Le protocole d’effort doux chronique imprévisible pour induire l’anhédonie chez la souris

Trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie invalidante, qui a été indiquée comme la 11^ème cause de la charge mondiale de la maladie¹, avec une prévalence au cours des 11 – 16 %^2,3. MDD a été associée à une déficience sévère sur des patients fonctionnement social et professionnel, diminue la qualité de vie, nombreux troubles mentaux et physiques et un risque accru de mortalité^{4,5,6 , 7}. il y a plusieurs pharmacothérapies efficaces et des interventions psychologiques pour MDD ; Cependant, plus que le tiers des patients n’obtiennent pas remise avec les options thérapeutiques existantes^8,9,10,11. Par conséquent, mieux cartographier la physiopathologie de la DDM et au développement de nouveaux médicaments sont toujours d’une importance capitale. Afin de répondre à ces besoins de modèles animaux de tâches scientifiquement validés pour être utilisé.

Un stress chronique légère imprévisible (UCM) est un paradigme de rongeur célèbre utilisé pour induire des comportements de type anxieux et dépressifs^12,13,14,15. L’objectif principal de l’UCM est de générer des déficits comportementaux (par exemple, anhédonie et désespoir comportementale^12,15) chez les souris et les rats et de promouvoir les projections pour les agents pharmacologiques thérapeutiques potentiels. La procédure a été introduite par Katz¹⁶ et par la suite développée par Willner^17,18, ce qui donne des résultats comportements et neurobiologiques vastes souvenirs symptomatologie dépressive¹². Il a été initialement conçu pour les rats et plus tard hébergé à souris^13,19. Dans la procédure, animaux adolescents est exposés de façon chronique aux différents facteurs de stress de l’imprévisibles douces. Par la suite, les agents pharmacologiques sont administrés. Les indices comportements et biologiques sont obtenus à la fin du traitement. L’un des plus importants tests effectuées après l’UCM est le test de préférence de saccharose (SPT). Le SPT est basée sur la préférence innée des rongeurs pour la solution sucrée plutôt que de l’eau et est largement reconnu comme un modèle translationnel essentiel pour évaluer l’anhédonie^{12,18,20, 21} (qui est un symptôme de noyau en dépression humaine^22,,²³).

En entrant dans la quatrième décennie depuis son introduction, UCM a été appliquée sur des souris et des rats dans les innombrables études. La plupart de ces études employés UCM comme méthode pour induire des comportements de type dépressif^12,13,21,24. Des études ont également employé le modèle pour générer anxiogène effets^{25,26,27,28,29}. Préférences de saccharose et de saccharine sont les principaux tests utilisés pour évaluer l’anhédonie suite UCM^{12,18,30,31,32,33}. Autres mesures de résultats notables qui sont hautement intégrés dans la littérature de l’UCM sont : la suspension arrière de test (TCT)^28,34,35, test de la nage forcée (TVF)^{28,34 , 36 , 37} (les deux mesure stress adaptation/comportementale désespoir), le test de plein champ (OFT ; mesure du comportement exploratoire, anxiété-comme le comportement et l’activité locomotrice)^25,28,38, l’élévation plus labyrinthe (EPM ; mesure comportement anxieux)^25,39,40 et des tests supplémentaires, mesure des comportements de type dépressif, comportements de type anxiété, fonctionnement cognitif et comportement social¹² . Administration chronique des antidépresseurs tricycliques (TCAS/ACAS ; l’imipramine^35,41,42,43, désipramine^18,44,45 ), les antidépresseurs tétracycliques (acce, maprotiline^46,47,⁴⁸de la miansérine), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS ; fluoxetine^46,47,49 , escitalopram^30,50, paroxetine^51,,⁵²), mélatonine^43,49, agomélatine⁵³, l’inhibiteur d’hydrolase (FAAH) amide d’acide gras URB597⁵⁴ et plusieurs composés naturels^{30,37,50,55,56,57,58} ont été démontré pour inverser les symptômes induite par l’UCM dépressifs et anxieux-type. Dans l’ensemble, ces effets thérapeutiques n’ont pas été collectées par l’intermédiaire de traitements aigus¹² (p. ex., paroxetine^51,52, imipramine^{53,54,59 ,60}, fluoxetine,⁵³, agomélatine⁵³, URB597⁵⁴, brofaromine⁶⁰).

