The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer's Disease

Dennis Chan; Laura Marie Gallaher; Kuven Moodley; Ludovico Minati; Neil Burgess; Tom Hartley

doi:10.3791/54454

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Behavior

四山测试：空间记忆的一个简短的测试与高灵敏度的预痴呆诊断阿尔茨海默氏病

Published: October 13, 2016

doi:

10.3791/54454

Dennis Chan¹, Laura Marie Gallaher², Kuven Moodley², Ludovico Minati³, Neil Burgess⁴, Tom Hartley⁵

¹Department of Clinical Neurosciences,University of Cambridge, ²Clinical Imaging Sciences Centre,Brighton and Sussex Medical School, ³U.O. Direzione Scientifica,Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, ⁴Institute of Cognitive Neuroscience,University College London, ⁵Department of Psychology,University of York

Summary

This article describes the 4 Mountains Test (4MT), a hippocampus-dependent test of working allocentric spatial memory. The hippocampus is affected early in Alzheimer’s disease (AD) and this article outlines the 4MT methodology and results of patient testing, which demonstrates the value of the 4MT in the diagnosis of pre-dementia AD.

Abstract

这个协议描述了4山测试（4MT），空间记忆的一个简短的测试，其中记忆的四山计算机生成风景内的地形布局是使用延迟匹配到样品范例测试的的管理。非自我中心空间记忆是通过改变最初提出和目标图像之间的视点，颜色和纹理评估。

非自我中心空间记忆是海马的一个关键功能，最早的大脑区域中的一个来在阿尔茨海默氏病（AD）和海马功能障碍的影响早痴呆的发病。据推测，在4MT性能将有助于predementia AD，其临床表现为轻度认知障碍（MCI）的诊断。

该4MT施加到患者的MCI，分层进一步基于脑脊髓液（CSF）的AD生物标志物的状态（10 MCI标志物阳性，9 MCI生物标记负），并与轻度AD痴呆，以及健康对照。比较测试包括广泛接受早期AD的敏感情节的措施记忆力和注意力测试。行为数据与海马，楔前叶和后扣带回的定量MRI措施相关。

4MT得分两个MCI基（p值= 0.001）之间显著不同，与100％的敏感性和78％的特异性的MCI的阳性AD生物标志物， 即，predementia公元分类相关联的≤8/ 15的测试成绩。 4MT测试成绩与海马体积（r = 0.42）和楔前叶（R = 0.55）的皮质厚度相关。

总之，4MT是有效地识别AD的早期阶段。持续时间短，易于应用和评分，以及4MT有利的心理特性实现对predementia AD一个简单而准确的诊断测试的需求。

Introduction

阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆的最常见的原因，它是现在理解的AD该predementia阶段中存在的临床上沉默的“症状前”的阶段的形式。对症/“前驱”的阶段，其表现是轻度认知障碍（MCI），其中个体表现出认知功能减退（一般为记忆障碍），但保留功能独立性和生活自理¹保留活动。 AD的本临床复议反映在当前套诊断标准AD ^2,3。

在其predementia阶段的AD的诊断是非常重要的，而不是仅仅为提供最好的临床护理而且在AD的疾病修饰治疗的预计到达的光，因为如果施加在早期阶段这样的治疗可能是最有效的的疾病。这是通过最近反amylo的临床试验中示出ID药物solanezumab;而初步结果未能显示出任何的治疗效果，在试验的患者病情较轻的分组数据的重新评估发现审判的认知终点⁴显著的效果。

然而，MCI由于AD是很难从MCI的其它原因，其中还包括nonneurodegenerative障碍如焦虑临床区分。有因此需要一种测试，即以AD相关的痴呆不仅敏感，但也无创和适于在常规临床诊断实践广泛使用。后者的要求是针对MCI在人口老龄化的高患病率的关键，用5％的估计患病率- 20％，在英国的人口年龄超过65岁^5，其中许多人将参加非专业，以社区为基础，记忆诊所。

