Das unvorhersehbare milde Dauerstress Protokoll zur Induktion Anhedonie bei Mäusen

Major Depression (MDD) ist eine schwächende Bedingung, die als die 11 angegeben wurde^th Ursache der globalen Krankheitslast von Krankheit¹, mit einer Lebenszeitprävalenz von 11 – 16 %^2,3. MDD wurde mit schweren Beeinträchtigungen auf Patienten sozialen und beruflichen Funktionsfähigkeit, verminderte Lebensqualität, zahlreichen psychischen und körperlichen Störungen und erhöhtes Risiko für Mortalität^{4,5,6 , 7}. gibt es mehrere wirksame Pharmakotherapien und psychologische Interventionen für MDD; mehr als Drittel der Patienten erreichen Sie jedoch nicht Remission mit dem bestehenden Therapieoptionen^8,9,10,11. Daher besser Kartierung der Pathophysiologie von MDD und Entwicklung neuartiger Medikamente sind nach wie vor von größter Bedeutung. Um diese Aufgaben zu lösen, wissenschaftlich validiert Tiermodellen muss genutzt werden.

Unvorhersehbare milde Dauerstress (UCMS) ist ein renommierter Nagetier Paradigma verwendet, um Depressive und Angst-ähnliche Verhaltensweisen^12,13,14,15induzieren. Das Hauptziel der UCMS ist, Verhaltensstörungen Defizite (z. B. Anhedonie und Verhaltensstörungen Verzweiflung^12,15) bei Mäusen und Ratten zu generieren, zu Vorführungen für mögliche pharmakologische Therapeutika. Das Verfahren wurde zuerst von Katz¹⁶ eingeführt und anschließend von Willner^17,18, nachgiebig große Verhaltens- und neurobiologische Ergebnisse Erinnerungen depressive Symptomatik¹²entwickelt. Es wurde ursprünglich für Ratten und Mäuse^13,19später untergebracht. In der Prozedur sind Heranwachsende Tiere chronisch verschiedene unvorhersehbare milde Stressoren ausgesetzt. Anschließend werden pharmakologische Wirkstoffe verabreicht. Verhaltens- und biologischen Indizes werden nach Beendigung der Behandlung erzielt. Eines der prominenteren Tests durchgeführt nach UCMS ist der Saccharose Präferenz Test (SPT). Die SPT basiert auf Nagetiere angeborene Vorliebe für die gesüßte Lösung anstatt Wasser und wird weithin als eine wesentliche translationale Modell zur Bewertung von Anhedonie^{12,18,20, 21} (das ist ein Symptom der Kern menschlichen Depression^22,23).

Während der Eingabe im vierten Jahrzehnts seit seiner Einführung, wurde UCMS an Mäusen und Ratten in unzähligen Studien angewandt. Die meisten dieser Studien beschäftigt UCMS als eine Methode, um Depressive-ähnliche Verhaltensweisen^12,13,21,24zu induzieren. Studien haben auch das furchtauslösende Effekte^{25,26,27,28,29}generieren eingesetzte Modell. Saccharose und Saccharin Vorlieben sind die wichtigsten Tests zur Beurteilung der Anhedonie nach UCMS^{12,18,30,31,32,33}. Andere bemerkenswerte Ergebnis Maßnahmen, hoch UCMS Literatur eingearbeitet sind, sind: die Rute Aussetzung testen (TST)^28,34,35, die erzwungene schwimmen testen (FST)^{28,34 , 36 , 37} (beide Messen Stress Umgang/Verhalten Verzweiflung), Freiland-Test (OFT; exploratives Verhalten, Angst-ähnliches Verhalten und Bewegungsorgane Aktivität gemessen)^25,28,38, die erhöhte Plus Labyrinth (EPM; Mess Angst-ähnliches Verhalten)^25,39,40 und zusätzliche Tests, die Messung von depressiv-ähnliche Verhaltensweisen, Angst-ähnliche Verhaltensweisen, kognitive Funktion und Sozialverhalten¹² . Chronische Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva (TCAs, Imipramin^35,41,42,43, Desipramin^18,44,45 ), Tetracyclic Antidepressiva (TeCAs, Maprotilin^46,47, Mianserin⁴⁸), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI; Fluoxetin^46,47,49 , Escitalopram^30,50, Paroxetin^51,52), Melatonin^43,49, Agomelatin⁵³, der Fettsäure-Amid-Hydrolase (FAAH)-Inhibitor URB597⁵⁴ und mehrere Naturstoffe^{30,37,50,55,56,57,58} wurden gezeigt, um die UCMS-induzierte Depression und Angst-wie Symptome rückgängig zu machen. Alles in allem sind diese therapeutische Wirkung nicht über akute Behandlungen¹² (z.B., Paroxetin^51,52, Imipramin^{53,54,59 gewonnen worden} Fluoxetin⁵³, Agomelatin⁵³, URB597⁵⁴, ^,60, Brofaromine⁶⁰).