Exposition de stress durant l’enfance et l’adolescence est un facteur de risque majeur pour la formation antérieure du TDM (parmi plusieurs autres troubles psychiatriques) à l’âge adulte^61,62,63. L’axe de hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) est un grand système neuroendocrinien réglementant la réponse bio-comportementales au stress⁶⁴. Stress à long terme au cours des périodes sensibles sur le développement neurologique de l’enfance et l’adolescence altère l’équilibre de l’axe HPA. Il peut provoquer un état d’activation sympathique accrue, réactivité déséquilibrée et hypercortisolémie durables par le biais de l’état de repos ; rendant ainsi, les personnes vulnérables à la dépression ou les psychopathologies liées à l’anxiété^65,66,67,,⁶⁸. UCM adéquatement traduit cette pathogénie : souligner la demande au cours de la souris ‘ adolescence induit une susceptibilité à long terme de type dépressif. En outre, les déficits comportementaux induits par l’UCM, reposent sur des changements significatifs dans l’HPA axe fonctionnel (par exemple, en provoquant une diminution de facteur d’hippocampe neurotrophique dérivé du cerveau [BDNF ; une protéine très impliqué dans l’équilibre de l’HPA axe^69,70]³⁰, ou en altérant la régulation de la sécrétion de corticostérone le sang^71,72), dans la similitude de la physiopathologie de l’être humain^{12, 50,73}.

UCM a plusieurs fonctionnalités de consolidation comme un modèle pour la dépression : par exemple (i) la découverte de l’anhédonie (qui est considéré un endophénotype DDM^23,,⁷⁴) ; (ii) UCM permet d’apprécier la grande variété des comportements de type dépressifs tels que désespoir comportemental, comportement social réduit, détérioration de l’état de la fourrure et plus³⁴; et (iii) chroniques (2-4 semaines), mais pas pointue, administration d’antidépresseurs après exposition de stress pourrait produire un effet thérapeutique prolongé parallèle à l’effet obtenu chez des patients humains par les mêmes agents^{30,75 ,,}du⁷⁶⁷⁷.

Ces fonctionnalités renforcent la validité de l’UCM par rapport aux autres modèles animaux de dépression. Les TVF⁷⁸ et le TST⁷⁹ sont deux modèles qui sont utilisés pour induire ou d’évaluer le comportement dépressif. Comme modèles pour induire des comportements dépressifs-comme ils ont manques claires par rapport à l’UCM ; ils n’ont pas demander des changements de comportement à long terme et pourrait simplement refléter un ajustement d’un stress aigu plutôt que céder un durable dépressif comme manifestation⁷⁶.

Un autre modèle animal de la dépression est le modèle social défaite. Contrairement à la FST et TCT ce modèle (comme UCM) exigent l’application d’un stress chronique (id est [c’est-à-dire] la soumission récurrente de l’animal social aversifs rencontres avec homologues dominantes)^{76,77 , 80 , 81 , 82}. le principal avantage du modèle social défaite est qu’il emploie des stimuli sociaux comme facteurs de stress, ce qui traduit le rôle du stress psychosocial dans la pathogenèse de la dépression humaine. Semblable à l’UCM, le modèle social défaite suscite des comportements dépressifs ressemblant à long terme et des modifications neuro-endocrines. Encore une fois parallèle à l’UCM, les déficits sociaux induite par la défaite peuvent être renversées par l’intermédiaire de l’administration chronique, mais pas pointue, des antidépresseurs. Dans l’ensemble, il y a grand soutien pour l’utilisation d’UCM et défaite sociale comme appareils précliniques pour enquêter sur la physiopathologie de la dépression^76,77,81,82 . Cependant, un manque à gagner important du modèle social défaite est qu’il ne pourrait s’appliquer sur les rongeurs mâles, comme les femmes ne présentent pas de comportement agressif suffisant vers l’autre⁸³. Par contraste, l’UCM a été démontré pour produire plusieurs effets dépressifs sur les deux souris mâles et femelles³⁴.

Un stress chronique légère prévisible (MCP) est un autre modèle de rongeur qui applique un régime d’exposition quotidienne de récurrent à retenue stress^28,84,85,,du⁸⁶⁸⁷. Plusieurs études ont montré que PCMS augmenté des comportements de type anxiété^28,87; Certes, il y a contradiction rapports capacité PCMS vis-àvis d’induire des comportements dépressifs ressemblant à long terme. Contrairement à l’UCM, MCP a produit des résultats moins satisfaisants, se référant à sa capacité d’induire un état semblable au andédonique^28,84,86. Cela concorde avec la phénoménologie humaine, dans laquelle des facteurs de stress imprévisibles sont plus dommageables que prévisible ceux⁸⁸.