急性の投与が、76,77}。

これらの機能は、UCMS うつ病の他の動物モデルと比較しての有効性を強化します。FST⁷⁸ 、⁷⁹ TST を誘発する、またはうつ病のような動作を評価するために使用されている 2 つのモデル。うつ病のような動作を誘導するためのモデルとして UCMS; と比較して明確な不足があります。そうでない長期的な行動変化を促す可能性があります単急性ストレス調整を反映よりもむしろおよび⁷⁶耐久性うつのような症状をもたらします。

代替うつ病の動物モデルは、社会的な敗北モデルです。FST と TST とは異なり (UCMS) のようなこのモデルは慢性の圧力のアプリケーションを必要とする (id est [すなわち]、嫌悪社会に動物の反隷属が支配的な対応と遭遇)^{76,77,80,81,82}。 社会的な敗北モデルの主な利点は従って人間のうつ病の発症に心理社会的ストレスの役割を反映して、ストレッサーと社会的な刺激を採用。社会的な敗北モデルは UCMS と同様に、長期のうつ様行動と神経内分泌の変化を引き出します。UCMS 再び平行、社会的敗北による障害は、抗うつ薬の慢性的なしかしない急性の管理を介して反転可能性があります。全体的にみて、UCMS そして社会的な敗北のうつ病^{76,77,81,82 の病態生理学を調査するための前臨床試験装置としての利用のための大きいサポートがあります。}.ただし、社会的な敗北モデルの主要な不足は、それが、男性齧歯動物にのみに適用することができること女性が⁸³をお互いに向かって十分な積極的な行動を表わさない。一方、両方の男性と女性のマウス³⁴にいくつかのうつ病のような効果を生成する UCMS を示されています。

予測可能な慢性的な軽度ストレス (PCMS) は、強制拘束ストレス^{28,84,85,86,87}に毎日の定期的な露出のレジメン別の齧歯動物モデルです。いくつかの研究は、PCMS が不安様行動^28,87; を増加したことを示しています。とはいえ、矛盾がある長期のうつ様行動を誘導するに対して-à-に対して PCMS 能力を報告します。UCMS とは違って PCMS は anhedonic 状態^28,84,86を誘導する能力を参照してより満足のいく結果を生産しています。これは、予測不可能なストレッサーが予測可能なもの⁸⁸よりも有害である人間の現象と一致です。