كانالوستومي كنهج العمليات جراحية لإيصال الأدوية المحلية إلى آذان الداخلية من الفئران الكبار والأطفال حديثي الولادة

الحسي في الاستماع إلى الخسارة والدهليزيه خلل يؤثر على عدد كبير من المرضى، وهي وثيقة المرتبطة باضطرابات الإذن الداخلية. توصيل الأدوية العلاجية في الإذن الداخلية يبشر بالخير لعلاج اضطرابات الإذن الداخلية. يمكن استخدام نهج النظام أو المحلية توصيل العقاقير إلى الإذن الداخلية. وتعامل بعض أمراض الإذن الداخلية بنجاح مع إدارة المخدرات الجهازية، مثل فقدان السمع المفاجئ مجهول السبب، التي يتم التعامل عادة مع الجهازية ستيرويد¹. وبالإضافة إلى ذلك، أظهرت لينتز et al. أن الإدارة المنهجية للعقاقير اليغنوكليوتيد قادرة على تحسين السمع والتوازن بين وظائف في النموذج²الماوس متحولة Ush1c. بيد أن جزءا كبيرا من أمراض الإذن الداخلية لا فعالية تعامل إدارة المخدرات الجهازية بسبب حاجز الدم-متاهة، مما يحد من وصول المخدرات إلى الإذن الداخلية^3،4. وفي المقابل، استراتيجيات تسليم المخدرات المحلية يمكن علاج اضطرابات الإذن الداخلية أكثر كفاءة. وفي الواقع، الإذن الداخلية يحتمل أن تكون هدفا مثاليا لإيصال الأدوية المحلية؛ أنه مليء بالسوائل، مما ييسر نشر المخدرات بعد نشر موقع واحد أو الحقن، وأنها معزولة نسبيا من الأجهزة المجاورة، مما يحد من الآثار الجانبية^5،6.

وتشمل استراتيجيات تسليم المخدرات المحلية أساليب إينتراتيمبانيك وإينترالابيرينثيني. فعالية المسار إينتراتيمبانيك يعتمد إلى حد كبير على نفاذية المخدرات من خلال نافذة جولة الغشاء (روم) وفترة الإقامة من المخدرات في روم^3،4،،من⁷⁸. وهكذا، أنها ليست مناسبة لإيصال المخدرات أو المواد الكاشفة التي لا يمكن اختراق في روم. أساليب إينترالابيرينثيني تشمل التطعيم للمخدرات مباشرة في الإذن الداخلية، نتج عنه جرعة عالية وتوزيعها على نطاق واسع. ومع ذلك، أساليب إينترالابيرينثيني تتطلب العمليات الجراحية الدقيقة والغازية، مما أدى إلى إلحاق الضرر بوظيفة الإذن الداخلية. حاليا، يتم استخدام حقن المخدرات إينترالابيرينثيني فقط في الدراسات الحيوانية كما أنه لم يثبت أن تكون آمنة بما فيه الكفاية لاستخدامها في البشر⁹. ولذلك، يجب تبسيط الإجراءات الجراحية، وتقليل مخاطر الإصابة بترجمة النهج إينترالابيرينثيني في العيادة.

وقد قسمت عدة نهج إينترالابيرينثيني في الحيوانات بالحقن من خلال ال^10،،من⁵روم¹¹ وفي سكالا وسائل الإعلام^12،،من¹³¹⁴، حبل سكالا ^{15 , 16}و الدهليز سكالا¹⁷والقنوات نصف دائري^16،،من^1819،20و كيس اندوليمفاتيك²¹. كل من هذه النهوج على مزايا وعيوب⁶. يتم التسليم عن طريق روم أتراوماتيك في الفئران حديثي الولادة^5،22. ومع ذلك، لوحظ فقدان السمع معتدل في الفئران الكبار بعد روم حقن²³، ربما بسبب انصباب الإذن الوسطى بعد الجراحة²⁴. حقن وسائل الإعلام سكالا، الذي ينطوي على حقن الكاشف مباشرة إلى الفضاء اندوليمفاتيك التي تحتوي على ظهارة الحسية، يحقق كاشف عالية تركيز في الهدف أجهزة نهاية^{12،14، 25 , 26}-ومع ذلك، هذا النهج يتطلب إجراءات معقدة ويؤدي ارتفاع كبير على عتبة السمع إذا أجرى في وقت لاحق من اليوم بعد الولادة 5 (P5)^25،27، مما يحد من تطبيقه.

مقارنة النهج إينترالابيرينثيني المشار إليها أعلاه، كانالوستومي يسبب الحد الأدنى من الضرر للإذن الداخلية، لا سيما في الفئران الكبار^{16،18،28،،}من²⁹³⁰، مهمة لتقييم تأثيرات واقية وجوانب متعدية الجنسيات. وعلاوة على ذلك، تقع القنوات نصف دائري في القوارض، خارج الفقاعة، مما يسهل الإجراءات الجراحية ويتجنب حدوث اضطراب الإذن الوسطى أثناء الجراحة. في العيادة، تستخدم القناة نصف دائري العمليات الجراحية المستعصية الدوار الموضعية الانتيابي الحميد^31،32،33، مما يوحي بإمكانية كانالوستومي السريرية. نظراً لأنه أول وصف كاواموتو et al. وقد استخدم ¹⁶ في عام 2001، كانالوستومي لتوفير الكواشف المختلفة، مثل امينوغليكوزيد، والخلايا الجذعية، النواقل الفيروسية و siRNA إلى الإذن الداخلية موريني^18،،من^{1928،29 ،34،35،،}من³⁶³⁷. تطعيم نواقل الفيروسات المرتبطة بالغدة (إف) التي كانالوستومي تمكين overexpression جينات الخارجية في ظهارة الحسية والخلايا العصبية الأولية القوقعة وأجهزة نهاية الدهليزية^{18،28، 29،30}. ويرلين العلاج الجيني كانالوستومي باستعادة وظيفة التوازن ويحسن السمع في طراز ماوس البشري تستهل متلازمة¹⁹، مما يوحي بأن كانالوستومي مفيد للدراسات المتعلقة بالعلاج الجيني للأمراض الوراثية كوتشليوفيستيبولار. زرع الخلايا الجذعية الوسيطة التي كانالوستومي النتائج في إعادة تنظيم cochlear فيبروسيتيس واستعادة السمع في نموذج الفئران من فقدان السمع الحسي الحاد³⁵. بالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام كانالوستومي لإدخال الامينوجليكوزيدات في الإذن الداخلية وضع آفات الدهليزية^18،،من³⁴³⁸، ويمكن إجراء حقن متعددة إذا لزم الأمر^{18 , 34}.

في هذه المادة، يصف لنا، بالتفصيل، تقنيات كانالوستومي في الفئران الكبار والأطفال حديثي الولادة. نحن تلقيح الكواشف المختلفة، بما في ذلك صبغ الأخضر سريع والنمط المصلي المسيطر إف 8 (AAV8)، إلى جانب الجينات البروتينات الفلورية الخضراء (التجارة والنقل) (AAV8-التجارة والنقل) وستربتوميسين، في الإذن الداخلية الماوس على تقييم نتائج فورية وطويلة الأجل بعد كانالوستومي.