目前的测试并不满足这一需求。使用的测试，以检测AD相关性痴呆（如MRI扫描确定全脑或海马萎缩），当应用于AD ⁶的痴呆预阶段已降低的灵敏度。在简易精神状态检查^（MMSE）7在内存临床应用最广泛的认知测试，但不敏感，非特异性，具有较差的预测能力^8。基于生物标记的测试，如淀粉样蛋白PET或淀粉样蛋白/ tau的CSF的研究中，在转换到痴呆⁹的良好的预测，但是侵入性和昂贵的，并且它们的受限制的可用性来选择专科诊所妨碍其在日常临床实践的使用。

4山测试^（4MT）10可满足这一需要。该4MT是工作非自我中心的空间记忆（即评估的参与者的从移位的视点召回一系列计算机生成的景观的空间配置的能力），旨在反映在空间认知海马的作用的短测试。科学原理FOr中使用这样的试验是建立在两个原则，既通过广泛的研究的支持。第一个是在海马和相关的内侧颞叶（MTL）结构从AD的最早阶段的影响。对于这方面的证据是从AD的神经病理学研究，其中表明，神经变性在MTL内最初观察得到的，与参与第一内嗅皮质，随后，海马^11,12。在这些区域中严重的神经元损失是本即使在临床上明显的AD ¹³的早期阶段。第二个原则是，海马是极为参与空间记忆。这个问题源自海马神经元的位置有关的发射活动的自由活动大鼠¹⁴最初的论证，进而导致海马功能¹⁵的“认知地图”的理论。随后的工作表明，人类的海马也有类似的作用，与地方相关ACTIVITY期间将患者的颞叶癫痫¹⁶海马神经元手术前记录观察到的，并与涉及空间存储器¹⁷的任务期间在功能成像研究海马的激活。

的4MT任务和刺激在Hartley 等人进行了描述。 ^{（2007）10。}同样的刺激已在迄今发表的所有^18-21后来的研究中被使用。

在4MT每个项目由计算机生成的景观5的图像， 如图1，参与者观看样本图像，然后被要求从4的替代品，其示出从不同的视点相同的地方选择一个目标图像。其余3图像描绘箔的山水地形与目标系统的景观不同。

图1.四山测试（4MT）（a）所有4MT刺激是基于含有4群山由等高线图所示为一个例子（详情见文）计算机生成heightfields。图像是使用虚拟摄像头放置在指定的7个地点之一渲染。（B）参与者看到他们学习看到四个不同的图像（一个目标显示从不同的角度看同一个地方，和3个箔呈现不同的前一个样本图像位）。他们的任务是确定目标，相应的目标和铝箔图像（目标看左上角）样本图像的（C）例（D）。请注意，所有的图像都在试验相同的比例示出，并且该视点和其它非空间特性样品和测试图像之间的系统性变化。请此处查看该图的放大版本。

每一个景观是由相似的地形特征：地平面与小规模的起伏，半圆形山脉（定义每个图像中的地平线），以及各种形状和大小的4突出山区。一个例子被示出为在图1A的轮廓图。从大量的景观被选择的刺激，创建使得每个都有一个明确不同的全球地形内的个别地方功能项之间和靶和铜箔的风景之间共享。用于生成图像箔景观是由样品/目标不同的风景山的形状大小和位置创建。这提供了一组箔共享（程度相似跨项目）局部地形特点，例如，基于内存的局部特征的非空间战略将是无效的。样品和目标图像使用相同的地形绘制但不同的摄像机位置。视点变化的目的是鼓励非自我中心的空间策略（利用这是众所周知的海马结构中存在的空间表示，看到哈特利等人，2014年为最近的综述^22）和基于自我中心或视觉表现，以阻止策略（这是众所周知的海马结构之外的存在，看到伯吉斯，杰弗瑞＆奥基夫，1999年^23）。信息后一种类型是由观点的不可预知的转移打乱了，尤其是一些地形特征是共同的目标和铝箔景观。为了进一步阻止视觉模式匹配策略，照明，景观的颜色和纹理和天气条件的样品和测试图像之间的变化。因此，每个项目包括有一组非空间特征，目标图像描绘了从不同的观点和不同的非空间F中的同一景观样本图像eatures和独特的地形地貌3箔图像，但与目标共享非空间特性。

以下是4MT空间内存性能演示（地点记忆; PM）患者的焦点海马损伤被选择性受损，而空间感（地点感知; PP），非空间记忆和非空间的感知相对幸免^10，本次测试应用于患者与老年痴呆症。从独立的研究小组的结果表明，该4MT可以分化AD患者有关的痴呆，不仅从年龄匹配的对照受试者，而且从患者与其他痴呆引起病症^18,19。

