Как плацебо ответов в движении болезни с вращением Председателя парадигмы у здоровых участников
Summary
An experimental rotation chair paradigm is used to investigate whether a placebo intervention on motion sickness affects subjective outcome measures only or also affects behavioral and objective measures in a balanced placebo design.
Abstract
Ответы плацебо происходят в каждом медицинском вмешательстве, когда пациенты и участники рассчитывают получить эффективное лечение для облегчения симптомов. Тем не менее, основные механизмы ответов плацебо полностью не поняты. Это неоднократно было показано, что меры плацебо связаны с изменениями в нейронной активности, но и для многих условий неясно, является ли также они влияют на орган-мишень, например в желудке в укачивание. Таким образом, мы представляем методологию многомерного оценки ответов плацебо по субъективным, поведенческих и объективных мер в укачивания с вращением кресла парадигмы. Физиологический коррелят укачивания является сдвиг в желудочном миоэлектрических деятельности к tachygastria, которые могут быть записаны с электрогастрографии. Представлены исследования применяется так называемый сбалансированный дизайн плацебо (BPD), чтобы исследовать влияние имбиря по сравнению с плацебо и эффектов ожиданий по вербальной информации.Тем не менее, исследование не выявило каких-либо существенных основные или интеракций эффекты имбиря (в качестве лекарственного средства) или информацию на исход мер, но показал взаимодействия, когда секс участников и экспериментаторов были приняты во соображения. Мы обсуждаем ограничения представленных изучения и представления доклада модификаций, которые были использованы в последующих исследованиях, демонстрирующих ответов плацебо, когда скорость вращения была снижена. В общем, будущие исследования плацебо должны определить соответствующую целевую орган для изученных реакций плацебо и применять конкретные методы для оценки физиологических коррелятов.
Introduction
Общая цель описанной методики является многомерный оценка ответных мер плацебо по субъективным, поведенческих и объективных мер в укачивания с вращением кресла парадигмы у здоровых участников.
Плацебо эффект и ответы сыграть свою роль в каждом медицинском вмешательстве, когда пациенты и участники рассчитывают получить эффективное лечение, чтобы уменьшить симптомы в повседневной медицинской практике или в клинических испытаниях 1. В последнее группы плацебо включены для контроля плацебо-эффекта и всех неспецифических эффектов, которые могут возникнуть в ходе исследования, такие как естественный ход заболевания (спонтанной ремиссии, колебания симптомов, регрессии к среднему, привыкание), наблюдателя и пациента предубеждения (масштабирование предубеждения, социальной желательности, кондиционером ответов), или "реальное" ответы плацебо 2. Ответы плацебо улучшение симптомов у лиц, которые происходят только потому, что пациентов "; или продолжительность участников или условными рефлексами на специфического лечения. В то время как обучение является многогранной, предполагается, что все аспекты результате обучения в средней продолжительности относительно обращения – будь то сознательные ожидания или бессознательных условных реакций 1,3.
Исследования с первичной целью исследования реакции плацебо должны включать в себя дополнительные группы для контроля за упомянутых выше неспецифических эффектов в сравнении с чистой реакции на плацебо. Например, группа с положительной ожидаемой относительно лечения сравнивают с группой, без ожидаемой относительно лечения, а обе группы получают одинаковое инертное вещество. Одним из возможных Дизайн исследования является так называемая сбалансированная конструкция плацебо (таблица 1), в котором половина участников получить реальную препарат, а другая половина получает плацебо, и половина участников в каждой группе лекарственных средств получить правильную информацию, а другой часАльф получает неверную информацию о принимаемого препарата. Участники будут распределены в одну из четырех групп по оценке дифференцированного воздействия принимаемого препарата и информации, предоставленной в между-группы дизайна. Таким образом, четыре группы настоящим наркотиком / информации о наркотиках, настоящим наркотиком / информация плацебо, плацебо / информации о наркотиках, плацебо / информация плацебо 4.
Еще один вопрос в исследовании плацебо, является ли пациенты и участники "только" чувствовать себя лучше субъективно или есть ли объективно измеримыми изменение физиологии 5,6. Визуализирующие исследования, особенно в экспериментальных исследованиях боли, показали, неоднократно, что ответы плацебо связаны с изменениями в нейронной активности, например, в соматосенсорной коре 7 или в ростральной передней cingulated коры (RACC), который также участвует в опиоидных анальгетиков 8,9. Таким образом, ясно, что ответы плацебо не только всЕЛЬ предубеждения ответов участников. Тем не менее, есть вопрос о том, остальные ответы плацебо также происходить в органе-мишени, такие как желудок в укачивание. Для исследования этого вопроса нужно не только, чтобы попросить субъективных отчетов симптомов, но и оценить цель органов конкретные меры.
