رواية استكشاف كائن باعتباره الفحص المحتملة لالعالي ترتيب المتكرر السلوك في الفئران
Summary
Higher order restricted, repetitive behaviors (RRBs) disrupt the lives of affected individuals. These behaviors are challenging to model in rodents, making basic biomedical research into potential treatments or interventions for RRBs difficult. Here we describe novel object exploration as a potential assay for higher order RRBs in mice.
Abstract
Restricted, repetitive behaviors (RRBs) are a core feature of autism spectrum disorder (ASD) and disrupt the lives of affected individuals. RRBs are commonly split into lower-order and higher-order components, with lower order RRBs consisting of motor stereotypies and higher order RRBs consisting of perseverative and sequencing behaviors. Higher order RRBs are challenging to model in mice. Current assays for RRBs in mice focus primarily on the lower order components, making basic biomedical research into potential treatments or interventions for higher-order RRBs difficult. Here we describe a new assay, novel object exploration. This assay uses a basic open-field arena with four novel objects placed around the perimeter. The test mouse is allowed to freely explore the arena and the order in which the mouse investigates the novel objects is recorded. From these data, patterned sequences of exploration can be identified, as can the most preferred object for each mouse. The representative data shared here and past results using the novel object exploration assay illustrate that inbred mouse strains do demonstrate different behavior in this assay and that strains with elevated lower order RRBs also show elevated patterned behavior. As such, the novel object exploration assay appears to possess good face validity for higher order RRBs in humans and may be a valuable assay for future studies investigating novel therapeutics for ASD.
Introduction
اضطراب طيف التوحد (ASD) هو اضطراب النمو العصبي يتكون من ثلاثة أعراض أساسية هي: ضعف الاجتماعي، صعوبة في التواصل من خلال اللغة، والسلوك المزخرفة المتكررة 1. منذ عام 2000، زاد عدد الأفراد الذين تم تشخيص مع ASD من 1 في 150-1 في 68 في غضون عشر سنوات (2). على الرغم من انتشار الفوضى في تزايد مستمر، وسبب هذا الاضطراب غير معروف حتى الان. كان هناك ارتفاع في الجهود المبذولة لتحديد نماذج الماوس مناسبة للجوهر والأعراض المرتبطة بها من ASD، وهذه النماذج يمكن أن يؤدي إلى زيادة فهم الأعراض والأسباب الكامنة وراء ASD. هناك عدة سلالات الفئران الفطرية التي تظهر لعرضه السلوكيات مع وجه صلاحية الأعراض الأساسية من ASD، بما في ذلك السلوكيات المتكررة 3.
مقيدة، والسلوكيات المتكررة (RRBs) هي أعراض الأساسية لبعض الاضطرابات النفسية مثل التوحد.يمكن RRBs زيادة مع شدة اضطراب 4، ويمكن أن يحدث خللا جذريا في نمط حياة الأفراد المتضررين. توضع RRBs عادة إلى فئتين، النظام أقل السلوكيات المتكررة، والتي تتكون في البشر من الإجراءات مثل هزاز وجهة الخفقان؛ والعليا السلوكيات المتكررة، والتي تتكون من الالتزام الصارم روتين ومقاومة التغيير 5-8.
وقد تم ترتيب انخفاض السلوكيات المتكررة درس على نطاق واسع في القوارض حيث أنها تظهر كما stereotypies السيارات، والتي يمكن ملاحظتها بسهولة في وضع مختبر 9. ويبدو أن هذه السلوكيات لدينا جيدة صحة الوجه لRRBs في البشر، وصحة بناء يحتمل أن تكون قوية وكذلك (10). يمكن أن تكتمل اختبار لوجود انخفاض RRBs النظام من خلال رصد الفيديو من النشاط الماوس لدراسة نوبات ومدة هذه stereotypies السيارات 11. العليا السلوكيات المتكررة تشكل تحديا لإعادة الحيوية الطبية الأساسيةبحث الاستفادة من القوارض، كما لم يتم تحديد هذه RRBs بسهولة من خلال الملاحظة البسيطة. ويرجع ذلك إلى صعوبة في تحديد هذه السلوكيات، المقايسات أنشئت أقل للالعليا تكرار السلوك موجودة. تقليديا، وقد تم قياس RRBs العليا في القوارض باستخدام نموذج المتاهة حيث يتم تدريب الحيوان اختبار للوصول إلى الكفاءة في الهرب. ثم يتم تبديل موقع الهروب ويتم تسجيل عدد من التجارب اللازمة لإعادة تعلم موقع هروب 12. هذه المقايسات ليست مثالية لأنها تحتاج إلى فترة تدريب طويلة، وغالبا ما حمل والقلق، ويمكن أن يؤدي إلى نتائج متباينة للغاية. وقد استخدمت أيضا استكشاف حفرة مجلس لتحديد العليا RRBs 13،14. لا يتطلب هذا النهج دورات تدريبية طويلة، ولكن لا تعتمد على التحفيز الغذاء و / أو التمييز حاسة الشم. فحوصات لأعلى RRBs أجل أن لا anxiogenic أو تتطلب أن يكون التدريب تكملة لطيفة إلى مرجع القائمة من ثقب مجلس exploratio ن والمقايسات القائم على متاهة قيد الاستخدام حاليا.
