Onderzoek naar het Georgia (III) Complex van EOB-DTPA en haar⁶⁸ Ga Radioactief gemerkt Analogue

Dinatriumgadoxetinezuur, een algemene naam voor Gd (III) complex van het ligand EOB-DTPA ^1, is een veel gebruikte contrastmiddel hepatobiliaire magnetic resonance imaging (MRI). ^2,3 Vanwege zijn specifieke opname door hepatocyten en lever hoog percentage van hepatobiliaire uitscheiding het maakt de lokalisatie van focale laesies en levertumoren. ^2-5 bepaalde beperkingen van de MRI-techniek (bijvoorbeeld toxiciteit van de contrastmiddelen, beperkte toepasbaarheid bij patiënten met claustrofobie of metalen implantaten) pleiten voor een alternatief diagnostisch hulpmiddel .

Positron emissie tomografie (PET) is een moleculair beeldvormingswerkwijze, waarbij een kleine hoeveelheid van een radioactieve stof (tracer) toegediend, waarna de verdeling in het lichaam wordt opgenomen door een PET-scanner. ⁶ PET is een dynamische methode die hoge ruimtelijke en temporele resolutie beelden en kwantificering van de resultaten, zonderomgaan met de bijwerkingen van MRI-contrastmiddelen. De informatieve waarde van de metabole verkregen informatie kan verder worden vergroot door combinatie met anatomische data ontvangen van andere beeldvormende methoden, meestal bereikt door hybride beeldvorming met computertomografie (CT) in PET / CT scanners.

De chemische structuur van een tracer geschikt voor PET moet een radioactieve isotoop die als positron emitter omvatten. Positronen hebben een korte levensduur, omdat ze vrijwel direct vernietigen met elektronen van het atoom schelpen van het omringende weefsel. Door vernietiging twee 511 keV gamma-fotonen met tegengestelde bewegingsrichting worden uitgestoten, die worden geregistreerd door de PET-scanner. ^7,8 Om een tracer, PET nucliden kunnen covalent worden gebonden aan een molecuul, zoals het geval is in 2-deoxy 2- ^[18F] fluoroglucose (FDG), de meest intensief gebruikte PET-tracer. ⁷ kan echter een nuclide vormen ook coördinatieve bindingen met één of meerdere liganden (bv^[68 Ga] -DOTATOC ^9,10) of worden gebruikt als opgeloste anorganische zouten (bijvoorbeeld ^[18F] natriumfluoride ^11). Geheel, de structuur van de tracer is belangrijk omdat de biologische verdeling, metabolisme en excretie gedrag bepaalt.

Een geschikte PET nuclide moeten gunstige eigenschappen als gunstig positron energie en beschikbaarheid en een halfwaardetijd voldoende voor de beoogde onderzoek combineren. De ⁶⁸ Ga nuclide is uitgegroeid tot een belangrijke kracht in het gebied van PET in de afgelopen twee decennia. ^12,13 Dit is voornamelijk te wijten aan de beschikbaarheid door een generator systeem, die onafhankelijk labeling on-site maakt het mogelijk uit de buurt van een cyclotron. In een generator, de moeder nuclide ⁶⁸ Ge geabsorbeerd op een kolom waarvan het dochternuclide ^68Ga geëlueerd en vervolgens gemerkt met een geschikte chelator. ^6,14 Aangezien ^68Ga nuclide bestaat als een trivalent kation net als Gd (III) ^10,13, chelerende EOB-DTPA met ⁶⁸ Ga in plaats daarvan zou een complex opleveren met dezelfde totale negatieve lading als gadoxetinezuur. Bijgevolg kan dat ^68Ga tracer dezelfde karakteristieke lever specificiteit te combineren met de geschiktheid voor PET-beeldvorming. Hoewel gadoxetinezuur wordt gekocht en toegediend als dinatriumzout, in de volgende context zullen we verwijzen als Gd [EOB-DTPA] en de niet-radioactieve Ga (III) -complex als GA [EOB-DTPA] of ^68Ga [ EOB-DTPA] bij het radioactief gemerkte component voor het gemak.

Om hun toepasbaarheid evalueren tracers voor PET, moet radioactieve metaalcomplexen uitvoerig eerst onderzocht in vitro, in vivo of ex vivo experimenten. Om de geschiktheid voor een respectievelijke medisch probleem te bepalen, verschillende tracer kenmerken, zoals biologische verdeling gedrag en de klaring profiel, stabiliteit, orgel specificiteit en cel of tissue opname moeten worden onderzocht. Vanwege hun niet-invasief karakter, zijn in vitro bepalingen vaak voorafgaand aan in vivo experimenten. Algemeen wordt erkend dat DTPA en zijn derivaten beperkt geschikt als chelatoren voor ^68Ga door deze complexen ontbreken kinetische inertheid, waardoor relatief snelle afbraak bij toediening in vivo. ^14-20 Dit wordt voornamelijk veroorzaakt door apo-transferrine als een concurrent voor ^68Ga in plasma. Toch, onderzochten we deze nieuwe tracer met betrekking tot de mogelijke toepassing ervan in hepatobiliaire imaging, waarin diagnostische informatie binnen enkele minuten kan worden geleverd na de injectie ^3,4,21-23, daardoor niet per se die langdurige tracer stabiliteit. Hiertoe die we EOB-DTPA uit gadoxetinezuur en aanvankelijk uitgevoerd complexering met natuurlijke Ga (III), die bestaat als mengsel van twee stabiele isotopen, ⁶⁹ GA en ⁷¹ </sup> Ga. Het aldus verkregen complex diende als niet-radioactieve standaard voor de volgende chelatie van ⁶⁸ Ga. We gebruikten gevestigde methoden en tegelijkertijd geëvalueerd hun geschiktheid voor de bepaling van de efficiëntie van ⁶⁸ Galabeling EOB-DTPA en de lipofiliciteit van de nieuwe ^68Ga tracer en de stabiliteit ervan in verschillende media te onderzoeken.