פרוטוקול לא צפוי מתח כרוני מתון להשראת אנהדוניה בעכברים

הפרעת דיכאון (MDD) הינה מחלה מתישה, זה כבר ציינו כמו ה-11 סיבת^th הנטל הכלל-עולמי למחלות¹, עם שכיחות שלמים של 11-16%^2,3. MDD שויכה מגבלות קשות על המטופלים בתפקוד החברתי, תעסוקתי, מופחתת איכות החיים, רבים הפרעות מנטלית ופיזית סיכון מוגבר לתמותה^{4,5,6 , 7}. ישנם מספר pharmacotherapies אפקטיבי והתערבויות פסיכולוגיות עבור MDD; עם זאת, יותר מאשר השלישי של החולים לא להשיג הפוגה עם קיימות אפשרויות טיפוליות^8,9,10,11. לכן, כדאי מיפוי של הפתופיזיולוגיה של MDD ופיתוח תרופות חדישות הן עדיין בעל חשיבות עליונה. על מנת מענה לצרכים מודלים בעלי חיים אלו משימות לאמת מדעית כדי להיות מנוצל.

מתח בלתי צפוי כרוני מתון (UCMS) היא פרדיגמה מכרסמים הנודע בשימוש כדי לגרום דיכאון, חרדה-כמו התנהגויות^12,13,14,15. המטרה העיקרית של UCMS היא ליצור גירעונות התנהגותית (כגון אנהדוניה ייאוש התנהגותית^12,15) ב עכברים וחולדות, ולקדם הקרנות עבור פוטנציאל סוכנים תרופתי טיפולית. ההליך היה הוצג לראשונה על ידי כץ¹⁶ , לאחר מכן פותח על ידי וילנר^17,18, מניב תוצאות התנהגותי, הנוירוביולוגי העצום זיכרונות התנסותו עם דיכאון¹². זה תוכנן בתחילה על חולדות, אחר כך לאכלס עכברים^13,19. בשגרה, מתבגרים בעלי חיים חשופים באופן כרוני שונים לא צפויים לחצים מתון. לאחר מכן, סוכנים תרופתי מנוהלים. מדדים התנהגותיים, ביולוגיות מתקבלים עם סיום הטיפול. אחד המבחנים בולט יותר שנערך בעקבות UCMS הוא המבחן העדפה סוכרוז (SPT). SPT מבוסס על העדפה מולדת של מכרסמים הפתרון ממותק ולא מים, הוא הודה נרחב כמודל translational חיוניים להערכת אנהדוניה^{12,18,20, 21} (וזה תסמין הליבה הדיכאון האנושי^22,23).

בכניסתו העשור הרביעי מאז השקתו, UCMS הוחל על עכברים וחולדות במחקרים רבים. הרוב המכריע של מחקרים אלה מועסקים UCMS כשיטה לזירוז התנהגויות כמו דיכאון^12,13,21,24. מחקרים גם המועסקים המודל ליצירת anxiogenic אפקטים^{25,26,27,28,29}. סוכרוז והעדפות סכרין הן הבדיקות העיקריות להערכת אנהדוניה בעקבות UCMS^{12,18,30,31,32,33}. אמצעים אחרים התוצאה ראויה לציון זה משולבים מאוד בספרות UCMS הם: ההשעיה הזנב בדיקה (הבטחה למחיר)^28,34,35, לשחות בכוח בדיקה (FST)^{28,34 , 36 , 37} (שני מדידת הלחץ התמודדות/התנהגותית ייאוש), ניסוי השדה פתוח (OFT; מודדים לניתוח התנהגות, חרדה, כמו התנהגות ופעילות גינקולוגיות)^28,25,38, את גבוה בנוסף מבוך (EPM; התנהגות חרדה מדידה)^25,39,40 ובדיקות נוספות למדידת התנהגויות כמו דיכאון, חרדה, כמו התנהגויות, התפקוד הקוגניטיבי, התנהגות חברתית¹² . ממשל כרונית של נוגדני דכאון (TCAs; imipramine^35,41,42,43, desipramine^18,44,45 ), תרופות נגד דיכאון tetracyclic (TeCAs;^46,maprotiline⁴⁷, mianserin⁴⁸), מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (תרופות Ssri; פלואוקסטין^46,47,49 ,^30,אסציטלופרם⁵⁰, האסירה^51,52), מלטונין^43,49, agomelatine⁵³, החומר המדכא ההידרולז (FAAH) של חומצת שומן אמיד URB597⁵⁴ ו מספר תרכובות טבעיות^{30,37,50,55,56,57,58} כבר הפגינו כדי להפוך את UCMS-induced דיכאון, חרדה-תסמינים דמויי. בסך הכל, השפעות טיפוליות אלו לא הושגו באמצעות טיפולים חריפה¹² (למשל, האסירה^51,52, imipramine^{53,54,59 ,60}, פלואוקסטין⁵³, agomelatine⁵³, URB597⁵⁴, brofaromine⁶⁰).

