Il protocollo di sforzo delicato cronico imprevedibile per indurre anedonia in topi

Disturbo depressivo maggiore (MDD) è una condizione debilitante, che è stata indicata come 11^th causa del carico globale di malattia¹, con una prevalenza una tantum di 11 – 16%^2,3. MDD è stato associato con gravi danni sui pazienti funzionamento sociale e occupazionale, diminuita qualità della vita, numerosi disordini mentali e fisici e aumentato rischio di mortalità^{4,5,6 , 7}. esistono diverse farmacoterapie efficace e interventi psicologici per MDD; Tuttavia, più di un terzo dei pazienti non realizzare la remissione con le attuali opzioni terapeutiche^8,9,10,11. Di conseguenza, mapping più appropriato della patofisiologia della MDD e sviluppo di nuovi farmaci sono ancora di estrema importanza. Al fine di rispondere a queste esigenze di modelli animali di attività scientificamente convalidate per essere utilizzato.

Sforzo delicato cronico imprevedibile (UCMS) è un paradigma di roditore rinomato usato per indurre il tipo di ansia e depressivi comportamenti^12,13,14,15. L’obiettivo principale di UCMS è quello di generare deficit comportamentali (quali anedonia e comportamentali disperazione^12,15) in topi e ratti e promuovere proiezioni per potenziali agenti terapeutici farmacologici. La procedura è stata introdotta inizialmente da Katz¹⁶ e successivamente sviluppata da Willner^17,18, ottenendo vasti risultati comportamentali e neurobiologici reminiscing sintomatologia depressiva¹². Fu inizialmente progettato per ratti e successivamente accomodato a topi^13,19. Nella procedura, adolescente animali sono cronicamente esposti ai diversi fattori di sforzo lieve imprevedibile. Successivamente, vengono somministrati agenti farmacologici. Gli indici comportamentali e biologici sono ottenuti al termine del trattamento. Uno dei più importanti test condotti in seguito UCMS è il test di preferenza di saccarosio (SPT). il SPT è basato sulla preferenza innata dei roditori per la soluzione zuccherata piuttosto che acqua e ampiamente è riconosciuto come un modello traslazionale essenziale per valutare l’anedonia^{12,18,20, 21} (che è un sintomo di nucleo in depressione umana^22,23).

Durante l’introduzione della quarta decade dalla sua introduzione, UCMS è stato applicato su topi e ratti in innumerevoli studi. La maggior parte di questi studi impiegata UCMS come metodo per indurre comportamenti simil-depressivi^12,13,21,24. Gli studi inoltre hanno impiegato il modello per generare ansiogenico effetti^{25,26,27,28,29}. Preferenze di saccarosio e saccarina sono i principali test utilizzati per valutare l’anedonia seguendo UCMS^{12,18,30,31,32,33}. Altre misure di risultato notevole che altamente sono incorporati nella letteratura UCMS sono: la sospensione di coda test (TST)^28,34,35, prova forzata di nuotata (FST)^{28,34 , 36 , 37} (entrambi misura stress coping/comportamentale disperazione), il test di campo aperto (OFT; misurazione comportamento esplorativo, ansia-come comportamento e attività locomotoria)^25,28,38, l’elevato oltre a labirinto (EPM; misurazione ansia-come comportamento)^25,39,40 e ulteriori prove che misurano i comportamenti simil-depressivi, ansia-come comportamenti, funzionamento conoscitivo e comportamento sociale¹² . Somministrazione cronica di antidepressivi triciclici (TCAs; imipramina^35,41,42,43, desipramina^18,44,45 ), antidepressivi tetraciclici (TeCAs; maprotilina^46,47, mianserin⁴⁸), inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI; fluoxetine^46,47,49 , escitalopram^30,50, paroxetine^51,52), melatonina^43,49, agomelatina⁵³, l’inibitore di acido grasso ammide idrolasi (FAAH) URB597⁵⁴ e diversi composti naturali^{30,37,50,55,56,57,58} sono stati dimostrato di invertire i sintomi indotti da UCMS depressivo – e l’ansia-come. Nel complesso, questi effetti terapeutici non sono stati ottenuti tramite trattamenti acuti¹² (ad es., paroxetine^51,52, imipramina^{53,54,59 ,60}, fluoxetine⁵³, agomelatina⁵³, URB597⁵⁴, brofaromine⁶⁰).

