The Treadmill Fatigue Test: Un test simple, à haut débit de fatigue comme comportement pour la souris

La fatigue affecte un large éventail de personnes, peuvent sensiblement réduire la qualité de vie, et souvent a une pathogénie incertaine ou inconnue. La fatigue liée au cancer (CRF), par exemple, est vécue par la majorité des patients atteints de cancer en cours de traitement et peut persister longtemps après le traitement du cancer a été achevé et en l'absence de cancer détectable ^1. Par ailleurs, la fatigue est également un symptôme majeur dans de nombreuses autres maladies et troubles, y compris le syndrome de fatigue chronique, la dépression, le diabète et la fibromyalgie. Heureusement, il existe des interventions non-pharmacologiques qui sont capables d'aider certaines personnes en situation de fatigue (par exemple, l' exercice peut réduire CRF pour certains patients atteints de cancer du sein ^2,3), mais de nombreuses personnes manquent encore de traitement efficace. En outre, les traitements médicamenteux existants pour le CRF n'a pas été jugée largement, voire pas du tout, efficace ^4-7.

Malgré la nécessité thérapeutique et le manque de drug options de traitement, les essais précliniques de fatigue pour aider à la découverte et au développement de nouveaux traitements de fatigue font défaut, en particulier dans les modèles animaux. L' un des seuls essais précliniques de la fatigue pour les études sur les rongeurs est l' activité de roue volontaire de roulement (VWRA) ^9-15, dans laquelle des souris ou autres rongeurs ont accès gratuitement à une roue en cours d'exécution et leur activité quotidienne en cours d'exécution est enregistrée. Dans de nombreuses études, VWRA est la seule mesure du comportement en fatigue-like, avec le comportement de fatigue comme défini (soit VWRA ou le protocole actuel) comme une diminution de l'activité physique mesurée dans le groupe expérimental. Bien que VWRA peut fournir une mesure longitudinale utile de la fatigue comme comportement, il est un test relativement faible débit, en cours d' exécution varie considérablement entre les souches de souris consanguines ^16, et il faut des sujets à être logés individuellement, ce qui peut entraîner des changements de comportement et performance test ^17-19. D'autres essais, tels que cage de surveillance comportementale etanalyse, peut également fournir la collecte continue de données et certains systèmes peut permettre des sujets à être logés dans des paires ^20. Ces essais ont une utilité, mais peuvent être moins sensibles comme un moyen de détection de comportement en fatigue-like et, comme la roue en cours d'exécution, sont également à faible débit.

Contrairement à VWRA, les tests sur tapis roulant de la souris ne reposent pas sur l'activité volontaire et peut être complété dans un court laps de temps, ce qui permet un débit plus élevé. En comparaison avec VWRA, ces tests emploient des motivateurs externes. Plus précisément, il y a habituellement une grille métallique électrifiée situé à l'arrière de la courroie mobile de fournir des souris avec un choc électrique devraient-ils cesser de fonctionner. En plus de cette grille de choc, les souris peuvent être motivés à courir sur le tapis roulant par plusieurs autres méthodes, y compris aiguillonner, piquer, ou de les toucher avec une main, au pinceau, ou un autre outil et de diriger petites bouffées d'air à eux. Au lieu de la fatigue, des tests sur tapis roulant de la souris sont souvent utilisés pour mesurer aérobie et / ou anaerOBIC capacité d'exercice ^21-25. Les souris sont motivés à courir jusqu'à ce qu'ils sont incapables ou peu disposés à continuer à fonctionner sur le tapis roulant comme un moyen d'échapper à d'autres chocs électriques. Test se termine ensuite lorsque les souris répondent au critère de l'épuisement. Dans ces protocoles, afin d'assurer que les souris atteignent vrai épuisement physiologique, le critère de l'épuisement est souvent définie comme les dépenses de cinq secondes continues de pose sur le dessus de la grille de choc et de ne pas continuer à fonctionner face à des stimuli aversifs répétées. Ainsi, le comportement de la fatigue comme peut être masquée dans les tests sur tapis roulant typiques en raison de la forte Agressivité de la motivation externe et critère pour mettre fin au test. Fait intéressant, et contrairement à beaucoup d' autres études utilisant des tapis roulants de rongeurs, une publication récente décrit une autre version d'un essai de fatigue sur tapis roulant, qui a été utilisé dans le cadre d'un examen des effets du stress social chez les souris ^26. Bien que la méthode utilisée par ce groupe nettement différent de la cuprotocole rrent (ils employés un tapis roulant à voie unique et nécessaire 10 sec de choc électrique comme critère pour mettre fin à leur test), leur étude met en évidence l'utilité et l' intérêt pour le développement d' un test de fatigue rapide, simple en utilisant le tapis roulant de la souris.

La fatigue est susceptible d'être détectable par des moyens autres que la roue en cours d'exécution et les modifications dans les comportements de routine. CRF rend les patients se sentent épuisés par une moindre quantité de fatigue musculaire, tel que déterminé par l' analyse électromyographique, que les personnes sans CRF ^27. En outre, la motivation réduite a été notée et est mesurée par plusieurs échelles de mesure de la fatigue humaine ^28,29. Ainsi, un essai préclinique utile du comportement en fatigue comme devrait établir une distinction entre les souris saines et fatigués sur la base d'une mesure autre que la capacité physiologique et ne doit pas baisses obscures dans la motivation. Pour parvenir à cette fin, tout en évitant les limitations de VWRA et d'autres tests, la méthode wa actuelless développé en adaptant le test sur tapis roulant de la souris. Cette méthode utilise une grille de choc comme le seul facteur de motivation externe pour faire fonctionner la souris sur le tapis roulant. Les souris apprennent rapidement que la grille fournit un stimulus aversif et rapidement se déplacer loin de lui lorsqu'il est placé sur le tapis roulant et de maintenir une certaine distance de celui-ci lors de l'exécution.

Lorsque les souris fatiguent, ils passent progressivement plus de temps vers l'arrière du tapis de course au lieu de maintenir la vitesse vers l'extrémité avant. Par conséquent, le critère de fin d'essai dans ce protocole est de passer cinq secondes en continu dans la zone de fatigue désigné (c. -à l'arrière du tapis de course, allant d'environ une longueur de corps de la grille de choc, et y compris, la grille de choc). Cela profite de la nature aversif de la grille sans nécessiter des souris pour recevoir de nombreux ou des chocs réels après la formation. En permettant à des souris pour terminer le test en utilisant le critère actuel plutôt que de l'épuisement (tel que défini ci-dessus),cette méthode fournit un moyen d'utiliser le tapis de course pour mesurer le comportement de fatigue comme plutôt que son maximale (ou quasi-maximale) la capacité physiologique. Ainsi, cette méthode peut fournir un haut débit test simple, du comportement en fatigue comme chez la souris et peut servir soit comme une mesure indépendante ou complémentaire à d'autres essais de comportement en fatigue-like.