最近，4MT已经显示出区分MCI患者和无底层的AD生物标志物的证据，说明了作为临床试验predementia ²⁰ AD的潜在效用。作为同一研究的一部分，该4MT被成功地应用到一个MCI病人队列从意大利内存诊所招募，展示了这一试验，设计，是独立于语言的，在不同的临床和文化环境的效用。

本文介绍了4MT方法，并总结了MCI患者的研究，这是由Moodley 等人发表在满是本文的结果。（2015年^）20。在这项研究中，对4MT性能与涉及空间处理，即海马，楔前叶和后扣带回关键脑区的结构的测量进行比较。

Protocol

1.参加者的选择标准选择个人谁是不是色盲，具有正常或矫正到正常视力。 2.测试准备座椅在安静的房间的病人或控制的参与者。确保病人或控制参与者都有眼镜来矫正视力，如果适用。 3.实践检验指导参与者如下： “在此测试中，你会看到，你应该仔细研究的山地景观的照片。那张照片之后，将通过从视图和照明或天气的不同条件下不同点看到项同类的风景。” “一个的四个画面的显示完全相同的地方如在先前的图象，虽然会从稍微不同视点和照明或天气条件的显示。你的任务是确定该四画面笑的WS同一个地方，你刚刚看到的一个“。 “聚焦场景（山区和其他地理特征的形状和排列）的布局。 “哪个图为先前图像的地方吗？” 指导学员完成3实践项目。在必要时这些项目提供口头反馈，拉丝与会者注意刺激的相关特征。在实践阶段，指导参与者要求澄清，如果他们不能确定任务的任何方面，并加强原有的说明根据需要，在进行测试项目之前。 4.主要测试告知他们将被给予主要测试，包括有多少问题，预计他们将有多少时间在每个参与者。例如：“现在你要做的主要测试总共有15个问题，一个。ð他们就像那些实践你刚刚完成。我给你一个很短的时间来研究每个图片，然后你必须在其中选择你的答案约20秒。“ 目前该测试项目和记录反应，让参与者对每个项目共30秒。转小册子的网页，以控制刺激呈现和响应的定时。提出样本图像时，开始计时。显示样本图像，持续8秒，然后打开一个空白页（1秒），然后转到页包含响应图像（1秒），然后显示响应图像长达20秒，或直到参与者表示他们的选择。请参与者表示通过指向选定的图像他们的反应。停止计时，当参与者，并取得了他们的选择。记录参与者的响应，并就相应的响应表的响应所用的时间，没有给出反馈关于是否响应是正确与否。 5.Test评分测试会议结束后，得分正确反应总数（一个简单的原始的总数）。

