戊四氮诱导点燃小鼠模型

癫痫是一种慢性神经系统疾病, 其特点是反复发作, 影响大约1% 的人。在临床研究中不能充分阐明癫痫患者负反馈和癫痫产生的机制。因此, 对癫痫¹的研究需要一个适宜的动物模型。

各种动物模型的癫痫已被用来调查癫痫的生理和识别抗癫痫药物^2,3。在这些模型中, 药物癫痫诱导是一种常见的方法, 用于生成动物模型, 以调查⁴的癫痫病理。这种方法既便宜又简单。电极介导的点燃也是一种常用的方法, 但这一过程的成本较高, 该方法需要手术和电气技能, 以诱发重复性发作⁵。

药理诱导也有利, 因为发作的时间和数量容易控制。在癫痫的研究中也使用了表现为自发癫痫的基因小鼠模型。然而, 预测在这些基因模型中癫痫发作的时间和频率可能是不可能的⁶。为了观察基因修饰小鼠⁶的癫痫行为, 需要一个监测系统。

海仁酸、匹戊四氮 (PTZ) 被广泛用作癫痫诱导药物⁷。海仁酸是谷氨酸受体的促激动剂, 而匹属激活胆碱受体。PTZ 是一种伽玛丁酸 (GABA)-受体拮抗剂⁸。PTZ 抑制抑制性突触的功能, 导致神经元活动增加。这个章程导致普遍的缉获在动物⁹。单一注射海仁酸和匹特能诱发急性癫痫发作, 特别是癫痫持续状态 (SE)^10,11和海仁酸-或匹特式介导硒促进慢性自发性和复发性癫痫^12,13. 脑电图 (EEG) 录音和行为分析表明, 在一次注射^12、13后一个月内, 自然复发性癫痫发作。单一注射的抽搐剂量的 PTZ 也诱发急性发作。然而, 单一注射 PTZ 后的慢性自发性癫痫很难推广。需要对 PTZ 进行慢性管理, 以诱发重复性癫痫¹⁴。在这两种方法中, 重复性癫痫的产生都能诱发一种与人类癫痫相似的病理, 而非急性癫痫的发生。在 PTZ 的情况下, 每次注射都能引起癫痫发作, 每次注射时, 检出的严重性都会逐步加重。最后, 单低剂量 PTZ 注射诱发严重的挛癫痫发作。在这个阶段, 每次注射都能唤起严重的癫痫发作。此外, 在注射过程中, 癫痫潜伏期和持续时间也会发生变化。在点燃¹⁵的后阶段, 补剂发作的潜伏期往往会缩短。此外, 癫痫发作加重还伴有长期发作期¹⁶。研究控制癫痫发作严重性、潜伏期和持续时间的分子机制对于筛查抗癫痫药物^17、18、19有很重要的意义。

癫痫发作通常是由一个单一的系统管理的 PTZ, 恢复速度非常快, 在30分钟^4,5。因此, 在云台点火模型中, 癫痫发作的次数更能控制。然而, 脑电图监测表明, 在云台介导的癫痫发作²⁰后, 一般峰值可达12小时。因此, 动物最好保持观察24小时后, 挛或补药发作²¹ , 以更精确的分析点燃机制。

抗癫痫药物, 如 ethosuximide, 丙戊酸, 苯巴比妥, 氨乙烯酸, 和 retigabine³, 在 PTZ 注射之前或之后, 降低发作严重性^3,22的恶化, ²³。同样, 没有基因发作加重的击倒小鼠, 如基质 metalloproteinase-9²⁴, FGF-22²⁵和 neuritin²⁶, 已被证明在多台 PTZ 注射后, 检出严重程度降低。此外, 通过这种方法可以观察癫痫发作后的组织病理改变。颞叶癫痫患者有典型的组织学改变, 如苔藓纤维发芽^27,28, 异常颗粒神经元迁移²⁹, astrogliosis³⁰, 神经细胞死亡在海马^31,32和海马硬化症³³。癫痫模型动物也观察到类似的变化。在现有的方法中, 云台介导的化学点火是一种很好的, 重现性和廉价的方法来产生一种动物模型的癫痫。在一个由匹凡达介导的 se 模型中, 癫痫控制是困难的, 许多小鼠死亡或无法发展 se³⁴。相比之下, 在 PTZ 模型中, 死亡率和癫痫严重程度更可控制。此外, PTZ 比海仁酸便宜, 而且在小鼠脑外科的技能是不需要药物管理。