İnsan İnfluenza A Virüs Enfeksiyonları Zebra balığı Modeller Kullanılarak Antiviral İlaçlar Ekran ve Host Bağışıklık Hücre Yanıtları karakterize etmek

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre, grip virüsleri yetişkinlerin% 5-10 ve yıllık çocukların% 20-30 bulaştırmak ve şiddetli hastalık 3-5 milyon vaka neden ve dünya çapında ¹ 500.000 ölüm. Gribe karşı Yıllık aşı hastalığı önlemek için en iyi seçenek olmaya devam etmektedir. DSÖ Küresel Eylem Planı gibi çabalar morbidite ve mevsimsel influenza salgınları ² ile bağlantılı ölüm azaltmak için daha güçlü aşı stratejileri içine mevsimsel aşı kullanımı, aşı üretim kapasitesi, araştırma ve geliştirme artmıştır. Nöraminidaz inhibitörleri (örn Zanamivir ve oseltamivir) gibi Antiviral ilaçlar bazı ülkelerde mevcuttur ve başlangıcı ^{3, 4, 5,} ilk 48 saat içinde uygulandığında, hafifletici semptomlarda etkili olduğu kanıtlanmıştır. küresel çabalara rağmen, mevsimsel grip çevreleme ouinfluenza virüsü antijenik sürüklenme genellikle virüsün ⁶ değişen genomunun uyum mevcut yeteneklerini aştığı olarak tbreaks, şu anda müthiş bir sorun olmaya devam etmektedir. Virüsün yeni suşlar hedefleyen aşı stratejileri önceden geliştirilmeli ve bazen nedeniyle, sonunda bir grip sezonu hakim soyların türleri öngörülmeyen değişikliklere en iyi şekilde etkili daha az işlenir. Bu nedenlerden dolayı, enfeksiyonlara içeren ve mortalite azaltmak için alternatif tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için açık bir ihtiyaç vardır. Konak-virüs etkileşiminin daha iyi bir anlayış elde ederek, yeni bir anti-grip ilaçları ve adjuvan tedavilerin ^{7, 8} geliştirmek mümkün olabilir.

insan konak-grip A virüsü (IAV) etkileşim karmaşıktır. insan IAV enfeksiyonu Çeşitli hayvan modelleri dahil olmak, konak-virüs etkileşimi anlamak için geliştirilmiştirfareler, kobay, pamuk sıçan, hamster, dağ gelinciği, olmasmm ⁹ ing. konak-IAV dinamiklerinin anlaşılmasını arttırmıştır önemli verileri sunarken, her model organizma insan tıp içine bulguları çevirmek için çalışırken dikkate alınması gereken önemli sakıncalar sahiptir. Insan influenza ⁹ izole bulaşmış Örneğin, en yaygın olarak kullanılan model olan fareler, hali hazırda IAV kaynaklı enfeksiyon semptomları geliştirmez. Faresi epitel hücreleri yerine insan epitelyum hücrelerinin ¹⁰ eksprese α-2,6 sialik asit bağlarının α-2,3 sialik asit bağlarının ifade beri insan influenza doğal tropizmi izole yoksun olmasıdır. İnsan IAV mevcut hemaglutinin proteini ^olumlu, bağlanma ve reseptör dolayımlı endositoz ^{9, 11} ile α-2,6 sialik asit bağlarının taşıyan konakçı hücrelere giriş izolatları </s^{12, 13>} kadar. Sonuç olarak, artık insan influenza fare modelleri gelişmekte olan, bakım, insan hastalık yönlerini özetlemek hastalık fenotipleri ulaşmak için grip uygun suşu ile fare uygun gerginlik eşleştirmek için alınması gerektiğini kabul edilmektedir. Bunun aksine, dağ gelinciği, üst solunum yolundaki epitel hücreleri, insan hücreleri ¹⁴ benzer α-2,6 sialik asit bağlarının sahiptirler. Enfekte gelincikler insan ve kuş gribi virüslerinin ¹⁴ patojenite ve ^{bulaşabilirliği, 15} de dahil olmak üzere insan hastalığında gözlenen patolojik ve klinik özellikleri, birçok paylaşıyoruz. Ayrıca aşı etkinliği çalışmalarda yüksek ölçüde uygundurlar. Bununla birlikte, insan influenza gelincik modeli istatistiksel olarak önemli edinimi yapmak esas boyutu ve hayvancılık maliyeti ile ilgili çeşitli dezavantajları vardırcan veriler zorlu. Buna ek olarak, gelincikleri önceden test etkinliği zorlaştıran ilaç farmakokinetiği, biyoyararlanım ve toksisite farklılıkları göstermiştir. Örneğin, dağ gelincikleri M2 iyon kanal inhibitörü amantadin ¹⁶ toksisite gösterirler. Nedenle, insan IAV enfeksiyonları ile ilgili soruları incelemek için bir hayvan modeli seçiminde, kendine özgü avantajları ve sınırlamaları ve soruşturma altında konak-virüs etkileşimin yönünü dikkate almak önemli olduğu açıktır.

Zebra balığı Danio rerio <bir bağışıklık tepkisi ev sahibi mikrobik enfeksiyon araştırmak için benzersiz bir fırsat sunmaktadır hayvan modeli, potansiyel ilaç tedavileri ^{17, 18, 19, 20, 21, 22, 23,} birdestek sınıfı = "xref"> ^{24, 25, 26, 27, 28.} Zebrabalıkları hücrelerin yüzeyi üzerinde α-2,6-bağlantılı sialik asit infeksiyon çalışmalarında karşılanır ve IAV ^19'un bir flüoresan raportör suşu kullanılarak in vivo görüntülenmiştir IAV, karşı duyarlılığının önerdi. IAV enfekte zebrabalıkları, antiviral ifnphi1 ve mxa transkriptlerinin artmış ekspresyonu doğuştan gelen bağışıklık tepkisi teşvik edildiğini göstermiştir ve ödem ve doku tahribi içeren IAV enfekte zebra balığı görüntülenen patoloji, insan influenza enfeksiyonları gözlenene benzerdi . Ayrıca, IAV antiviral nöraminidaz inhibitörü Zanamivir sınırlı mortalite ve zebrabalıkları ¹⁹ azalmış viral replikasyon.

Bu raporda, sistem başlatma için bir protokolZebra balığı embriyolarının in ic IAV enfeksiyonları tarif edilmektedir. Bir kanıtı madde olarak klinik açıdan uygun dozlarda Zanamivir kullanılarak, anti-viral etkinlik için bileşiklerin elenmesi için zebrabalıkları IAV enfeksiyon modeli yardımcı olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, zebrabalıkları lokalize bir epitel IAV enfeksiyonu üretilmesi için bir protokol, anatomik ve fonksiyonel olarak benzer bir memeli akciğer ^{21, 29, 30, 31} olarak kabul edilir bir organ mesane yüzmek tarif edilmektedir. Bu yerelleştirilmiş IAV enfeksiyon modeli kullanılarak, enfeksiyon sitesine nötrofil göçünü IAV enfeksiyon ve inflamasyon nötrofil biyoloji rolüne soruşturma sağlayan izlenebilir. Bu zebrabalıkları modeller, insan IAV enfeksiyonlarının mevcut hayvan modelleri tamamlar ve küçük molekülleri ve nedeniyle geliştirilmiş s olasılığı bağışıklık hücrelerinin karşı etkilerini test etmek için özellikle yararlı olantatistical güç, yüksek verimli tahlillerine orta- kapasitesi ve yetenekleri ışık mikroskobu ile bağışıklık hücre davranışlarını ve fonksiyonunu izlemek için.