Representative Results

这项研究是按照赫尔辛基宣言进行。所有参与者都给予书面知情同意书。来自英国的研究伦理委员会南部东海岸，距离布莱顿和苏塞克斯大学医院NHS信托获得伦理委员会批准（参考10 / H1107 / 23和13 / LO / 0277，分别）。 21 MCI患者被招募的形式认知障碍诊所赫斯渥公园神经中心，海沃兹希思，西萨塞克斯郡，英国。 MCI是根据国际公认的标准1，它指定I）的认知能力下降的主观报告，线人II）认知功能障碍的客观证据上正式测试III）没有痴呆症和IV）保存日常生活和功能的活动证实诊断独立。客观认知TESTING使用进行要么Addenbrooke的认知考试，修订24或用简易精神状态检查（MMSE）的认知缺陷的皇后广场筛选试验（EK灵顿2003）组合7。作为临床诊断检查的一部分，患者接受临床和实验室评估，以排除认知衰退潜在可治疗的原因，如维生素B12缺乏或甲状腺功能减退。显著脑血管疾病的存在是一个核心的排除标准，作为成像（皮质梗死的存在，广泛和/或融合性白质高信号（WMH）和WMH>直径10mm），和/或证明显著血管病灶负荷哈金斯基缺血性得分> 4 月25日。患者数据与来自年龄匹配健康对照（HC）的无认知障碍病史和11例轻度AD相关痴呆根据McKhann CRI相比，确诊特里亚26。该MCI患者组分成MCI的生物标志物阳性（+ MCI VE）和MCI生物标志物阴性（MCI-VE）测试的基础底层AD病理，即，脑脊液β淀粉样蛋白1-42和tau蛋白的生物标志物脑脊液证据分组水平。使用更新的截止分数27测定生物标记物阳性/阴性状态。积极CSF生物标志物的MCI患者的检测（即 MCI +已经分组）将履行predementia AD诊断标准，不同地称为前驱AD 2或MCI因公元3。两个MCI患者没有进行CSF测试。病前智商（全国成人阅读测试，尼尔森和威利森1984）28，情景记忆（雷伊澳元：所有受试者在电池的神经心理测验，其中包括以下认知领域的测试测试itory词语学习测验，RAVLT，雷伊1941）29，注意力和执行功能（连线测验A和B，Reitan 1958）30，执行功能（词汇和语义流畅，顿等人。1994）31，工作记忆（数字广度，布莱克本和本顿1957年）32和更高的视觉处理（从视觉对象和空间知觉测试对象决策测试）33 MRI扫描，进行基于在临床成像科学中心，布莱顿和苏塞克斯医学院，英国1.5T扫描仪。 T1加权3D体积的MRI数据用一个磁化准备快速采集梯度回波序列获得的，具有1×1×1毫米3体素尺寸，TI = 600毫秒，TE = 4毫秒，TR = 1160毫秒。 2 AD患者和MCI 4例患者无法接受MRI扫描。结构相关性进行了报道，其余的参与者。 <p class="jove_content" fo:keep-together.within页=“1”>皮质厚度使用开源FreeSurfer包（马萨诸塞州总医院，哈佛大学，波士顿MA，USA），其中，因为在别的地方找到34测定，涉及的白灰质迭代重建接口和软脑膜表面，并用非线形变形到一个概率脑图谱后续标记。该Desikan概率脑图谱使用35，且选定（投资回报）感兴趣区域后扣带回和楔前叶，反映了空间认知的推定作用及其在公元36,37早期参与。总海马体积使用FSL /第一个工具（FMRIB，牛津大学为中心的脑，牛津的功能性磁共振成像，UK）38测量。不是为其他脑区确定的相关性，体现了研究假设。特别是，具有额叶脑相关不计算区域，因为4MT性能不受损的患者与额颞叶痴呆18,19。所有的研究组（MCI，AD，HC），并在MCI的生物标记分组，在人口（年龄，性别，受教育年限）（表1）条款相匹配。一个） HC MCI 广告 p N = 20 N = 21 N = 11 性别，男：女 7:13 15:06 5:06 0.06 年龄，年 62.6（6.1） 68.1（8.9） 66.2（8.9） 0.1 教育，年 12.1（1.7） 11.7（1.9） 12.4（2.2） 0.58 B） MCI -ve MCI +已经 p N = 9 N = 10 性别，男：女 7:02 8:02 0.67 年龄，年 65（9.5） 68.1（6.2） 0.41 教育，年 11.6（1.9） 12.1（2.1） 0.56 病程，年 3.8（0.44） 3.7（0.82） 0.8 表1.参与者的人口统计数据。