Стимулирование укачивания в вращение стул парадигмы у здоровых субъектов является полезным и легко установить методология исследования ответов плацебо в многомерном образом. Согласно теории нейронных несоответствия 10,11, укачивание происходит из-за несоответствия между фактическими и ожидаемыми восприятия от различных сенсорных систем, таких как вестибулярной и зрительной системы. Это несоответствие приводит к ряду вегетативных симптомов, таких как тошнота, головокружение, потливость, или усталости, но и к изменениям в желудочном миоэлектрических активности 12,13, и может быть вызван в самых здоровых участников в зависимости от силы тысе стимул 14. Мы уже не раз использовали этот поворот кресла парадигму, чтобы вызвать болезнь движения, чтобы исследовать посредников 15 и плацебо и ноцебо ответов 16-18. В этой парадигме, здоровые участники сидят во вращающейся стул, должны носить маску для глаз и наушники, чтобы уменьшить возможность ориентироваться во время процедуры вращения и перемещения их голову медленно вверх и вниз. В частности, движения головы вызывают так называемый эффект Кориолиса, опыт иллюзорного барабанном движения, что приводит к симптомам тошноты 11. Участники могут попросить оценить список субъективных симптомов, которые обычно происходят во время укачивания, поведенческие меры, такие, как количество движений головы и общее время вращения переносится можно оценить, и желудочный миоэлектрических деятельность может быть объективно записан с электрогастрографии (яйцо) ,
Для записи данных яйцо, три кожные электроды арэлектронной размещены на желудке выше кожи и подключен к устройству записи 19,20. Как миоэлектрических сигналы желудка слабее, чем те, от сердца, рекомендуется использовать активный электроды технику, которая усиливает сигналы непосредственно на стороне электродов перед их отправкой на устройство записи. Хотя EGG чувствительна к артефактам движения, говоря или глубоким дыханием, она обеспечивает то преимущество, что это неинвазивный метод, и не влияют на рассматриваемую физиологические реакции желудка. Для сравнения, такие методы, как имплантированных серозным электродов 21 или fluoroscopies 22 более агрессивны и могут повлиять на изучала поведение непредвиденным образом. Для анализа данных яйцо, данные проверяются визуально для артефактов и анализируют с анализом временных рядов, такие как быстрого преобразования Фурье (FFT). Преобладание в диапазоне частот около трех циклов в минуту (CPM) рассматривается как обычный Activ желудканость (normogastria) и в диапазоне от 4 до 10 копий в минуту, как tachygastria. Переход от normogastria в базовой оценки для tachygastria неоднократно были связаны с тошнотой, вызванной кресле вращения или конвекция барабана 19,23,24.
Есть только несколько исследований, которые изучали ответов плацебо в укачивания, манипулируя только ожидания, но они не имели успешный индукции ответа плацебо в любой исход меры 25,26. Когда участники подвергались воздействию укачивание, вызывающего раздражения после того, как дали плацебо таблетки вместе с информацией, что это будет либо: уменьшает выраженность симптомов (плацебо информация); увеличить симптомы (информационные ноцебо); или не имеют никакого эффекта; Участники, получившие ноцебо информацию сообщил меньше симптомов и показал меньше tachygastria по сравнению с другими группами 26. Возможное объяснение авторами в том, что участники, которые получили положительную информацию были диsappointed, что они были сильные симптомы, хотя они получали препарат, но участники, которые получили негативную информацию, были удивлены тем, что процедура была не так сильна, как они ожидали. В исследовании, проведенном нашей группы только участников мужского пола, которые сказали, что введены перорально препарат увеличит симптомы (ноцебо эффекта) по сравнению с участниками, которые не получать любую информацию показали снижена толерантность вращения без влияния на рейтинги симптомов 16.
В заключение, ответы плацебо через позитивной информации данного наряду с лечением плацебо не были продемонстрированы на укачивания с вращением кресла парадигмы, за исключением последних исследований нашей группы 18 (Weimer, К., Horing, Б., Klosterhalfen, С. , и Enck П., 2012). Кроме того, реакция плацебо редко были исследованы с несколькими критериями оценки, в одном исследовании. В центре внимания этой статьи, поэтому, чтобы описать методику оценки плответы Acebo в многомерном образом субъективными, поведенческих и объективных критериев исхода в экспериментальной парадигмы для изучения укачивания.
Protocol
Representative Results
Discussion
Методика, описанная дает возможность оценить реакцию плацебо в укачивания в многомерном образом и соответствующих сроков приема и отправления информации о наркотиках. Тем не менее, это было трудно обнаружить ответов плацебо в исследовании, проведенном 17. Это может быть связано с различными фактами, критических шагов и ограничений.
Во-первых, женщины могут быть более восприимчивы к раздражителям вызывающих болезнь движения 15. Кроме того, женщины и мужчины могут быть по-разному восприимчивы к методам плацебо индуцирующих. Например, женщины были более восприимчивы к павловской процедур кондиционирования ухудшаться симптомы и люди были более восприимчивы к предложенной симптом увеличивает 16. Кроме того, может быть интеракциональные эффекты с пола участника и экспериментатора 27,28. Это должно быть принято во внимание и исследования должен быть включен для выявления таких взаимодействий.
Во-вторых,мы предполагаем, что стимулы 5 трасс с длительностью 2 мин со скоростью 120 град / сек (20 выстрелов в минуту) были слишком сильны и не могут быть затронуты слабым травяные средства правовой защиты, как имбирь или только для информации. Все 64 участников сообщили, от умеренного до сильного симптомов, хотя и не все из них сообщили, которые когда-либо движение больных до, например, во время поездок в автомобилях, на лодках или парк развлечений аттракционов, по оценке с Motion болезни восприимчивость анкета (MSSQ) 29. Кроме того, оценивается укачивание Восприимчивость не влияет любого из итоговых мероприятий в той или последующего изучения 17,18. Для последующего эксперимента по расследованию расширенный инструкцию плацебо, мы использовали экспериментальное исследование с целью оценки соответствующих скоростей: При более низких скоростях 10 и 15 выстрелов в минуту, мы обнаружили существенные различия между группами 18.
В-третьих, наиболее важным шагом является оценка физиологического результата меняASURE с яйцом в данном исследовании. Этот способ очень чувствителен к артефактам; следовательно, потери данных из-за отсева часто. Таким образом, подготовка оборудования, дизайна исследования и тщательного обучения участника имеют решающее значение для уменьшения искажений из-за движений, речи, или глубоких вдохов и выдохов. Это относится не только к ЯИЦ записей, но и записи электрокардиограммы (ЭКГ) или других физиологических методов.
Для будущих применений многомерного оценки ответов плацебо, эти критические точки должны быть приняты во внимание не только при исследовании болезни движения, но и для других симптомов, таких как боль или углублений. Участники могут быть по-разному чувствительны к различным видам раздражителей и симптомов, например, из-за гендерных различий 30, или из-за различных историй симптомов и лечения опыта 31. Кроме того, тяжесть симптомов индуцированного играет важную роль в экспериментальной плацебо Researч на укачивания, где сильные симптомы могут привести к неожиданным результатам, 17,18,25,26. Мы недавно показали, что ниже начальной выраженности симптомов может быть предиктором более высоких ответов плацебо в группе плацебо в клинических испытаниях для лечения депрессии и других психических расстройств, неврологических расстройств и боль (WEIMER, К., Colloca, L. & Энк П., в печати). В отличие от этого, величина эффекта плацебо обезболивания в экспериментальных исследованиях были выше, с длительным стимулам по сравнению с болевым стимулам малой длительности 32. Таким образом, тип и интенсивность стимулов следует рассматривать тщательно при планировании экспериментальных исследований, чтобы облегчить эффекты плацебо.
Наконец, для оценки многомерных критериев исхода важно найти подходящий физиологический коррелят реакции на плацебо, которые будут исследованы в качестве объективного маркера, например, желудка миоэлектрических деятельности в движении больногоНесс, которые могут быть оценены с электрогастрографии. При некоторых условиях на орган-мишень и по физиологическим мера легко найти и оценить, например, функция сердца с ЭКГ и артериального давления измерения при исследовании ответов плацебо, которые сопровождают лекарства для гипертонии 6, но может быть более сложным в условиях, таких как боли и депрессии. Например, Eippert и его коллеги обнаружили, что плацебо аналгезии может действовать на уровне спинного мозга в качестве первой стадии обработки боли в центральной нервной системе 33, который может быть обнаружен с высокой разрешающей способностью функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) только. Будущие исследования должны исследовать, какие условия будут активировать и модулировать этот механизм. Объективные оценки также важно в условиях, главным образом, под наблюдением пациента исходов, таких как анкеты в депрессии, которые могут значительно отклоняться от экспертов оценили результаты 34 и может быть сопряжено с предубеждениями. DesPite этот факт, объективные показатели, такие, как оценка вознаграждения, связанные с нервной активации используется только редко 35. В заключение, оценки мер по плацебо-многомерных результатов позволит улучшить наше понимание прогностических факторов и медиаторов плацебо-эффекта и лежащих в их основе психологических и физиологических механизмов.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The publication of this study was supported by the Initial Training Network NEUROGUT funded by the European Commission under the Seventh Framework Programme (PITN-GA-2013-607652). We thank Jörg Schulte, Annamaria Maichle and Damaris Schrade for their help conducting the described studies, Jenna L. Scisco for her training in analyzing EGG data, and Sibylle Klosterhalfen for sharing her expertise in motion sickness research.
Materials
| Cleartrace electrodes | P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Köln, Germany | 2801700030 | Cutaneous electrodes for the EGG recording |
| Eye mask | (any eye mask) | To blindfold participants to reduce orientation | |
| Fast Fourier Transformation software | Custom software using Prime Factor FFT for Windows, version 3.03, Alligator Technologies, Costa Mesa, CA, USA | Software that analyzes EGG data in the frequency domain using an Fast Fourier Transfomation. | |
| Fetrode amplifier | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 2283FT | Cables with integrated active electrodes (Fetrode technology) (http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html) |
| Ginger capsules | Grünwalder GmbH, Bad Tölz, Germany | Zintona PZN 3041933 | Capsules filled with ginger powder (http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/) |
| MP3-Player with earphones | (any MP3-Player with earphones) | To reduce the ability to orientate because of sound in the surrounding, and to provide a beep tone every 10 sec that instruct participants to move their head up and down (http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html) | |
| Placebo capsules | Capsules filled with starch | ||
| Protocol | Own protocol | Protocol to note head movements and rotation durations | |
| Rotation chair for medical use | Standart Instruments GmbH, Karlsruhe, Germany | Tornado | Custom made medical rotation chair with variable rotation speed and variable ramp acceleration/deceleration |
| Stopwatch | (any stopwatch) | ||
| Symptom ratings | Own symptom list (modified Graybiel scale) | 7-item symptom list to note symptoms on a scale from 0 = none to 5 = maximal | |
| UFI BioLogs | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 3991 | Ambulatory data logger to record EGGs |
References
- Enck, P., Bingel, U., Schedlowski, M., Rief, W. The placebo response in medicine: minimize, maximize or personalize. Nat Rev Drug Discov. 12, 191-204 (2013).
- Kienle, G. S., Kiene, H. The powerful placebo effect: fact or fiction. J Clin Epidemiol. 50, 1311-1318 (1997).
- Benedetti, F., et al. Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/nocebo responses. J Neurosci. 23, 4315-4323 (2003).
- Rohsenow, D. J., Marlatt, G. A. The balanced placebo design: methodological considerations. Addict Behav. 6, 107-122 (1981).
- Hrobjartsson, A., Gotzsche, P. C. Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med. 344, 1594-1602 (2001).
- Meissner, K., Ziep, D. Organ-specificity of placebo effects on blood pressure. Auton Neurosci. 164, 62-66 (2011).
- Elsenbruch, S., et al. Neural mechanisms mediating the effects of expectation in visceral placebo analgesia: an fMRI study in healthy placebo responders and nonresponders. Pain. 153, 382-390 (2012).
- Petrovic, P., Kalso, E., Petersson, K. M., Ingvar, M. Placebo and opioid analgesia– imaging a shared neuronal network. Science. 295, 1737-1740 (2002).
- Petrovic, P., et al. A prefrontal non-opioid mechanism in placebo analgesia. Pain. 150, 59-65 (2010).