Stress-Exposition während der Kindheit und Jugend ist ein wichtiger Risikofaktor für die vorderen Bildung von MDD (unter mehreren anderen psychiatrischen Erkrankungen) im Erwachsenenalter^61,62,63. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) ist ein großer neuroendokrine System zur Regelung der Bio-Verhaltensreaktion auf⁶⁴stress. Langfristigen Stress während der sensiblen Neurodevelopmental Perioden der Kindheit und Adoleszenz beeinträchtigt das Gleichgewicht der HPA-Achse. Es könnte ein Staat verstärkte sympathische Aktivierung, unausgewogene Reaktivität und Hyperkortisolemie durch den Ruhezustand dauerhaft zu provozieren; wodurch Menschen anfällig für die Depression oder Angst im Zusammenhang mit Vithoulkas^65,66,67,68. UCMS adäquat übersetzt diese Pathogenese: Anwendung bei Mäusen betonen “Adoleszenz induziert eine langfristige Depressive-wie Anfälligkeit. Darüber hinaus sind die Verhaltensstörungen Defizite durch UCMS, induziert durch signifikante Veränderungen in HPA Achse funktionierende (z. B., indem Sie verursachen eine Reduzierung in hippocampal Brain-derived Neurotrophic Factor [BDNF; ein Protein im Gleichgewicht beteiligt unterlegt der HPA-Achse^69,70]³⁰, oder durch Beeinträchtigung der Regulierung von Corticosteron Sekretion, die Blut-^71,–⁷²), in Ähnlichkeit mit der Pathophysiologie Menschen^{12, 50,73}.

UCMS hat mehrere Polsterung Eigenschaften als Modell für Depression: z. B. (i) die Erhebung der Anhedonie (das gilt eine Endophänotypen MDD^23,74); (Ii) UCMS ermöglicht unterschiedlichsten depressiv-ähnliche Verhaltensweisen wie behavioral Verzweiflung, reduzierte Sozialverhalten, Verschlechterung in Fell Stand und weitere³⁴zu beurteilen; und (Iii) chronische (2-4 Wochen), aber nicht akut, Gabe von Antidepressiva folgende Stress-Exposition könnte eine langwierige therapeutische Wirkung, die parallel zu den Effekt durch die gleichen Mittel^{30,75 bei menschlichen Patienten erhalten zu produzieren ,76,77}.

Diese Funktionen stärken die Gültigkeit der UCMS im Vergleich zu anderen Tiermodellen der Depression. Die FST-⁷⁸ und TST⁷⁹ sind zwei Modelle, die zu induzieren oder zu depressiv-ähnliches Verhalten beurteilen verwendet werden. Als Modelle zur Induktion depressiv-ähnliche Verhaltensweisen haben sie klare Defizite im Vergleich zu UCMS; tun sie nicht fordert langfristige Verhaltensänderungen und könnten nur eine Anpassung an akutem Stress zu reflektieren anstatt ergeben eine dauerhafte Depressive-ähnliche Manifestation⁷⁶.

Alternative Tiermodell der Depression ist das soziale Niederlage-Modell. Im Gegensatz zu der FST und der TST dieses Modell (wie UCMS) erfordern die Anwendung von chronischem Stress (Id est [d. h.], die wiederkehrende Unterwerfung des Tieres auf aversive soziale Begegnungen mit dominanten Kollegen)^{76,77 , 80 , 81 , 82}. der Hauptvorteil des Modells sozialer Niederlage ist, dass es soziale Reize als Stressoren, spiegelt so die Rolle der psychosozialen Belastung in der Pathogenese der menschlichen Depression beschäftigt. Ähnlich wie bei UCMS, entlockt das soziale Niederlage Modell langfristige Depressive-ähnliche Verhaltensweisen und neuroendokrine Veränderungen. Noch einmal parallel zur UCMS, konnte die soziale Niederlage-induzierte Defizite über chronische, aber nicht akut, Gabe von Antidepressiva storniert werden. Insgesamt gibt es große Unterstützung für die Nutzung der UCMS und soziale Niederlage als prä-klinischen Apparate zur Untersuchung der Pathophysiologie der Depression^76,77,81,82 . Ein großes Defizit des Modells sozialer Niederlage ist jedoch, dass es nur auf männliche Nagetiere angewandt werden könnte, da Frauen nicht ausreichendes aggressive Verhalten in Richtung zu einander⁸³ausstellen. Kontrastreich, UCMS nachweislich mehrere Depressive-ähnliche Effekte auf beide männlichen und weiblichen Mäusen³⁴zu produzieren.

Vorhersehbare milde Dauerstress (PCM) ist ein anderes Nagetier Modell, das eine Therapie mit täglich wiederkehrenden Exposition gegenüber Zurückhaltung Stress^{28,84,85,86,87}erzwingt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass PCMS Angst-ähnliche Verhaltensweisen^28,87erhöht; Allerdings gibt es widersprüchliche Berichte Vis À Vis PCMS Fähigkeit, langfristige Depressive-ähnliche Verhaltensweisen zu induzieren. Im Gegensatz zu UCMS produzierte PCMS unbefriedigender Ergebnisse unter Bezugnahme auf seine Fähigkeit, eine Anhedonic-artigen Zustand^28,84,86zu induzieren. Dies steht im Einklang mit der menschlichen Phänomenologie, in der unberechenbare Stressoren schädlicher als vorhersehbar,⁸⁸sind.