Novel Object Exploration als een potentiële test voor hogere orde repetitief gedrag in Muizen
Summary
Higher order restricted, repetitive behaviors (RRBs) disrupt the lives of affected individuals. These behaviors are challenging to model in rodents, making basic biomedical research into potential treatments or interventions for RRBs difficult. Here we describe novel object exploration as a potential assay for higher order RRBs in mice.
Abstract
Restricted, repetitive behaviors (RRBs) are a core feature of autism spectrum disorder (ASD) and disrupt the lives of affected individuals. RRBs are commonly split into lower-order and higher-order components, with lower order RRBs consisting of motor stereotypies and higher order RRBs consisting of perseverative and sequencing behaviors. Higher order RRBs are challenging to model in mice. Current assays for RRBs in mice focus primarily on the lower order components, making basic biomedical research into potential treatments or interventions for higher-order RRBs difficult. Here we describe a new assay, novel object exploration. This assay uses a basic open-field arena with four novel objects placed around the perimeter. The test mouse is allowed to freely explore the arena and the order in which the mouse investigates the novel objects is recorded. From these data, patterned sequences of exploration can be identified, as can the most preferred object for each mouse. The representative data shared here and past results using the novel object exploration assay illustrate that inbred mouse strains do demonstrate different behavior in this assay and that strains with elevated lower order RRBs also show elevated patterned behavior. As such, the novel object exploration assay appears to possess good face validity for higher order RRBs in humans and may be a valuable assay for future studies investigating novel therapeutics for ASD.
Introduction
Autisme spectrum stoornis (ASS) is een neurologische aandoening die bestaat uit drie kernactiviteiten symptomen: sociale stoornis, moeite om te communiceren door middel van taal, en repetitief patroon gedragingen 1. Sinds 2000 is het aantal mensen die zijn gediagnosticeerd met ASS gestegen van 1 in 150 tot 1 op 68 in de tijdsspanne van tien jaar 2. Hoewel de prevalentie van de ziekte blijft toenemen, is de oorzaak van de aandoening nog niet bekend. Er is een stijging naar passende muismodellen voor de kern en geassocieerde symptomen van ASS identificeren, aangezien deze modellen kunnen leiden tot een beter begrip van de onderliggende symptomen en oorzaken van ASS. Er zijn meerdere inteelt muizenstammen die lijken te zijn gedrag met face validity geven voor de kern symptomen van ASD, met inbegrip van repetitief gedrag 3.
Beperkt, repetitief gedrag (RRBs) zijn een kern symptoom van sommige psychiatrische stoornissen zoals ASD.RRBs kan toenemen met de ernst van de aandoening 4 en drastisch verstoren de levensstijl van getroffen individuen. RRBs worden vaak geplaatst in twee categorieën, lagere orde repetitief gedrag, die bij de mens bestaan uit acties zoals schommelen en hand-klapperen; en hogere orde repetitieve gedragingen, die bestaan uit een strikte naleving van routine en weerstand tegen verandering 5-8.
Lagere orde repetitief gedrag zijn uitgebreid bestudeerd in knaagdieren, waar ze zich manifesteren als motorbrandstof stereotypieën, die gemakkelijk kan worden waargenomen in een laboratoriumomgeving 9. Deze gedragingen blijken goede face validity voor RRBs bij de mens, en potentieel sterke construct validiteit en 10 hebben. Het testen op de aanwezigheid van lagere orde RRBs kan worden ingevuld door middel van video bewaking van de muis activiteit aan de aanvallen en de duur van deze motor stereotiep 11 bestuderen. Hogere orde repetitief gedrag vormen een uitdaging voor fundamenteel biomedisch reZoek met behulp van knaagdieren, omdat deze RRBs zijn niet zo gemakkelijk te herkennen door middel van eenvoudige observatie. Vanwege de moeilijkheid bij deze gedragingen, minder gevestigde assays voor hogere orde repetitief gedrag bestaat. Traditioneel zijn hogere-orde RRBs gemeten in knaagdieren met behulp van een doolhof paradigma waarbij het proefdier is getraind om competentie te bereiken in het ontsnappen. De ontsnapping locatie wordt vervolgens ingeschakeld en het aantal pogingen nodig is om opnieuw te leren de ontsnapping locatie wordt opgenomen 12. Deze testen zijn niet ideaal omdat ze een lange trainingsperiode vereist vaak angst veroorzaken en kan resulteren in sterk wisselende resultaten. Hole-board exploratie is ook gebruikt om hogere orde kwantificeren RRBs 13,14. Deze benadering heeft geen uitgebreide trainingen nodig, maar wel een beroep doen op voedsel motivatie en / of olfactorische discriminatie. Assays voor hogere orde RRBs die niet anxiogeen of eisen training zou een mooie aanvulling op het bestaande repertoire van hole-board exploratio zijn en n-doolhof gebaseerde bepalingen die momenteel in gebruik.
