البروتوكول لا يمكن التنبؤ بها من الإجهاد المزمن المعتدل لحمل أنهيدونيا في الفئران

اضطراب الاكتئاب الرئيسي (MDD) هو شرط منهكة، التي أوضحت 11 قضية^ال من العبء العالمي من الأمراض¹، مع انتشار مدى حياة من 11 – 16%^2،3. لقد ارتبطت MDD ذوي العاهات الشديدة على المرضى الأداء الاجتماعي والمهني، وتدني نوعية الحياة، عديدة الاضطرابات العقلية والجسدية والمخاطر المتزايدة للوفيات^4،،من^{56 , 7}-وهناك عدة فارماكوثيرابيس الناجعة والتدخلات النفسية ل MDD؛ ومع ذلك، لا تحقق أكثر من ثلث المرضى مغفرة مع القائمة الخيارات العلاجية^8،9،،من¹⁰¹¹. ولذلك، تعيين أفضل الفسيولوجيا المرضية ل MDD وتطوير أدوية جديدة ما زالت ذات أهمية قصوى. وبغية تلبية هذه الاحتياجات المهام صحتها علمياً نماذج حيوانية لاستخدامها.

لا يمكن التنبؤ بها الإجهاد المزمن المعتدل (أوكمس) نموذج القوارض الشهير تستخدم للحث على الاكتئاب والقلق مثل السلوكيات^12،13،،من¹⁴¹⁵. والهدف الرئيسي من أوكمس هو لتوليد العجز السلوكية (مثل anhedonia واليأس السلوكي^12،15) في الفئران والجرذان، وتشجيع عروض لوكلاء الدوائية العلاجية المحتملة. الإجراء لأول مرة قبل كاتز¹⁶ ووضعتها في وقت لاحق ويلنير^17،18، تسفر عن النتائج السلوكية والعصبية الحيوية واسعة بالحنين الأعراض الاكتئابي¹². وكان صممت في البداية للفئران واستيعابها في وقت لاحق للفئران^13،19. في الإجراء، تتعرض الحيوانات المراهقين مزمن لمختلف عوامل الإجهاد خفيفة لا يمكن التنبؤ بها. وفي وقت لاحق، تدار وكلاء الدوائية. يتم الحصول على المؤشرات السلوكية والبيولوجية عند انتهاء المعاملة. واحدة من التجارب أكثر بروزا التي أجريت عقب أوكمس هو اختبار التفضيل السكروز (SPT). يستند إلى الأفضلية القوارض الفطرية للمياه المحلاة الحل بدلاً من SPT والمسلم به على نطاق واسع كنموذج متعدية الجنسيات ضرورية لتقييم أنهيدونيا^12،،من^{1820، 21} (والذي أحد أعراض أساسية في الاكتئاب البشري^22،23).

أثناء دخول العقد الرابع منذ إطلاقها، تم تطبيق أوكمس على الفئران والجرذان في عدد لا يحصى من الدراسات. ويعمل معظم هذه الدراسات أوكمس كوسيلة للحث على السلوكيات مثل الاكتئاب^12،13،،من²¹²⁴. كما استخدمت دراسات نموذجية لتوليد أنكسيوجينيك آثار^{25،26،27،،}من²⁸²⁹. تفضيلات السكروز والسكرين هي الاختبارات الرئيسية المستخدمة لتقييم أنهيدونيا عقب أوكمس^12،18،،من^3031،،من³²³³. نتائج ملحوظة والتدابير الأخرى التي أدرجت عاليا في الأدب أوكمس: اختبار تعليق الذيل (TST)^28،،من³⁴³⁵، اختبار السباحة القسري (الجراحي)^{28،34 , 36 , 37} (كل قياس الإجهاد السلوكية/التغلب على إلياس)، اختبار حقل مفتوح (OFT؛ قياس السلوك الاستكشافي، والسلوك مثل القلق والنشاط الحركي)^25،،من²⁸³⁸، ارتفاع بالإضافة إلى اختبارات إضافية والمتاهة (EPM؛ قياس السلوك مثل القلق)^25،،من³⁹⁴⁰ قياس السلوكيات مثل الاكتئاب والسلوكيات مثل القلق والأداء المعرفي والسلوك الاجتماعي¹² . الإدارة المزمن من مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs؛ إيميبرامين^35،41،،من⁴²⁴³، ديسيبراميني^18،44،45 )، مضادات الاكتئاب تيتراسيكليك (تيكاس؛ مابروتيليني^،من⁴⁶⁴⁷، ميانسيرين⁴⁸)، مثبطات امتصاص السيروتونين (إس إس أراي؛ فلوكستين^46،47،49 ، اسيتالوبرام^30،50،^51،بارواكسيتين⁵²)، الميلاتونين^،من⁴³⁴⁹، أجوميلاتيني⁵³، مثبط هيدرولاز (فاه) أميد حمض الدهنية وقد URB597⁵⁴ وعدد المركبات الطبيعية^{30،37،50،55،56،،}من⁵⁷⁵⁸ تظاهر بعكس الأعراض التي يسببها أوكمس الاكتئاب والقلق-مثل. عموما، هذه الآثار العلاجية لا تم الحصول عليها عن طريق العلاج الحاد¹² (مثلاً، بارواكسيتين^51،52، إيميبرامين^{53،54،59 ،60}، فلوكستين⁵³، أجوميلاتيني⁵³، URB597⁵⁴، بروفاروميني⁶⁰).