وC58 / J (C58) الفطرية سلالة الماوس مثالا قويا على مستويات عالية من السلوك النمطية المرتبطة ASD، وهي المتكررة، stereotypies محرك هدف معين ومستويات مرتفعة من الذات والاستمالة 3،11. بالإضافة إلى ذلك، الفئران C58 عرض RRBs من خلال مستويات عالية من تربية، والعودة التقليب ويحفرون 11،14،16. يبدأ هذه السلالة تظهر هذه السلوكيات في فترة ما بعد الولادة في وقت مبكر ويستمر عرضها طوال فترة البلوغ. سيكون من المثالي أن تكون قادرة على اختبار وجود ارتفاع العليا RRBs لاستكمال موثقة جيدا أقل RRBs أجل موجودة في هذه السلالة فضلا عن غيرها من سلالات الفئران. فحص استكشاف وجوه الرواية الموصوفة هنا يوفر الفرصة للباحثين لمراقبة النظام أقل وRRBs العليا في وقت واحد، كما أنه يعطي القدرة على قياس سلوكيات نمط وكذلك stereotypies السيارات المتكررة.
وقد وضعت e_content "> عن طريق التنقيب وجوه الرواية بمثابة فحص للالعليا السلوكيات المتكررة من قبل بيرسون وآخرون. (17). هذا التقييم الجديد هو امتداد لاختبار حقل مفتوح راسخة 18-21 مع إضافة أربعة أشياء جديدة ل سمح للالفئران الساحة. التحقيق بحرية هذه الكائنات غير المألوفة وعدد وترتيب التحقيقات كائن تم تعقب ثم تم تحليل التحقيقات كائن لوجود أنماط، مع الفئران BTBR عرض أرقام مرتفعة من التحقيقات منقوشة بين الكائنات. باستخدام هذا الفحص، يمكن أن الفئران عرض أعلى من الدرجة السلوكيات المتكررة ومنقوشة في حين القضاء على الحاجة إلى تعلم السلوكيات وكذلك إزالة المثيرات التي لا داعي لها. استكشاف وجوه رواية يدفع RRBs العليا، كما أنه يسمح للفئران لخلق أنماط وتسلسل شكل من خلال استكشافهم الطبيعي وباستخدام هذا الاختبار يسمح للمحقق لتحديد وجود هذه RRBs العليا.بيرسون وآخرون. وضعت هذا الاختبار واستخدامه لاختبار وجود المحتملة أعلى ترتيب السلوكيات المتكررة في BTBR سلالة الماوس الفطرية، وكانت النتائج مثيرة للاهتمام (17). لقد نشرت مؤخرا دراسة متابعة النظر في سلوكيات C58، C57BL / 6J (C57) و / نيو جيرسي (FVB) سلالات FVB، فضلا عن تحقيق أكثر تفصيلا في المتغيرات التي قد تثير اللبس الحالي في هذا الاختبار، وممكن النهج الإحصائية لتحليل البيانات ولدت 22.
Protocol
Representative Results
Discussion
هنا، نقدم فحص وضعت مؤخرا والتي قد تكون مفيدة لقياس السلوكيات الفأر مع الوجه صحة لأعلى ترتيب السلوكيات المتكررة في البشر. وخلافا لفحوصات أكثر رسوخا مثل بارنز أو تي المتاهة، هذه الرواية فحص استكشاف كائن لا يتطلب أي تدريب الماوس ولا هو ولا سيما القلق استفزاز. بالإضافة إ…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
فإن الكتاب أن نعترف البرنامج الصيفي الجامعية البحث، ومجموعة مستخدمي تقنية الأكاديمية، ومركز للتعلم الرقمي، ومركز العلوم في جامعة ريدلاندز.
فإن الكتاب أود أن أهدي هذه الورقة لذكرى لو يانغو.
Materials
| Standard Polycarbonate Rodent Cage (45 x 24 x 20 cm) | Multiple cages are desirable to facilitate testing of multiple mice | ||
| Plastic Opaque Circular Testing Arena (41 cm base diameter) | United States Plastic Corp. | 13931 | Multiple arenas are desirable to facilitate testing of multiple mice |
| Standard Corn-Cob Rodent Bedding | |||
| Novel Object – red monkey | Hasbro, Pawtucket RI | from Barrel of Monkeys | |
| Novel Object – rectangular 2×4 LEGO | |||
| Novel Object – tile | Thinkfun Inc., Alexandria VA | from Toot and Otto | |
| Novel Object – standard white die | |||
| Video Camera | |||
| Behavioral Logging Software – The Observer | Noldus, Wageningen, The Netherlands | other programs may be used | |
| Video Tracking Software – EthoVision | Noldus, Wageningen, The Netherlands | other programs may be used | |
| X-Keys input keyboard | P.I. Engineering, Williamstown MI | 829484 | |
| MacroWorks II | P.I. Engineering, Williamstown MI | ||
References
- American Psychological Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. , (2013).
