Como estudar respostas placebo em Doença de movimento com uma rotação Chair Paradigm em participantes saudáveis
Summary
An experimental rotation chair paradigm is used to investigate whether a placebo intervention on motion sickness affects subjective outcome measures only or also affects behavioral and objective measures in a balanced placebo design.
Abstract
Respostas placebo ocorrem em todos os intervenção médica quando pacientes ou participantes esperam receber um tratamento eficaz para aliviar os sintomas. No entanto, os mecanismos subjacentes das respostas ao placebo não são completamente compreendidos. