Het Protocol van de onvoorspelbare chronische milde Stress voor inducerende Anhedonie in muizen

Depressieve stoornis (MDD) is een invaliderende aandoening, die is aangegeven als de 11^th oorzaak van globale last van ziekte¹, met een “ooit” van 11 – 16%^2,3. MDD heeft gepaard met een ernstige beperking op patiënten maatschappelijke en beroepsintegratie werking, verminderde kwaliteit van leven, talrijke geestelijke en lichamelijke stoornissen en verhoogd risico op mortaliteit^{4,5,6 , 7}. er zijn verschillende effectieve farmacotherapieën en psychologische interventies voor de MDD; echter, meer dan de derde van de patiënten niet bereiken verlossing met de bestaande therapeutische opties^8,9,10,11. Daarom beter in kaart brengen van de pathofysiologie van MDD en ontwikkeling van nieuwe medicijnen zijn nog steeds erg belangrijk. Om deze taken wetenschappelijk gevalideerd diermodellen moet worden gebruikt.

Onvoorspelbare chronische milde stress (UCMS) is een gerenommeerde knaagdier paradigma gebruikt voor het opwekken van depressieve – en angst-achtig gedrag^12,13,14,15. Het hoofddoel van UCMS is voor het genereren van gedrags tekorten (zoals Anhedonie en gedrags wanhoop^12,15) in muizen en ratten, en bevordering van zeefresten voor potentiële therapeutische farmacologische agenten. De procedure werd voor het eerst geïntroduceerd door Katz¹⁶ en vervolgens ontwikkeld door Willner^17,18, enorme gedrags en neurobiologische resultaten depressieve symptomatology¹²herinneringen oplevert. Het was oorspronkelijk ontworpen voor ratten en later ondergebracht te muizen^13,19. In de procedure, worden de adolescent dieren chronisch blootgesteld aan verschillende onvoorspelbare milde stressoren. Vervolgens, worden farmacologische agenten beheerd. Gedrags- en biologische indexcijfers worden verkregen bij beëindiging van de behandeling. Een van de prominentere proeven na UCMS is detest voorkeur sacharose (SPT). De SPT is gebaseerd op knaagdieren aangeboren voorkeur voor de gezoete oplossing in plaats van water en wordt algemeen erkend als een essentieel translationeel model voor de beoordeling van Anhedonie^{12,18,20, 21} (dat is een symptoom van de kern in menselijke depressie^22,23).

Bij het invoeren van de vierde tien jaar sinds de invoering ervan, is UCMS vereffend op muizen en ratten in talloze studies. De meeste van deze studies werkzaam UCMS als een methode voor het opwekken van depressieve-achtig gedrag^12,13,21,24. Studies hebben ook ingezet voor het model voor het genereren van anxiogenic effecten^{25,26,27,28,29}. Sacharose en sacharine voorkeuren zijn de belangrijkste tests gebruikt om te beoordelen Anhedonie UCMS^{12,18,30,31,32,33}na. Andere maatregelen van de opmerkelijke resultaten die zeer in UCMS literatuur opgenomen zijn zijn: de staart schorsing testen (TST)^28,34,35, het gedwongen zwemmen test (FST)^{28,34 , 36 , 37} (beide meten stress omgaan/gedrags wanhoop), het open veldtest (OFT; meten verkennend gedrag, angst-achtig gedrag en motorische activiteit)^3828,25,, de verhoogde Plus doolhof (EPM; meten angst-achtig gedrag)^25,39,40 en aanvullende tests meten van depressieve-achtig gedrag, angst-achtig gedrag, cognitieve functioneren en sociaal gedrag¹² . Chronische toediening van tricyclische antidepressiva (TCAs; imipramine^35,41,42,43, desipramine^18,44,45 ), tetracyclic antidepressiva (TeCAs; maprotiline^46,47, mianserin⁴⁸), selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s; fluoxetine^46,47,49 , escitalopram^30,50, paroxetine^51,52), melatonine^43,49, middel⁵³, het vetzuur amide hydrolase (FAAH) remmer URB597⁵⁴ en verscheidene natuurlijke verbindingen^{30,37,50,55,56},^,57,58 geweest aangetoond om om te keren de UCMS-geïnduceerde depressieve – en angst-achtige symptomen. Over het algemeen zijn deze therapeutische effecten niet verkregen via acute behandelingen¹² (b.v., paroxetine^51,52, imipramine^{53,54,59 ,60}, fluoxetine⁵³, middel⁵³, URB597⁵⁴, brofaromine⁶⁰).

