Summary

ריצת גלגל וסביבתי מורכב כמו התערבות טיפולית במודל חיה של FASD

Published: February 02, 2017
doi:

Summary

יש תרגיל לב וכלי דם וחוויות מגרה בסביבה מורכבת יתרונות חיוביים על אמצעים מרובים של פלסטיות עצבית במוח המכרסם. מאמר זה יעסוק ביישום של התערבויות אלה בתור "superintervention" המשלב ריצה גלגל ומורכבות סביבתיות יעסוק המגבלות של התערבויות אלה.

Abstract

התעמלות אירובית (למשל, פועל גלגל (WR) בשימוש נרחב במחקר בבעלי חיים) באופן חיובי משפיע אמצעים רבים של פוטנציאל neuroplastic במוח, כגון שיעורי neurogenesis למבוגרים, אנגיוגנזה, וביטוי של גורמים neurotrophic במכרסמים. התערבות זו גם הוכח כדי להקטין היבטים התנהגותיים neuroanatomical של ההשפעות השליליות של teratogens (כלומר, חשיפה התפתחותי לאלכוהול) ו ניוון מוחיים הקשורים בגיל במכרסמים. מורכבות סביבה (EC) הוכחו לייצר הטבות neuroplastic רבות במבנים הקורטיקלית קורטיקליים וניתנות בשילוב עם ריצה גלגל להגדיל את ההתפשטות והישרדות של תאים חדשים בהיפוקמפוס המבוגר. השילוב של שתי ההתערבויות הללו מספק חזק "superintervention" (WR-EC) כי ניתן ליישם במגוון במודלים של מכרסמים של הפרעות נוירולוגיות. אנו נדון יישום WR / EC ו המהוות אותהterventions לשימוש התערבות טיפולית חזקה יותר בחולדות באמצעות במודל חיה של חשיפה טרום לידתית אלכוהול אצל בני אדם. כמו כן נדונו בו אלמנטים של הנהלים הם הכרחיים עבור ההתערבויות ואלו עשויים להשתנות בהתאם לשאלה או המתקנים של הנסיין.

Introduction

גידול בסביבות שונות כבר זמן רב ידוע כדי לגרום לשינויים במדדים שונים של בריאות נוירולוגיות. מחקרים רבים בודקים את ההשפעות המיטיבות של גידול בסביבה מורכבת (EC) החל מחקר פורץ דרך על ידי דיאמונד רוזנצוויג (למשל, 1, 2) ו Greenough (למשל, 3, 4). EC הוכח יש השפעות חיוביות להכחיש על שינויים סינפטיים וסלולר במוח 5, 6, 7. EC יכול להשפיע על ריבוי אזור המוח כולל ההיפוקמפוס 8, 9 ו בקליפת המוח הראייתית 10, 11, הסטריאטום גחון 12, 13, כמו גםכפונקציה neuroimmune המוח-רחב (הנסקרת ב 14). עניין רב במיוחד פתח ממחקרי על ההיפוקמפוס כשזה הודגם כי EC יכול להגדיל את שיעור ההישרדות של תאי גרגיר נולד-מבוגר של gyrus המשוננת באמצעות פלסטיות דנדריטים 9, 13. הנקודה האחרונה אסף עניין רב בשל הגוף הולך וגדל של ספרות המציין כי פעילות אירובית מקדמת neurogenesis למבוגרים הם במוח הבריא הפגום 15, 16, 17, 18. ריצת עגלה (WR) היא קל ליישם בצורה של פעילות לב וכלי דם מהרצון כי הוכח להועיל במודלים של מכרסמים של הפרעות נוירולוגיות או הזדקנות 17, 19, 20. WR משפיע על הביטוי של גורמי גדילה הן במערכת העצבים המרכזית וההיקפית 21, 22, 23.