- Baio, J. Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years – Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States. Morb. Mortal. Wkly. Rep. 63 (SS02), 1-21 (2010).
- Moy, S. S., et al. Social approach and repetitive behavior in eleven inbred mouse strains. Behav. Brain Res. 191 (1), 118-129 (2008).
- Bodfish, J. W., Symons, F. J., Parker, D. E., Lewis, M. H. Varieties of repetitive behavior in autism: comparisons to mental retardation. J. Autism Dev. Disord. 30 (3), 237-243 (2000).
- Lewis, M. H., Kim, S. The pathophysiology of restricted repetitive behavior. J. Neurodev. Disord. 1 (2), 114-132 (2009).
- Lewis, M. H., Bodfish, J. W. Repetitive behavior disorders in autism. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 4, 80-89 (1998).
- Lam, K. S. L., Bodfish, J. W., Piven, J. Evidence for three subtypes of repetitive behavior in autism that differ in familiarity and association with other symptoms. J. Child Psychol. Psychiatry. 49 (11), 1193-1200 (2008).
- Bishop, S. L., et al. Subcategories of Restricted and Repetitive Behaviors in Children with Autism Spectrum Disorders. J. Autism Dev. Disord. 43 (6), 1287-1297 (2013).
- Lewis, M. H., Tanimura, Y., Lee, L. W., Bodfish, J. W. Animal models of restricted repetitive behavior in autism. Behav. Brain Res. 176 (1), 66-74 (2007).
- Korff, S., Stein, D. J., Harvey, B. H. Stereotypic behaviour in the deer mouse: Pharmacological validation and relevance for obsessive compulsive disorder. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 32 (2), 348-355 (2008).
- Ryan, B. C., Young, N. B., Crawley, J. N., Bodfish, J. W., Moy, S. S. Social deficits, stereotypy and early emergence of repetitive behavior in the C58/J inbred mouse strain. Behav. Brain Res. 206 (1), 178-188 (2010).
- Moy, S. S., et al. Mouse behavioral tasks relevant to autism: phenotypes of 10 inbred strains. Behav. Brain Res. 176, 4-20 (2007).
- Moy, S. S., Nadler, J. J., Poe, M. D., Nonneman, R. J., Young, N. B., Koller, B. H., et al. Development of a mouse test for repetitive, restricted behaviors: relevance to autism. Behav. Brain Res. 188 (1), 178-194 (2008).
- Moy, S. S., et al. Repetitive behavior profile and supersensitivity to amphetamine in the C58/J mouse model of autism. Behav. Brain Res. 259, 200-214 (2014).
- Scattoni, M. L., Gandhy, S. U., Ricceri, L., Crawley, J. N. Unusual repertoire of vocalizations in the BTBR T+tf/J mouse model of autism. PLoS ONE. 3 (8), e3067 (2008).
- Muehlmann, A. M., et al. Further characterization of repetitive behavior in C58 mice: developmental trajectory and effects of environmental enrichment. Behav. Brain Res. 235, 143-149 (2012).
- Pearson, B. L., et al. Motor and cognitive stereotypies in the BTBR T+tf/J mouse model of autism. Genes Brain Behav. 10 (2), 228-235 (2011).
- Belzung, C., Crusio, W. E., Gerlai, R. T. Measuring exploratory behavior. Handbook of molecular genetic techniques for brain and behavior research (techniques in the behavioral and neural sciences). , 739-749 (1999).
- Kalueff, A. V., Keisala, T., Minasyan, A., Kuuslahti, M., Tuohimaa, P. Temporal stability of novelty exploration in mice exposed to different open field tests. Behav. Process. 72, 104-112 (2006).
- Prut, L., Belzung, C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. Eur. J. Pharmacol. 46, 3-33 (2003).
- Walsh, R. N., Cumins, R. A. The open-field test: a critical review. Psychol. Bull. 83 (3), 482-504 (1976).
- Blick, M. G., Puchalski, B. H., Bolanos, V. J., Wolfe, K. M., Green, M. C., Ryan, B. C. Novel object exploration in the C58/J mouse model of autistic-like behavior. Behav. Brain Res. 282, 54-60 (2015).
- Crawley, J. N., et al. Behavioral phenotypes of inbred mouse strains: implications and recommendations for molecular studies. Psychopharmacol. 132, 107-124 (1997).
- Logue, S. F., Owen, E. H., Rasmussen, D. L., Wehner, J. M. Assessment of locomotor activity, acoustic and tactile startle and prepulse inhibition of startle in inbred mouse strains and F1 hybrids: implications of genetic background for single gene and quantitative trait loci analyses. Neurosci. 80 (4), 1075-1086 (1997).
- Lamprea, M. R., Cardenas, F. P., Setem, J., Morato, S. Thigmotactic responses in an open-field. Braz. J. Med. Biol. Res. 41, 135-140 (2008).