数据表示为平均（标准差）为A）根据认知状态（HC =健康的对照，MCI =轻度认知障碍，AD分组所有参与者=阿尔茨海默氏病B）MCI患者根据CSF AD生物标志物状态分组。转载，经许可，从Moodley 等。（2015年）20。一般neuropsychometric评估 MCI患者受损的情景记忆（RAVLT;延迟回忆和再认记忆）的测试和执行功能（连线测验A和B）。通过比较，并与他们的诊断分类相一致，AD患者有关的痴呆是在所有认知领域（表2）受损。所有的参与者 HC </ STRONG> MCI 广告方差分析 HC VS MCI HC VS AD MCI VS AD PP 4.9 4.3 2.8 F（2,49）= 16.0 P = 0.1 P <0.001 P = 0.001 -0.9 -1.2 -0.8 P <0.001 下午 11.1 7.6 4.6 F（2,49）= 32.0 P <0.001 P <0.001 P = 0.004 -2.1 -2.7 -1.3 P <0.001 MCI参与者 HC MCI-VE MCI +已经广告方差分析 PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F（3,46）= 13.8 -0.9 -1.2 -0.9 -0.8 P <0.001 下午 11.1 9.6 5.8 4.6 F（3,46）= 34.3 -2.1 -1.6 -2.3 -1.3 P <0.001 两两比较 HC VS MCI-VE HC VS MCI +已经 HC VS AD MCIve- VS MCI +已经 MCI-VE VS AD MCI +已经VS AD PP P = 1.0 P = 0.06 P <0.001 P = 0.2 P <0.001 P = 0.09 下午 P = 0.3 P <0.001 P <0.001 P = 0.002 P <0.001 P = 0.6 对于所有参与者表2 Neuropsychometric数据。Neuropsychometric数据，表示为原始分数，在与英国临床实践neuropsychometric数据，描述为平均值（标准偏差）的报告一致。纳尔特=全国成人阅读测试。 MMSE =迷你精神站TE考试（对照组未执行）。 VOSP-OD =视觉对象和空间概念电池。 RAVLT-DR =雷伊听觉言语学习测试，延迟回忆（表一）。 RAVLT-RP =雷伊听觉言语学习测试识别性能（表一）。转载，经许可，从Moodley 等。（2015年）20。 MCI的亚组的直接比较没有透露由获得的考试成绩的任何显著差异MCI-VE和MCI +已经病人，用连线测验“B”（表3）除外。有没有在2 MCI组之间的情景记忆没有显著差异（RAVLT;延迟回忆和再认记忆）。 MCI-VE MCI +已经 T（DF）未校正p MMSE 27.6（0.7） 27.4（1.3） 0.3（17） 0.8 纳尔特 116.3（8.0） 109.1（11.1） 1.5（16） 0.2 VOSP 17（1.7） 16.4（2.3） 0.6（16） 0.5 RAVLT-DR 2.8（2.7） 2.7（1.8） 0.1（16） 1 RAVLT-RP 0.6（0.2） 0.6（0.2） -0.1（16） 0.9 词汇流畅 42.9（9.2） 36.9（10.6） 1.3（16） 0.2 语义流畅 28.6（3.9） 27.9（6.7） 0.3（16） 0.8 <tD> 小径 37.3（8.3） 43.8（16.2） -1.0（16） 0.3 步道乙 82.6（24.6） 125.0（39.0） -2.7（16） 0.02 数字跨度 6.9（1.5） 6.3（0.8） 1.1（16） 0.3 表3. Neuropsychometric结果MCI患者。根据表现为原始分数CSF的AD生物标志物的状态（阿尔法= 0.004，调整多重比较）为MCI的患者Neuropsychometric数据，分组，在与英国临床实践neuropsychometric数据，描述为平均值（标准偏差）的报告一致。转载，经许可，从Moodley 等。（2015年）20。 4MT性能 <br/>有在性能方面的测试4MT（P <0.001，表4）研究组之间的差异显著。修正多重比较后，两两组比较发现健康对照组（HC）显著差异和MCI +已经组（P <0.001），HC和AD（P <0.001），MCI-VE和AD（P <0.001），关键的是，MCI之间-VE VS MCI +已经组（p = 0.002）。 