שילוב (לימים) WR ו- EC לתוך "superintervention" (WR-EC) (כלומר, 12 ימים של WR ואחריו 30 ימים EC) מספקים עלייה חזקה neurogenesis למבוגרים בהיפוקמפוס הישרדות המוגבר של התאים התרבו לאחרונה 8, אפקט כי במודל חיה של FASD אינה מושגת על ידי רכיבים בודדים (ראה להלן). מאז הן רכיבים של WR-EC להשפיע על מגוון רחב של מבנים בתוך המוח 13 (WR הנסקרת ב 22, EC הנסקרת ב 24), יישום התערבות זו ניתן ליישם בקלות במודלים של מכרסמים של שני הדגמים הופעת החיים התפתחותיים מאוחרים יותר של נוירולוגיות ירידת ערך (למשל, חשיפת אלכוהול בילוד, הזדקנות, מתח בתחילת חיים).

NT "> שילוב של WR-EC בתקופות המבוגרות מתבגר מוקדם (כלומר, ימים לאחר לידה 30 – 72) יכולים לשפר כמה מן ההשפעות השליליות של מודל עכברוש של פרעות ספקטרום אלכוהול עובריות (FASDs) 8 אוסף של מחקרים. מכרסמים הפגינו שחשף לאלכוהול מיום הלידה (PD) 4 עד 9 התצוגה גירעונות משמעותיים צעדים neuroanatomical כגון מורכבות הדנדריטים 25, פיתוח המוח הקטן 26, 27 והיענות neuroimmune 28 כמו גם גילויי למידה לקוי וזיכרון 29, 30, 31 . אפילו כמות מופחתת של חשיפת אלכוהול בתוך חלון זמן זה (כלומר, פ"ד 7 עד 9) יכולה להוביל גירעונות למידה וזיכרון בחולדות מתבגרות ומבוגר 32 בעוד כמה מבנים כבר לא רואים sigליקוי neuroanatomical תופעה משמעותי, 27. רבי גירעונות אלה – בנוסף ליקויי התנהגותי במשימות ההיפוקמפוס תלויה – כבר מתנו בעקבות חשיפה הפרדיגמה WR-EC זה 8, 33 או WR לבד 25, 31. למרות WR לבד כבר התערבות בשימוש נרחב, השילוב של WR-EC טרם נוצל בספרות למרות יכולתה לקיים את היתרונות יחסית לטווח קצר של WR 8. מאמר זה יעסוק ביישום של התערבות WR-EC בגיל ההתבגרות. למרות פרדיגמה זו משמשת בהקשר של חשיפה אלכוהול לאחר הלידה המוקדמת, זה יכול להיות מוצג בפני במודלים של מכרסמים שונים כדי להעריך את הפוטנציאל של המוח עבור פלסטיות עצבית במודלים של הפרעות במוח.

Protocol

משפט ואתיקה: הפרוטוקול הבא אושר על ידי הטיפול בבעלי החיים המוסדיים ועדת השימוש (IACUC) מאונ' דלאוור. 1. חשיפה התפתחותית (או דגם של חשיפת אתנול Binge דמוית) ביום PD3, לקבוע את מינו של כל חיה ו צולב לטפ?…

Representative Results

על מנת להעריך את השפעת ההתערבות סופר, אנחנו חייבים להסתכל על ההשפעות של כל אחד מבני היסוד שלה – WR ו- EC – על אמצעים שלנו של עניין. דמויות 1 עד 3 (להלן) הופיעה בפרסום קודם ניצול הפרדיגמה 8 זה. איור 4 הופיע עבודת דוקטור …

Discussion

בפרוטוקול לעיל, הראינו התערבות רצויה להציל גירעונות neuroanatomical בעקבות חשיפת אלכוהול בילוד. התערבות זו יכולה לשמש טיפולי במודלים של בעלי חיים אחרים בשל חוסנו של כל אחד ממרכיבי ההתערבות. פעילות לב וכלי דם מרצון בצורה של WR הוכחה להועיל כמה תוצאות התנהגותיות 38…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

We would like to dedicate this work to the memory of late Dr. William T. Greenough, a great mentor, a colleague and a friend. This work was supported by NIH/NIAAA grant number AA009838 and NIH/NIGMS COBRE: The Delaware Center for Neuroscience research grant 1P20GM103653 to AYK. We are grateful to the former and current members of Klintsova lab.

