Toepassing en methodologie van de niet-destructieve 19F tijdsdomein NMR techniek voor het meten van de inhoud in fluor-bevattende geneesmiddelen
Summary
Een eenvoudig en niet-destructieve techniek, die maatregelen het gemiddelde gehalte aan drug stoffen in geformuleerde geneesmiddelen met fluor met behulp van lage-veld fluor-19 (19F) tijdsdomein (TD) nucleaire magnetische resonantie (NMR) wordt hier gepresenteerd. De techniek kan worden toegepast voor de ontwikkeling en productie van drugs in de farmaceutische industrie.
Abstract
Hier beschrijven we een protocol ontwikkeld door onze fractie die gebruikmaakt van lage-veld fluor-19 (19F) tijdsdomein (TD) nucleaire magnetische resonantie (NMR) voor het meten van de gemiddelde inhoud van gefluoreerde drugs in hun geformuleerde drug product vormen: tabletten of capsules. Deze methode is specifiek voor gefluoreerde drugs omdat het detecteert alleen de inhoud van fluor, interferentie van de excipiënten die geen fluor. De voordelen van het meten van de actieve inhoud van gefluoreerde drugs met behulp van lage-veld 19F TD-NMR versus Hoogveld 19F solid-state (SS) NMR zijn de eenvoud van de methode; de lage kosten; en de niet-destructieve aard van de techniek, met alle monsters terugwinning in intact vormen (bijvoorbeeld poeder, tabletten en capsules), waardoor deze techniek betaalbaar voor elk laboratorium.
Wij hebben de methode met drie gefluoreerde geneesmiddelen beschikbaar op de markt – cinacalcet, Lansoprazol en ciprofloxacine – getest met doses variërend van 15 tot 500 mg. De resultaten van de analyses, afgemeten aan de lage-veld 19F TD-NMR, ondersteund de gerapporteerde etiket voor de gemiddelde drug-inhoud.
Gebaseerd op de eenvoud en de reproduceerbaarheid van de analyse, voorzien wij deze methodologie wordt uitgevoerd in een laboratorium, met inbegrip van productielocaties, als een proces analytische technologie (PAT) instrument in de farmaceutische industrie.
Introduction
In de farmaceutische industrie moet het gehalte aan drug stoffen in hun eenheid-van-dosering vormen (bijvoorbeeld tabletten en capsules) binnen het bereik op de vordering van de label aan kwaliteitscontrole en prestaties richtsnoeren. Krachtige vloeibare chromatografie (HPLC) is de conventionele analytische techniek gebruikt om te meten de inhoud uniformiteit van drugs in hun samengestelde vormen. De methode is echter lang en destructieve, waarbij de ontbinding van de drug in zijn samengestelde vorm met behulp van de geschikte oplosmiddelen vóór de analyse. Zelfs met automatisering, kan het proces duren 1-3 h per monster, afhankelijk van de ontwikkeling van de passende analytische methode1,2,3. Naast HPLC, is nabij-infrarood (NIR) gebruikt voor hetzelfde doel en als een PAT tool, met het voorbehoud om te eisen dat de chemometric analyse van de gegevens, waardoor de implementatie langdurig en complexere4. Beide technieken zijn destructieve, met de geformuleerde drug weggegooid na analyse.
In dit manuscript, beschrijven we de stapsgewijze protocol van een methodologie die eerder gepubliceerd door onze groep5 voor het meten van de gemiddelde inhoud van gefluoreerde drugs in hun doseringsvormen (bijvoorbeeld tabletten en capsules) met behulp van lage-veld 19F NMR. Door de jaren heen, is het percentage van gefluoreerde drugs op de markt goedgekeurd door wereldwijd regelgevende agentschappen als geformuleerde geneesmiddelen gestegen van 2% in 1970 tot 25% in 20136. Wij vinden daarom dat er een vraag een eenvoudiger maar meer specifieke methode dan de momenteel beschikbare methoden voor de controle op de kwaliteit van de inhoud van gefluoreerde drugs in hun geformuleerde formulieren te ontwikkelen.
Geneesmiddelen met fluor-19 (19F) in hun structuren hebben het voordeel van gemakkelijk worden gedetecteerd door 19F NMR als gevolg van haar 100% overvloed en 83% gevoeligheid ten opzichte van protonen7. Directe meting door 1H TD-NMR is niet nuttig omdat zowel excipiënten en API protonen, en de totale proton signaal uit alle onderdelen van het product van de drug komt, waardoor het onpraktisch voor het meten van de inhoud van de API in geneesmiddelen die met behulp van 1 H TD-NMR. Het meten van de inhoud van de drug van gefluoreerde geneesmiddelen met behulp van 19F TD-NMR heeft dus het voordeel van geen interferentie met hulpstoffen als gevolg van het ontbreken van fluor. Wij hebben gekozen om aan te tonen onze methodologie van het meten van de gemiddelde drug inhoud van gefluoreerde geneesmiddelen, drie commercieel geformuleerde geneesmiddelen met fluor in verschillende dosis bereiken. Figuur 1 toont de structuren van de drugs geselecteerd, waar twee van hen – cinacalcet HCl8 en Lansoprazol9-een trifluormethylgroep (CF3) hebben in hun structuren met doses variërend van 15 tot 90 mg, en de derde een – ciprofloxacine HCl monohydraat10 – bevat een fluor-atoom gekoppeld aan een aromatische ring, met een dosis van 500 mg.
Hier tonen we de methodologie hebben we5 om te kwantificeren van de inhoud van de gemiddelde drug van gefluoreerde geneesmiddelen met behulp van een lage-veld benchtop TD-NMR instrument (23.4 MHz voor 1H en 22.0 MHz voor 19F). Ook vergelijken we twee softwarepakketten (RI kalibratie en Mnova software), die kunnen worden gebruikt om het verslag van de resultaten.
Protocol
Representative Results
Discussion
Naarmate meer gefluoreerde drugs zijn beschikbaar in de markt, hebben wij een specifieke en eenvoudige methode voor het meten van de gemiddelde drug inhoud van gefluoreerde geneesmiddelen met behulp van lage-veld 19F TD-NMR5ontwikkeld. We testten deze methode op drie commerciële geneesmiddelen: tabletten met cinacalcet HCl, capsules met Lansoprazol en tabletten met ciprofloxacine HCl monohydraat. De voordelen van deze methode zijn de specificiteit als gevolg van het ontbreken van fluor…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit manuscript is gebaseerd op een eerder gepubliceerd artikel5. Herdruk van5, copyright 2015, met toestemming van John Wiley & Sons.
Wij zijn dankbaar aan ons management, Dr. Janet Cheetham, Dr. Francisco Alvarez, Dr. Arwinder Nagi en Dr. David Semin, voor hun steun, interesse en aanmoediging voor het uitvoeren van dit onderzoeksproject, en Dr. Minhui Ma en Mr. Robert Munger, voor het verstrekken van ons met cinacalcet HCl, haar geformuleerde tabletten, en informatie over de drug. We willen ook Dr. Michael Bernstein, Dr. Manuel Perez en Dr Santiago Dominguez bedanken voor hun constructieve steun en de discussies over de ontwikkeling van de huidige commerciële versie van de Mnova-software zoals deze wordt toegepast op de kwantificatie van de TD-NMR-gegevens. Bovendien, tabletten een speciale dank aan Mr. Regnar L. Madarang F.N.P. voor het verstrekken van ons met generieke cipro te voeren onze studies.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
References
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. . Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J. Cinacalcet Hydrochloride. Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