- Reason, J. T. Motion sickness adaptation: a neural mismatch model. J R Soc Med. 71, 819-829 (1978).
- Probst, T., Schmidt, U. The sensory conflict concept for the generation of nausea. J Psychophysiol. , 34-49 (1998).
- Muth, E. R. Motion and space sickness: intestinal and autonomic correlates. Auton Neurosci. 129, 58-66 (2006).
- Stern, R. M. The psychophysiology of nausea. Acta Biol Hung. 53, 589-599 (1556).
- Klosterhalfen, S., Muth, E. R., Kellermann, S., Meissner, K., Enck, P. Nausea induced by vection drum: contributions of body position, visual pattern, and gender. Aviat Space Environ Med. 79, 384-389 (2008).
- Klosterhalfen, S., Pan, F., Kellermann, S., Enck, P. Gender and race as determinants of nausea induced by circular vection. Gend Med. 3, 236-242 (2006).
- Klosterhalfen, S., et al. Gender and the nocebo response following conditioning and expectancy. J Psychosom Res. 66, 323-328 (2009).
- Weimer, K., et al. Effects of ginger and expectations on symptoms of nausea in a balanced placebo design. PloS ONE. 7, e49031 (2012).
- Horing, B., et al. Reduction of motion sickness with an enhanced placebo instruction: an experimental study with healthy participants. Psychosom Med. 75, 497-504 (2013).
- Koch, K. L., Stern, R. M. . Handbook of Electrogastrography. , (2004).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Levine, M. E., Muth, E. R., Cacioppo, J. T., Tassinary, L. G., Berntson, G. Gastrointestinal Response. Handbook of Psychophysiology. , (2007).
- Davis, R. C., Garafolo, L., Gault, F. P. An exploration of abdominal potentials. J Comp Physiol Psychol. 50, 519-523 (1957).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Vasey, M. W. Electrogastrography: current issues in validation and methodology. Psychophysiology. 24, 55-64 (1987).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Lindblad, I. M. Spectral analysis of tachygastria recorded during motion sickness. Gastroenterology. 92, 92-97 (1987).
- Miller, K. E., Muth, E. R. Efficacy of acupressure and acustimulation bands for the prevention of motion sickness. Aviat Space Environ Med. 75, 227-234 (2004).
- Williamson, M. J., Thomas, M. J., Stern, R. M. The contribution of expectations to motion sickness symptoms and gastric activity. J Psychosom Res. 56, 721-726 (2004).
- Levine, M. E., Stern, R. M., Koch, K. L. The effects of manipulating expectations through placebo and nocebo administration on gastric tachyarrhythmia and motion-induced nausea. Psychosom Med. 68, 478-486 (2006).
- Aslaksen, P. M., Myrbakk, I. N., Hoifodt, R. S., Flaten, M. A. The effect of experimenter gender on autonomic and subjective responses to pain stimuli. Pain. 129, 260-268 (2007).
- Weimer, K., Enck, P., Klosterhalfen, S. Gender effects in placebo responses. Z Med Psychol. 19, 146-153 (2010).
- Golding, J. F. Motion sickness susceptibility questionnaire revised and its relationship to other forms of sickness. Brain Res Bull. 47, 507-516 (1998).
- Aslaksen, P. M., Bystad, M., Vambheim, S. M., Flaten, M. A. Gender differences in placebo analgesia: event-related potentials and emotional modulation. Psychosom Med. 73, 193-199 (2011).
- Hunter, A. M., Cook, I. A., Leuchter, A. F. Impact of antidepressant treatment history on clinical outcomes in placebo and medication treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol. 30, 748-750 (2010).
- Vase, L., Petersen, G. L., Riley, J. L., Price, D. D. Factors contributing to large analgesic effects in placebo mechanism studies conducted between 2002 and 2007. Pain. 145, 36-44 (2002).
- Eippert, F., Finsterbusch, J., Bingel, U., Büchel, C. Direct evidence for spinal cord involvement in placebo analgesia. Science. 326, 404 (2009).
- Rief, W., Nestoriuc, Y., Weiss, S., Welzel, E., Barsky, A. J., Hofmann, S. G. Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. J Affect Disord. 118, 1-8 (2009).
- Nusslock, R., Young, C. B., Damme, K. S. Elevated reward-related neural activation as a unique biological marker of bipolar disorder: assessment and treatment implications. Behav Res Ther. , 0005-7967 (2014).