Materials

Female Time-pregnant Long Evans Rats Envigo (Formerly: Harlan, Inc.) Average litter size is 8-10 pups
Black India Ink Higgins (Chartpak, Inc.) 44201
Syringes and Injection Needles Becton, Dickinson and Company (BD) Assorted For injection of pawmarking ink, administration of milk-alcohol solution
Ear Punch Kent Scientific Corporation INS750076
Running Wheels Wahmann Labs Wahmann Running Wheel is discontinued. Substitute with  One per cage
EC Cage Martin's Cages, Inc. R-695
Small EC Toys Assorted
Medium EC Toys Assorted Should be able to fit 1-2 rats inside of/ on top of object
Large EC Toys Assorted Should be able to fit 3 or more rats inside of/on top of object

References

  1. Diamond, M. C., et al. Increases in cortical depth and glia numbers in rats subjected to enriched environment. J Comp Neurol. 128 (1), 117-126 (1966).
  2. Rosenzweig, M. R., Bennett, E. L., Hebert, M., Morimoto, H. Social grouping cannot account for cerebral effects of enriched environments. Brain Res. 153 (3), 563-576 (1978).
  3. Greenough, W. T. Experiential modification of the developing brain. Am Sci. 63 (1), 37-46 (1975).
  4. Volkmar, F. R., Greenough, W. T. Rearing complexity affects branching of dendrites in the visual cortex of the rat. Science. 176 (4042), 1445-1447 (1972).
  5. Greenough, W. T., Volkmar, F. R., Juraska, J. M. Effects of rearing complexity on dendritic branching in frontolateral and temporal cortex of the rat. Exp Neurol. 41 (2), 371-378 (1973).
  6. Sampedro-Piquero, P., Zancada-Menendez, C., Begega, A. Housing condition-related changes involved in reversal learning and its c-Fos associated activity in the prefrontal cortex. Neuroscience. 307, 14-25 (2015).
  7. Sirevaag, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. III. Neuronal and glial nuclei, boutons, dendrites, and capillaries. Brain Res. 424 (2), 320-332 (1987).
  8. Hamilton, G. F., Boschen, K. E., Goodlett, C. R., Greenough, W. T., Klintsova, A. Y. Housing in environmental complexity following wheel running augments survival of newly generated hippocampal neurons in a rat model of binge alcohol exposure during the third trimester equivalent. Alcohol Clin Exp Res. 36 (7), 1196-1204 (2012).
  9. Kempermann, G., Kuhn, H. G., Gage, F. H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. Nature. 386 (6624), 493-495 (1997).
  10. Juraska, J. M., Greenough, W. T., Elliott, C., Mack, K. J., Berkowitz, R. Plasticity in adult rat visual cortex: an examination of several cell populations after differential rearing. Behav Neural Biol. 29 (2), 157-167 (1980).
  11. Turner, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. I. Synaptic and neuronal density and synapses per neuron. Brain Res. 329 (1-2), 195-203 (1985).
  12. Brenes, J. C., Rodriguez, O., Fornaguera, J. Differential effect of environment enrichment and social isolation on depressive-like behavior, spontaneous activity and serotonin and norepinephrine concentration in prefrontal cortex and ventral striatum. Pharmacol Biochem Behav. 89 (1), 85-93 (2008).
  13. Kolb, B., Gorny, G., Soderpalm, A. H., Robinson, T. E. Environmental complexity has different effects on the structure of neurons in the prefrontal cortex versus the parietal cortex or nucleus accumbens. Synapse. 48 (3), 149-153 (2003).
  14. Singhal, G., Jaehne, E. J., Corrigan, F., Baune, B. T. Cellular and molecular mechanisms of immunomodulation in the brain through environmental enrichment. Front Cell Neurosci. 8, 97 (2014).
  15. Helfer, J. L., Goodlett, C. R., Greenough, W. T., Klintsova, A. Y. The effects of exercise on adolescent hippocampal neurogenesis in a rat model of binge alcohol exposure during the brain growth spurt. Brain Res. 1294, 1-11 (2009).