חשיפה ללחץ בתקופת הילדות וההתבגרות היא גורם סיכון מרכזי להיווצרות הקדמי MDD (בין מספר הפרעות פסיכיאטריות אחרות) ב בגרות-^61,–^62,–⁶³. הציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה (HPA) היא מערכת נוירואנדוקריניים הגדולות ויסות התגובה הביו-התנהגותי ללחץ⁶⁴. מתח לטווח ארוך במהלך תקופות התפתחותיות רגיש הילדות וההתבגרות מחליש את האיזון של הציר HPA. . זה יכול להרגיז למצב של הפעלה משופרת סימפטי, תגובתיות לא מאוזן, hypercortisolemia קיימא באמצעות המדינה המנוחה; לפיכך, עיבוד אנשים פגיעים דיכאון או חרדה הקשורים נפש^65,66,67,68. UCMS מתרגמת כראוי זה הפתוגנזה: דגש על יישום במהלך עכברים ‘ ההתבגרות מעוררת רגישות כמו דיכאון לטווח ארוך. יתר על כן, חסרונות התנהגותיים המושרה על ידי UCMS, הן והיכרות שינויים משמעותיים ב- HPA ציר מתפקדת (למשל, על-ידי גרימת הפחתה במקדם neurotrophic נגזר מוח בהיפוקמפוס [BDNF; חלבון מעורב מאוד האיזון של HPA ציר^69,70]³⁰, או על-ידי ופוגע ויסות הפרשת corticosterone ל^71,הדם⁷²), בדמיון פתופיזיולוגיה בני^{12, 50,73}.

UCMS יש מספר תכונות bolstering כמודל עבור דיכאון: למשל (i) ההתמחרות של אנהדוניה (אשר נחשב endophenotype של MDD^23,74); (ii) UCMS מאפשר להעריך מגוון רחב של התנהגויות כמו דיכאון כמו ייאוש התנהגותית, התנהגות חברתית מופחתת, התדרדרות במצב הפרווה עוד³⁴; וכן (iii) כרונית (2-4 שבועות), אך לא חדות, מנהלה של נוגדי דיכאון עקב חשיפה מתח יכול לייצר השפעה תרפויטית ממושך במקביל האפקט שבידי בחולים אנושיים אותם סוכנים^{30,75 ,76,77}.

תכונות אלה מחזקים את תוקפו של UCMS לעומת דגמים אחרים בעלי חיים של דיכאון. של FST⁷⁸ את הבטחה למחיר⁷⁹ שני מודלים המשמשים לזירוז או להעריך התנהגות דיכאונית בקרב אנשי עסקים ותיירים כאחד. כמודלים להשראת התנהגויות כמו דיכאון יש להם ברור הגירעונות בהשוואה ל- UCMS; הם אינם לבקש שינויים התנהגותיים לטווח ארוך ועל אולי רק לשקף את התאמת כהתקפת ולא תשואה של ביטוי, כמו דיכאון עמיד⁷⁶.

במודל חיה חלופית של דיכאון הוא הדגם תבוסה חברתית. בניגוד FST, הבטחה למחיר את הדגם הזה (כמו UCMS) מחייב היישום של מתח כרוני (מזהה est [קרי], לו את חוזרים ונשנים של החיה החברתית aversive מפגשים עם עמיתיהם דומיננטית)^{76,77 , 80 , 81 , 82}. היתרון העיקרי של המודל תבוסה חברתית היא כי היא מעסיקה גירויים חברתיים כמו לחצים, ובכך המשקף את התפקיד של מתח פסיכו-סוציאלי בפתוגנזה של הדיכאון האנושי. בדומה UCMS, המודל תבוסה חברתי מעורר לטווח ארוך התנהגויות כמו דיכאון, שינויים נוירואנדוקריניים. שוב במקביל UCMS, יש התבוסה-induced חברתית ‘ יוכל להעצר באמצעות הנהלת כרונית, אך לא חדות, של תרופות נוגדות דיכאון. בסך הכל, אין תמיכה גדולה עבור הניצול של UCMS ותבוסה חברתית כמו מנגנוני קליניים על חקירת הפתופיזיולוגיה של דיכאון^76,77,81,82 . הפיגור העיקריים של המודל חברתית מפלה זאת, כי זה יכול רק להיות מיושם על מכרסמים זכר, כמוצג נקבות לא מספיקות התנהגות תוקפנית כלפי השני⁸³. . Contrastingly, UCMS הוכח כדי להפיק אפקטים דמויי דיכאון מספר על שני עכברים זכר ונקבה³⁴.

מתח צפוי כרוני מתון (PCMS) הוא מודל מכרסם אחר זה אוכף משטר של חשיפה חוזרת יומי איפוק מתח^{28,84,85,86,87}. מספר מחקרים הראו כי PCMS מוגבר, כמו חרדה התנהגויות^28,87; אמנם, ישנם סותרות דוחות ושהבנק vis PCMS היכולת לגרום התנהגויות כמו דיכאון לטווח ארוך. בניגוד UCMS, PCMS הפיק תוצאות משביעות רצון פחות מתייחס יכולתו לגרום^84,28,נו כמו המדינה⁸⁶. . זה עקבי עם הפנומנולוגיה האנושית, שבה לא צפויים לחצים הם מזיקים יותר מאשר צפוי אלה⁸⁸.