Stress blootstelling tijdens de kindertijd en adolescentie is een belangrijke risicofactor voor de voorste vorming van MDD (onder verschillende andere psychiatrische stoornissen) in volwassenheid^61,62,^,63. De hypothalamische-hypofyse-bijnier (HPA) as is een grote neuro-endocriene systeem reguleren de bio-gedragsmatige reactie aan stress⁶⁴. Langdurige stress gevoelige neurodevelopmental perioden van de kindertijd en adolescentie schaadt het evenwicht van de HPA-as. Het kan provoceren een staat van verbeterde sympathiek activering, onevenwichtige reactiviteit en hypercortisolemia duurzame via de rusttoestand; waardoor personen kwetsbaar zijn voor de depressie of angst-gerelateerde psychopathologies^65,66,^,67,68. UCMS adequaat vertaalt deze pathogenese: benadrukken van toepassing tijdens de muizen ‘ adolescentie induceert een langdurig depressieve-achtige gevoeligheid. Bovendien zijn de gedrags tekorten geïnduceerd door UCMS, underlain door significante wijzigingen in de HPA as functionerende (bijvoorbeelddoor het veroorzaken van een reductie in hippocampal hersenen-afgeleide neurotrophic factor [BDNF; een proteïne zeer betrokken bij het evenwicht van de HPA-as^69,70]³⁰, of door afbreuk te doen aan de regulering van de secretie van de corticosterone tot en met het bloed^71,72), in de gelijkenis met de pathofysiologie in mens^{12, 50,},⁷³.

UCMS beschikt over verschillende versterking functies als een model voor depressie: bv (i) de verdieping van Anhedonie (die geldt een endophenotype van de MDD^23,74); (ii) UCMS kan beoordelen van de grote verscheidenheid van depressieve-achtig gedrag zoals gedrags wanhoop, verminderde sociaal gedrag, achteruitgang van bont toestand in en meer³⁴; en (iii) chronische (2-4 weken), maar niet acute, beheer van antidepressiva na stress blootstelling een langdurige therapeutisch effect parallel aan het effect verkregen in menselijke patiënten door de dezelfde agenten^{30,75 produceren kan ,76,77}.

Deze functies versterken de geldigheid van UCMS in vergelijking met andere diermodellen van depressie. De FST⁷⁸ en de TST⁷⁹ zijn twee modellen die worden gebruikt voor het opwekken van of naar depressieve-achtig gedrag beoordelen. Als modellen voor inducerende depressieve-achtig gedrag hebben duidelijke tekortkomingen ten opzichte van UCMS; ze doen niet gedragsmatige veranderingen op lange termijn wordt gevraagd en misschien slechts weerspiegelen een aanpassing van acute stress in plaats van rendement van een duurzaam depressieve-achtige manifestatie⁷⁶.

Een alternatieve diermodel voor depressie is het model van sociale nederlaag. In tegenstelling tot de FST en de TST dit model (zoals UCMS) vereist de toepassing van chronische stress (id est [namelijk], de terugkerende onderwerping van het dier aan de aversieve sociale ontmoetingen met dominante tegenhangers)^{76,77 , 80 , 81 , 82}. het belangrijkste voordeel van het sociale nederlaag model is dat het sociale prikkels werkzaam als stressoren, dus als gevolg van de rol van psychosociale stress in de pathogenese van menselijke depressie. Net als bij UCMS, het model van sociale nederlaag lokt langdurig depressieve-achtig gedrag en neuro-endocriene wijzigingen. Wederom parallel aan UCMS, de sociale nederlaag-geïnduceerde tekorten kunnen worden teruggedraaid via chronische, maar niet acute, beheer van antidepressiva. Over het geheel genomen is er ruime steun voor het gebruik van UCMS zowel sociale nederlaag als pre-klinische toestellen voor het onderzoek naar de pathofysiologie van depressie^76,77,81,82 . Een grote tekort van de sociale nederlaag model is echter dat het alleen kan worden toegepast op mannelijke knaagdieren, zoals vrouwtjes geen voldoende agressief gedrag naar elkaar⁸³vertonen. Productiestappen, UCMS is aangetoond dat het aantal depressieve-achtige effecten op zowel mannelijke en vrouwelijke muizen³⁴hebben.

Voorspelbare chronische milde stress (PCMS) is een andere knaagdieren model dat wordt afgedwongen door een regime van dagelijks terugkerende blootstelling aan terughoudendheid stress^{28,84,85,86,87}. Verschillende studies hebben aangetoond dat PCMS angst-achtig gedrag^{28,87 toegenomen}; Alhoewel, er zijn tegenstrijdige verslagen vis-à-vis PCMS capaciteit voor het opwekken van langdurig depressieve-achtig gedrag. In tegenstelling tot UCMS, heeft PCMS minder bevredigende resultaten verwijzen naar haar vermogen voor het opwekken van een anhedonic-achtige toestand^28,84,86opgeleverd. Dit strookt met de menselijke fenomenologie, waarin onvoorspelbare stressoren schadelijker dan voorspelbare ones^{88 zijn}.