  16. van Praag, H., et al. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature. 415 (6875), 1030-1034 (2002).
  17. van Praag, H., Shubert, T., Zhao, C., Gage, F. H. Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice. J Neurosci. 25 (38), 8680-8685 (2005).
  18. Vivar, C., Peterson, B. D., van Praag, H. Running rewires the neuronal network of adult-born dentate granule cells. Neuroimage. 1 (131), 29-41 (2015).
  19. Mustroph, M. L., et al. Increased adult hippocampal neurogenesis is not necessary for wheel running to abolish conditioned place preference for cocaine in mice. Eur J Neurosci. 41 (2), 216-226 (2015).
  20. Patten, A. R., et al. Long-term exercise is needed to enhance synaptic plasticity in the hippocampus. Learn Mem. 20 (11), 642-647 (2013).
  21. Carro, E., Nunez, A., Busiguina, S., Torres-Aleman, I. Circulating insulin-like growth factor I mediates effects of exercise on the brain. J Neurosci. 20 (8), 2926-2933 (2000).
  22. Cotman, C. W., Berchtold, N. C. Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. Trends Neurosci. 25 (6), 295-301 (2002).
  23. Praag, H., Fleshner, M., Schwartz, M. W., Mattson, M. P. Exercise, energy intake, glucose homeostasis, and the brain. J Neurosci. 34 (46), 15139-15149 (2014).
  24. van Praag, H., Kempermann, G., Gage, F. H. Neural consequences of environmental enrichment. Nat Rev Neurosci. 1 (3), 191-198 (2000).
  25. Hamilton, G. F., Criss, K. J., Klintsova, A. Y. Voluntary exercise partially reverses neonatal alcohol-induced deficits in mPFC layer II/III dendritic morphology of male adolescent rats. Synapse. 69 (8), 405-415 (2015).
  26. Goodlett, C. R., Thomas, J. D., West, J. R. Long-term deficits in cerebellar growth and rotarod performance of rats following "binge-like" alcohol exposure during the neonatal brain growth spurt. Neurotoxicol Teratol. 13 (1), 69-74 (1991).
  27. Goodlett, C. R., Lundahl, K. R. Temporal determinants of neonatal alcohol-induced cerebellar damage and motor performance deficits. Pharmacol Biochem Behav. 55 (4), 531-540 (1996).
  28. Boschen, K., Ruggiero, M., Klintsova, A. Neonatal binge alcohol exposure increases microglial activation in the developing rat hippocampus. Neuroscience. 324, 355-366 (2016).
  29. Goodlett, C. R., Peterson, S. D. Sex differences in vulnerability to developmental spatial learning deficits induced by limited binge alcohol exposure in neonatal rats. Neurobiol Learn Mem. 64 (3), 265-275 (1995).
  30. Murawski, N. J., Klintsova, A. Y., Stanton, M. E. Neonatal alcohol exposure and the hippocampus in developing male rats: effects on behaviorally induced CA1 c-Fos expression, CA1 pyramidal cell number, and contextual fear conditioning. Neuroscience. 206, 89-99 (2012).
  31. Thomas, J. D., Sather, T. M., Whinery, L. A. Voluntary exercise influences behavioral development in rats exposed to alcohol during the neonatal brain growth spurt. Behav Neurosci. 122 (6), 1264-1273 (2008).
  32. Hamilton, G. F., et al. Neonatal alcohol exposure disrupts hippocampal neurogenesis and contextual fear conditioning in adult rats. Brain Res. 1412, 88-101 (2011).
  33. Hamilton, G. F., et al. Exercise and environment as an intervention for neonatal alcohol effects on hippocampal adult neurogenesis and learning. Neuroscience. 265, 274-290 (2014).
  34. Kelly, S. J., Lawrence, C. R., Nagy, L. E. . Alcohol: Methods and Protocols. , (2008).
  35. Helfer, J. L., et al. Binge-like postnatal alcohol exposure triggers cortical gliogenesis in adolescent rats. J Comp Neurol. 514 (3), 259-271 (2009).