التعرض للإجهاد أثناء الطفولة والمراهقة عامل خطر رئيسي لتشكيل الأمامي MDD (بين العديد من الاضطرابات النفسية الأخرى) في مرحلة البلوغ^61،،من⁶²⁶³. المحور (HPA) طائي-الغدة النخامية-الغدة الكظرية نظام الغدد الصم العصبية رئيسية تنظيم الاستجابة الحيوية السلوكية للتشديد على⁶⁴. ويضعف الإجهاد طويل الأجل خلال فترات حساسة النمائية للطفولة والمراهقة بالتوازن للمحور HPA. قد إثارة حالة التنشيط متعاطفة مع تعزيز ومفاعليه غير متوازن ودائم من خلال الدولة يستريح؛ هايبركورتيسوليميا وهكذا، مما يجعل الأفراد عرضه للاكتئاب أو القلق المتصلة psychopathologies^65،66،،من⁶⁷⁶⁸. أوكمس الكافي يترجم هذا المرضية: التأكيد على التطبيق خلال الفئران ‘ المراهقة الحث قابلية مثل الاكتئاب طويلة الأجل. وعلاوة على ذلك، هي تقع تحتها العجز السلوكية الناجمة عن أوكمس، بتغييرات كبيرة في HPA محور الأداء (مثلاً، بالتسبب في انخفاض معامل هيبوكامبال نيوروتروفيك المستمدة من الدماغ [بدنف؛ بروتين عالية تشارك في التوازن ^69،HPA محور⁷⁰]³⁰، أو عن طريق إضعاف تنظيم إفراز القشري إلى^71،الدم⁷²)، في تشابه إلى الفسيولوجيا المرضية في البشر^{12، 50،73}.

أوكمس لديها العديد من الميزات دعم كنموذج للاكتئاب: مثلاً (ط) الاستثارة أنهيدونيا (وهو يعتبر اندوفينوتيبي من MDD^23،74)؛ (ثانيا) أوكمس تمكن من تقييم مجموعة واسعة من السلوكيات مثل الاكتئاب مثل إلياس السلوكية وانخفاض السلوك الاجتماعي، والتدهور في الدولة الفراء و أكثر³⁴؛ و (ثالثا) المزمنة (2-4 أسابيع)، لكن الإدارة لم الحادة، من مضادات الاكتئاب بعد الإجهاد التعرض يمكن أن تنتج تأثير علاجي طويلة موازية للتأثير التي تم الحصول عليها في المرضى البشرية بنفس العوامل^{30،75 ،،}من⁷⁶⁷⁷.

هذه الميزات تعزيز صحة UCMS مقارنة بنماذج حيوانية أخرى للاكتئاب. الجراحي⁷⁸ و⁷⁹ تجارة الرقيق عبر الأطلسي هي نموذجين التي تستخدم أما للحث أو لتقييم السلوك مثل الاكتئاب. كنماذج لحفز السلوكيات مثل الاكتئاب لديهم عجز واضح بالمقارنة مع UCMS؛ لم يفعلوا ذلك موجه التغيرات السلوكية الطويلة الأجل وربما مجرد يعكس تعديلاً للإجهاد الحاد بدلاً من العائد من مظاهر مثل الاكتئاب دائم⁷⁶.

نموذج حيوان بديل للاكتئاب هو نموذج الهزيمة الاجتماعية. على عكس الجراحي وتجارة الرقيق عبر الأطلسي يتطلب هذا النموذج (مثل أوكمس) تطبيق الإجهاد المزمن (معرف est [أي]، إخضاع المتكررة للحيوان الاجتماعي البرود لقاءات مع نظرائهم المهيمنة)^{76،77 , 80 , 81 , 82}-والميزة الرئيسية لنموذج الهزيمة الاجتماعية أن توظف المحفزات الاجتماعية كعوامل الإجهاد، مما يعكس دور الإجهاد النفسي في الآلية المرضية للاكتئاب البشرية. شبيه أوكمس، يتسبب نموذج الهزيمة الاجتماعية طويلة الأجل من السلوكيات مثل الاكتئاب والتعديلات الجهاز الهرموني. مرة أخرى موازية أوكمس، يمكن عكس العجز الناجم عن الهزيمة الاجتماعية عبر الإدارة المزمنة، ولكنها ليست حادة، من مضادات الاكتئاب. وعموما، هناك دعم كبير للاستفادة من أوكمس والهزيمة الاجتماعية كالتجهيزات قبل الإكلينيكية للتحقيق في الفسيولوجيا المرضية للاكتئاب^76،،من^7781،82 . عجزا كبيرا نموذج الهزيمة الاجتماعية غير أنها لا تنطبق على القوارض الذكور، كما لا يحمل الإناث كافية السلوك العدواني تجاه بعضها البعض⁸³. كونتراستينجلي، لقد ثبت أوكمس لإنتاج العديد من الآثار مثل الاكتئاب في الفئران الذكور والإناث على حد سواء³⁴.

يمكن التنبؤ به الإجهاد المزمن المعتدل (PCMS) هو آخر نموذج القوارض التي تفرض نظام التعرض المتكرر اليومي لضبط النفس الإجهاد^{28،84،85،،}من⁸⁶⁸⁷. لقد بينت دراسات عديدة أن PCMS زيادة السلوكيات مثل القلق^28،87؛ أن كان هناك تناقض التقارير المقارنة PCMS القدرة على الحث على السلوكيات مثل الاكتئاب طويلة الأجل. خلافا أوكمس، PCMS إلى نتائج أقل مرضية مشيراً إلى قدرته على الحث^84،28،أنهيدونيك–مثل دولة⁸⁶. وهذا يتسق مع الظواهر البشرية، التي أكثر ضررا من التنبؤ منها⁸⁸الضغوطات لا يمكن التنبؤ بها.