De C58 / J (C58) inteelt muizenstam voorbeeld sterk hoge niveaus van stereotiep gedrag in verband met ASS, namelijk repetitieve, doelloze motorische stereotypieën en verhoogde niveaus van zelf-verzorging 3,11. Daarnaast is de C58 muizen weer te geven RRBs door middel van een hoog niveau van het grootbrengen, back flipping en scrabbling 11,14,16. Deze stam begint geeft dit gedrag vroeg in de neonatale periode en blijft deze weergeven op volwassen leeftijd. Ideaal zou kunnen testen op de aanwezigheid van verhoogde hogere orde RRBs de goed gedocumenteerde lagere orde RRBs aanwezig in deze stam en andere muizenstammen vullen zijn. De roman exploratie object test hier beschreven biedt de mogelijkheid voor onderzoekers om lagere orde en hogere-orde RRBs observeren tegelijkertijd, want het geeft de mogelijkheid om een patroon gedrag evenals herhalende motorische stereotypieën meten.
e_content "> makend van nieuwe object exploratie als een test voor hogere orde repetitief gedrag werd ontwikkeld door Pearson et al. 17. Deze nieuwe evaluatie is een uitbreiding van de gevestigde geopend veldtest 18-21 met de toevoeging van vier nieuwe objecten de arena. muizen werden vrijelijk onderzoek deze onbekende objecten en het aantal en de volgorde van object onderzoeken werd gevolgd. het object onderzoeken werden vervolgens geanalyseerd op de aanwezigheid van patronen met BTBR-muizen tonen verhoogde aantallen gevormde onderzoeken tussen de objecten. met deze assay, kunnen muizen hogere-orde repetitief en gedessineerde gedrag weer te geven terwijl het elimineren van de noodzaak om gedrag te leren, evenals het verwijderen van onnodige stimuli. Novel object exploratie induceert hogere orde RRBs, moet het mogelijk worden de muizen om patronen en vormen sequenties te creëren door middel van hun natuurlijke exploratie . met deze test kan de onderzoeker de aanwezigheid van deze hogere orde RRBs kwantificeren.Pearson et al. ontwikkelde deze test en gebruikt om te testen op de aanwezigheid van potentiële hogere orde repetitief gedrag in de BTBR inteelt muizenstam, intrigerende resultaten 17. We hebben onlangs een follow-up studie naar het gedrag van de C58, C57BL / 6J (C57) en FVB / NJ (FVB) stammen, alsmede een nader onderzoek naar mogelijke verstorende variabelen aanwezig in deze assay en eventuele statistische benaderingen voor het analyseren van de gegevens die 22.
Protocol
Representative Results
Discussion
Hier presenteren we een recentelijk ontwikkelde test die bruikbaar zijn voor het kwantificeren muis gedrag met gezicht geldigheid hogere orde repetitief gedrag bij mensen kan zijn. In tegenstelling tot de meer gevestigde assays, zoals de Barnes of T-labyrint, is deze roman verkenning object assay vereist geen muis training noch is het bijzonder angst provoceren. Bovendien wordt nieuw object verkenning geen eten of sociale stimuli nodig, waardoor meer focus op het gedrag van belang, RRBs, en het verminderen van de kans o…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De auteurs willen graag aan de Summer Undergraduate Research Program, de Academic Technology User Group, het Center for Digital Learning, en het Science Center van de Universiteit van Redlands te erkennen.
De auteurs willen graag naar dit document te wijden aan de nagedachtenis van Lou Yango.
Materials
| Standard Polycarbonate Rodent Cage (45 x 24 x 20 cm) | Multiple cages are desirable to facilitate testing of multiple mice | ||
| Plastic Opaque Circular Testing Arena (41 cm base diameter) | United States Plastic Corp. | 13931 | Multiple arenas are desirable to facilitate testing of multiple mice |
| Standard Corn-Cob Rodent Bedding | |||
| Novel Object – red monkey | Hasbro, Pawtucket RI | from Barrel of Monkeys | |
| Novel Object – rectangular 2×4 LEGO | |||
| Novel Object – tile | Thinkfun Inc., Alexandria VA | from Toot and Otto | |
| Novel Object – standard white die | |||
| Video Camera | |||
| Behavioral Logging Software – The Observer | Noldus, Wageningen, The Netherlands | other programs may be used | |
| Video Tracking Software – EthoVision | Noldus, Wageningen, The Netherlands | other programs may be used | |
| X-Keys input keyboard | P.I. Engineering, Williamstown MI | 829484 | |
| MacroWorks II | P.I. Engineering, Williamstown MI | ||
References
- American Psychological Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. , (2013).