  36. Hamilton, G. F. . Behavioral Interventions to Alleviate the Impact of Neonatal Alcohol Exposure on Cell Morphology in the Rodent Hippocampus and Medial Prefrontal Cortex. Doctor of Philosophy thesis. , (2012).
  37. Klintsova, A. Y., et al. Persistent impairment of hippocampal neurogenesis in young adult rats following early postnatal alcohol exposure. Alcohol Clin Exp Res. 31 (12), 2073-2082 (2007).
  38. Brockett, A. T., LaMarca, E. A., Gould, E. Physical exercise enhances cognitive flexibility as well as astrocytic and synaptic markers in the medial prefrontal cortex. PLoS One. 10 (5), e0124859 (2015).
  39. Creer, D. J., Romberg, C., Saksida, L. M., van Praag, H., Bussey, T. J. Running enhances spatial pattern separation in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (5), 2367-2372 (2010).
  40. Patten, A. R., et al. The benefits of exercise on structural and functional plasticity in the rodent hippocampus of different disease models. Brain Plast. 1 (1), 97-127 (2015).
  41. Van der Borght, K., et al. Physical exercise leads to rapid adaptations in hippocampal vasculature: temporal dynamics and relationship to cell proliferation and neurogenesis. Hippocampus. 19 (10), 928-936 (2009).
  42. Johansson, B. B., Belichenko, P. V. Neuronal plasticity and dendritic spines: effect of environmental enrichment on intact and postischemic rat brain. J Cereb Blood Flow Metab. 22 (1), 89-96 (2002).
  43. Sirevaag, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. II. Synaptic morphometry. Brain Res. 351 (2), 215-226 (1985).
  44. Pham, T. M., Winblad, B., Granholm, A. C., Mohammed, A. H. Environmental influences on brain neurotrophins in rats. Pharmacol Biochem Behav. 73 (1), 167-175 (2002).
  45. Patten, A. R., et al. Long-term exercise is needed to enhance synaptic plasticity in the hippocampus. Learn Mem. 20 (11), 642-647 (2013).
  46. Patten, A. R., et al. The Benefits of Exercise on Structural and Functional Plasticity in the Rodent Hippocampus of Different Disease Models. Brain Plasticity. 1 (1), 97-127 (2015).
  47. Abou-Ismail, U. A. Are the effects of enrichment due to the presence of multiple items or a particular item in the cages of laboratory rat?. Appl Ani Behav Sci. 134 (1-2), 72-82 (2011).
  48. Stranahan, A. M., Khalil, D., Gould, E. Social isolation delays the positive effects of running on adult neurogenesis. Nat Neurosci. 9 (4), 526-533 (2006).
  49. Boschen, K. E., Hamilton, G. F., Delorme, J. E., Klintsova, A. Y. Activity and social behavior in a complex environment in rats neonatally exposed to alcohol. Alcohol. 48 (6), 533-541 (2014).
  50. Artola, A., et al. Long lasting modulation of the induction of LTD and LTP in rat hippocampal CA1 by behavioural stress and environmental enrichment. Eur J Neurosci. 23 (1), 261-272 (2006).
  51. Bergami, M., et al. A critical period for experience-dependent remodeling of adult-born neuron connectivity. Neuron. 85 (4), 710-717 (2015).
  52. Fréchette, M., Rennie, K., Pappas, B. A. Developmental forebrain cholinergic lesion and environmental enrichment: behaviour, CA1 cytoarchitecture and neurogenesis. Brain Res. 1252, 172-182 (2009).
  53. Rogers, J., et al. Dissociating the therapeutic effects of environmental enrichment and exercise in a mouse model of anxiety with cognitive impairment. Transl Psychiatry. 6, e794 (2016).

Play Video

Cite This Article
Gursky, Z. H., Klintsova, A. Y. Wheel Running and Environmental Complexity as a Therapeutic Intervention in an Animal Model of FASD. J. Vis. Exp. (120), e54947, doi:10.3791/54947 (2017).

View Video