HC之间，在下午的考试成绩没有显著差异和MCI-VE（P = 0.3）或2之间MCI + ve和AD组（P = 0.6）。图显示了个人得分4MT和研究组之间得分的差异。所有的参与者 HC MCI 广告方差分析 <s仲> HC VS MCI HC VS AD MCI VS AD PP 4.9 4.3 2.8 F（2,49）= 16.0 P = 0.1 P <0.001 P = 0.001 -0.9 -1.2 -0.8 P <0.001 下午 11.1 7.6 4.6 F（2,49）= 32.0 P <0.001 P <0.001 P = 0.004 -2.1 -2.7 -1.3 P <0.001 MCI参与者 HC MCI-VE MCI +已经广告方差分析<tD> PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F（3,46）= 13.8 -0.9 -1.2 -0.9 -0.8 P <0.001 下午 11.1 9.6 5.8 4.6 F（3,46）= 34.3 -2.1 -1.6 -2.3 -1.3 P <0.001 两两比较 HC VS MCI-VE HC VS MCI +已经 HC VS AD MCIve- VS MCI +已经 MCI-VE VS AD MCI +已经VS AD PP P = 1.0 P = 0.06 P <0.001 P = 0.2 P <0.001 P = 0.09 下午 P = 0.3 P <0.001 P <0.001 P = 0.002 P <0.001 P = 0.6 表4. 4MT成绩。 4MT分数（刻划出的15），对所有的参与者（顶部）和MCI患者根据CSF的AD生物标志物的状态（中间），用成对比较（底部）进行分组。 HC =健康对照; MCI =轻度认知功能障碍; AD =阿尔茨海默氏病。转载，经许可，从Moodley 等。（2015年）20。图 2. MCI患者 4MT成绩。 4MT成绩（得分OU15 T）由CSF AD生物标志物状态分组MCI患者。转载，经许可，从Moodley 等。（2015年）20。 4MT的MCI患者区分与AD病理学（即，MCI-ve和MCI +已经被接收者操作特性曲线（AUC ROC）下的面积所示（图3）。测试性能的能力用的的AUC相关联0.93; 8或低于PM得分与100％的敏感性和78％的特异性相关联用于区分的MCI +从MCI-VE个体已经。图3显示使用和不使用AD的生物标志物的证据MCI患者的歧视ROC曲线，ROC曲线。 ROC曲线下0.93区域。相关性4MT和定量MRI数据之间偏相关开展了对患者的MCI和AD相关的痴呆，年龄和总颅内体积校正。左，右半球之间平均后，发现PM评分和海马体积相关（r = 0.42，P = 0.03，无法存活的0.02校正Alpha阈值）之间，以及下午得分和楔前叶皮质厚度（R =之间显著的关联0.55，p = 0.003）。观察PM得分和后扣带回皮质厚度之间无显著相关（r = 0.19，P = 0.4）。在图4中所提供的这些相关性的散点图。图4. 散点图的相关演示具有结构MRI数据。散点图显示出4MT评分和hippocampa之间的相关性升容积（上），所述楔前（中间）的皮层厚度和后扣带回（底部）的所有MCI和AD患者的大脑皮质的厚度。转载，经许可，从Moodley 等。（2015年）20。 4MT的稳定性和可靠性的测试在4MT的心理特性在41名健康对照一个独立的队列进行了评估没有认知功能障碍的症状。参加者重新测试7和初步测试后28天。平均值之间的影响大小得分在基线和7和28天用的是科恩的D统计评估。适度的实践效果在7天（D = 0.35）由28天（D = 0）消除观察到的，这表明有由后者间隔没有可证实的练习效果。可靠性的高度发现4M之间在基线和复试Ť性能。平均测量组内系数为0.808（95％CI 0.54 -0.918，F23，23 = 5.96，P <0.01）和0.641（95％CI -0.115 – 0.862，F16，16 = 2.49，P <0.05），在7和28 D，分别。在测试得分的平均差异分别为0.71±1.52，并在7和28天0±2.24。在病人的参与者的稳定性和4MT的可靠性将在即将到来的，较大规模的研究进行评估。