- Baio, J. Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years – Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States. Morb. Mortal. Wkly. Rep. 63 (SS02), 1-21 (2010).
- Moy, S. S., et al. Social approach and repetitive behavior in eleven inbred mouse strains. Behav. Brain Res. 191 (1), 118-129 (2008).
- Bodfish, J. W., Symons, F. J., Parker, D. E., Lewis, M. H. Varieties of repetitive behavior in autism: comparisons to mental retardation. J. Autism Dev. Disord. 30 (3), 237-243 (2000).
- Lewis, M. H., Kim, S. The pathophysiology of restricted repetitive behavior. J. Neurodev. Disord. 1 (2), 114-132 (2009).
- Lewis, M. H., Bodfish, J. W. Repetitive behavior disorders in autism. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 4, 80-89 (1998).
- Lam, K. S. L., Bodfish, J. W., Piven, J. Evidence for three subtypes of repetitive behavior in autism that differ in familiarity and association with other symptoms. J. Child Psychol. Psychiatry. 49 (11), 1193-1200 (2008).
- Bishop, S. L., et al. Subcategories of Restricted and Repetitive Behaviors in Children with Autism Spectrum Disorders. J. Autism Dev. Disord. 43 (6), 1287-1297 (2013).
- Lewis, M. H., Tanimura, Y., Lee, L. W., Bodfish, J. W. Animal models of restricted repetitive behavior in autism. Behav. Brain Res. 176 (1), 66-74 (2007).
- Korff, S., Stein, D. J., Harvey, B. H. Stereotypic behaviour in the deer mouse: Pharmacological validation and relevance for obsessive compulsive disorder. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 32 (2), 348-355 (2008).
- Ryan, B. C., Young, N. B., Crawley, J. N., Bodfish, J. W., Moy, S. S. Social deficits, stereotypy and early emergence of repetitive behavior in the C58/J inbred mouse strain. Behav. Brain Res. 206 (1), 178-188 (2010).
- Moy, S. S., et al. Mouse behavioral tasks relevant to autism: phenotypes of 10 inbred strains. Behav. Brain Res. 176, 4-20 (2007).
- Moy, S. S., Nadler, J. J., Poe, M. D., Nonneman, R. J., Young, N. B., Koller, B. H., et al. Development of a mouse test for repetitive, restricted behaviors: relevance to autism. Behav. Brain Res. 188 (1), 178-194 (2008).
- Moy, S. S., et al. Repetitive behavior profile and supersensitivity to amphetamine in the C58/J mouse model of autism. Behav. Brain Res. 259, 200-214 (2014).
- Scattoni, M. L., Gandhy, S. U., Ricceri, L., Crawley, J. N. Unusual repertoire of vocalizations in the BTBR T+tf/J mouse model of autism. PLoS ONE. 3 (8), e3067 (2008).
- Muehlmann, A. M., et al. Further characterization of repetitive behavior in C58 mice: developmental trajectory and effects of environmental enrichment. Behav. Brain Res. 235, 143-149 (2012).
- Pearson, B. L., et al. Motor and cognitive stereotypies in the BTBR T+tf/J mouse model of autism. Genes Brain Behav. 10 (2), 228-235 (2011).
- Belzung, C., Crusio, W. E., Gerlai, R. T. Measuring exploratory behavior. Handbook of molecular genetic techniques for brain and behavior research (techniques in the behavioral and neural sciences). , 739-749 (1999).
- Kalueff, A. V., Keisala, T., Minasyan, A., Kuuslahti, M., Tuohimaa, P. Temporal stability of novelty exploration in mice exposed to different open field tests. Behav. Process. 72, 104-112 (2006).
- Prut, L., Belzung, C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. Eur. J. Pharmacol. 46, 3-33 (2003).
- Walsh, R. N., Cumins, R. A. The open-field test: a critical review. Psychol. Bull. 83 (3), 482-504 (1976).
- Blick, M. G., Puchalski, B. H., Bolanos, V. J., Wolfe, K. M., Green, M. C., Ryan, B. C. Novel object exploration in the C58/J mouse model of autistic-like behavior. Behav. Brain Res. 282, 54-60 (2015).
- Crawley, J. N., et al. Behavioral phenotypes of inbred mouse strains: implications and recommendations for molecular studies. Psychopharmacol. 132, 107-124 (1997).
- Logue, S. F., Owen, E. H., Rasmussen, D. L., Wehner, J. M. Assessment of locomotor activity, acoustic and tactile startle and prepulse inhibition of startle in inbred mouse strains and F1 hybrids: implications of genetic background for single gene and quantitative trait loci analyses. Neurosci. 80 (4), 1075-1086 (1997).
- Lamprea, M. R., Cardenas, F. P., Setem, J., Morato, S. Thigmotactic responses in an open-field. Braz. J. Med. Biol. Res. 41, 135-140 (2008).