L’esposizione di sforzo durante l’infanzia e l’adolescenza è un fattore di rischio importante per la formazione anteriore di MDD (fra parecchi altri disordini psichiatrici) in età adulta^61,62,63. Asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è un grande sistema neuroendocrino regolazione della risposta bio-comportamentale allo stress⁶⁴. Lo stress a lungo termine durante i periodi sensibili dello sviluppo neurologico dell’infanzia e dell’adolescenza altera l’equilibrio dell’asse HPA. Esso potrebbe provocare uno stato di avanzata attivazione simpatica, reattività sbilanciata e hypercortisolemia durata attraverso lo stato di riposo; rendendo così, gli individui vulnerabili alla depressione o alla relazione con l’ansia di psicopatologie^65,66,67,68. UCMS adeguatamente traduce questa patogenesi: sottolineare applicazione durante topi ‘ adolescenza induce una suscettibilità di tipo di depressiva a lungo termine. Inoltre, i deficit comportamentali indotti dai UCMS, sono leadeship di alterazioni significative nella HPA asse funzionante (ad es., provocando una riduzione nel fattore neurotrophic cervello-derivato hippocampal [BDNF; una proteina altamente coinvolta nell’equilibrio l’asse HPA^69,70]³⁰, o alterando la regolazione della secrezione di corticosterone al sangue^71,72), nella somiglianza alla patofisiologia in esseri umani^{12, 50,73}.

UCMS ha parecchie caratteristiche di rafforzamento come modello per la depressione: per esempio (i) l’elicitazione di anedonia (che è considerato un endofenotipo di MDD^23,74); (ii) UCMS consente di valutare la vasta gamma di comportamenti simil-depressivi come disperazione del comportamento, comportamento sociale ridotta, deterioramento nello stato di pelliccia e più³⁴; e (iii) croniche (2-4 settimane), ma non acuta, somministrazione di antidepressivi dopo l’esposizione a stress potrebbe produrre un effetto terapeutico prolungato parallelo per l’effetto ottenuto in pazienti umani con la stessa agenti^{30,75 ,76,77}.

Queste caratteristiche rafforzano la validità di UCMS rispetto ad altri modelli animali di depressione. La FST⁷⁸ e la TST⁷⁹ sono due modelli che vengono utilizzati per indurre o per valutare il comportamento del tipo di depressiva. Come modelli per indurre comportamenti simil-depressivi hanno chiare carenze rispetto ai UCMS; lo fanno non richiede cambiamenti comportamentali a lungo termine e potrebbe semplicemente riflettere un adeguamento allo sforzo acuto piuttosto che produrre un durevole depressivo-come manifestazione⁷⁶.

Un modello animale alternativo della depressione è il modello di sconfitta sociale. A differenza del FST e TST questo modello (come UCMS) richiede l’applicazione dello sforzo cronico (id est [cioè], l’assoggettamento ricorrente dell’animale al sociale che ha avversione incontri con controparti dominante)^{76,77 , 80 , 81 , 82}. il vantaggio principale del modello sconfitta sociale è che impiega stimoli sociali come fattori di stress, riflettendo così il ruolo di stress psicosociale nella patogenesi della depressione umana. Simile a UCMS, il modello di sconfitta sociale suscita comportamenti depressivi simili a quelli a lungo termine e alterazioni neuroendocrine. Ancora una volta parallelo UCMS, i deficit indotti da sconfitta sociali potrebbero essere invertiti tramite cronica, ma non acuta, la somministrazione di antidepressivi. Nel complesso, c’è ampio supporto per l’utilizzo di UCMS sia sconfitta sociale come apparecchi pre-clinici per studiare la fisiopatologia della depressione^76,77,81,82 . Tuttavia, un deficit importante del modello sconfitta sociale è che potrebbe essere applicata solo sui roditori maschi, come le femmine non esibiscono sufficiente comportamento aggressivo verso l’altro⁸³. Confermarsi, UCMS ha dimostrato di produrre diversi effetti di tipo depressivo su entrambi di topi maschi e femmine³⁴.

Sforzo delicato cronico prevedibile (PCM) è un altro modello di roditore che impone un regime di esposizione giornaliera ricorrente al contenimento dello stress^{28,84,85,86,87}. Diversi studi hanno dimostrato che PCMS aumentato l’ansia-come comportamenti^28,87; anche se, ci sono contraddittori rapporti vis-à-vis PCMS capacità di indurre comportamenti depressivi simili a quelli a lungo termine. A differenza di UCMS, PCMS ha prodotto risultati meno soddisfacenti, riferendosi alla sua capacità di indurre un Marshall-come stato^28,84,86. Ciò è coerente con la fenomenologia umana, in cui sono più dannose di quelle prevedibili quelle⁸⁸imprevedibili fattori di stress.