Discussion

四山测试（4MT）是非自我中心空间记忆很短的测试，是对参展MCI患者predementia AD敏感。从先前的研究显示，这种测试能够区分以下的AD相关和非AD有关的痴呆^18,19 4MT分数MCI患者组之间的显著差异有和没有AD的CSF生物标志物的证据，谁在条款否则匹配人口统计，症状持续时间，病前智商和性能上一般neuropsychometric测试。特别值得注意的是，有在雷伊听觉言语学习测试（RAVLT）性能方面2 MCI组之间无显著差异。该RAVLT是情节记忆的一种广泛使用的测试，被认为对AD的早期诊断敏感性高，引为适用于诊断MCI因公元³认知测试中的一个。 4MT的测试，以检测早期AD的存在的能力是通过进一步说明测试的灵敏度和特异性的措施。 8/15的或低于4MT评分以100％诊断的敏感性和特异性78％为MCI患者发现早期AD有关，就证明了AD的生物标志物的证据。受试者工作特征曲线下的相关领域为0.93。

与海马体积相关（r = 0.42）和与该非自我中心人类空间记忆的楔前相关（r = 0.55），与视点一致的皮层厚度相关4MT分数是由包括海马和楔前一个功能网络升任。任务无功能磁共振成像研究显示，海马和楔前叶表示高度互联的枢纽“默认模式网络”内的支撑空间和情节记忆^39,40和最近这次研究的结果都符合这个网络的脆弱性保持到早期AD ⁴¹ 。

两者合计，得到的结果从涉及与MCI患者和AD几项研究证明的原则是，4MT是predementia AD敏感测试。这一试验的潜在增加值被观测在该最近的工作强调的是，无论海马体积，被认为是AD的生物标志物，或与RAVLT情景记忆的检测，能够使用和不使用的底层证据MCI患者区分广告。涉及4MT进一步较大规模的研究正在进行中，将解决这个研究，涉及到其相对较小的样本大小的主要限制。这些包括纵向研究，评估4MT性能预测MCI转化为痴呆和纵向研究无症状长者，以确定是否受损4MT性能可能预示随后的AD相关的认知衰退的能力。 AD与非AD特异性的研究将解决重测信度问题的病人，而不是控件，我描述n这个文件。

在考试管理的关键步骤
试验是直接施用，但必须小心，以提供准确的指示和实践。特别是，随着任务的试点工作表明，指令的措辞是很重要的，因为识别任务的非自我中心（查看无关）的性质似乎陌生。参与者可以有条款的特质的解释，如“场景”，“图像”，“风景”，但他们也明白那句“同一个地方”，以涵盖不同的观点。在协议中关键的一步是确保指令的这个元素已经从实践发展到测试项目之前的理解。

结果表明，试验是海马病理学，但在原则上有选择地敏感，性能可以通过作为受抑郁或焦虑中，f患者合作，动机和注意力（被也限制或示例），由他们的指示理解和可能被涉及的眼光和非自我中心空间记忆等脑区的损伤。正是因此，测试参与者的动机重要，细心和inclusio /排除标准和相应的措施足以排除业绩不佳替代的解释。

测试修改
该4MT现在被用作衡量的结果为抗AD药物介入研究，施加到前痴呆发病的人。鉴于需要进行反复测试，测试的备用15项形式，考试难度在3项研究中使用的15项测试匹配，已经生成，尽管当前刺激的良好的重测信度。进一步的困难匹配的15项替代版本测试，目前正在以方便日后的纵向研究和T内的多个重复测试开发reatment试验。

上述协议的多个修饰可以通过。在公布的临床研究中，患者和对照具有15项地形存储器测试进行了测试。用于研究目的的任务的其他版本可能是有用的。感性（样本图像保持匹配时可见）和非空间变体（其中参与者匹配纹理，光照和气候条件，而不是空间组织）的任务已被用于与地形存储器¹⁰相比这可能使混杂激励或检测感性的问题。与只健康参与者²¹非临床研究，可以使用一个更有挑战性的30项地形存储器测试。

该技术的局限性
在4MT的成功应用，需要视功能是足够完整的感知测试激励。

在CON包涵体的4MT有这将有利于其作为痴呆前期AD在常规的临床实践的诊断测试使用多种运营优势。具体地，它的简洁，易于给药和非侵入性的性质，允许其在非专业使用，以及专家，临床设置。鉴于这些优点，正在进行的工作正在探索应用这种测试来从社区为基础的存储器诊所和医院门诊部，与长期随访衍生较大患者群，以确定4MT的从MCI预测转换为痴呆的能力的可行性。在4MT电子形式的规定将促进计划的广泛采用这种测试作为临床诊断工具。

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

本次测试的FThe发展是由英国医学研究理事会高级研究奖学金，以支持NB。 TH已获得支持，心理学约克大学系。

所提出的研究由阿尔茨海默氏症的研究英国赠款授予DC支持。 DC由健康研究生物医学研究中心的剑桥研究所的资助。所有的作者想感谢所有的患者和对照组的盛情参与，以及他们各自的机构。

Materials

Four Mountains Test booklet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.

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Chan, D., Gallaher, L. M., Moodley, K., Minati, L., Burgess, N., Hartley, T. The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer’s Disease. J. Vis. Exp. (116), e54454, doi:10.3791/54454 (2016).

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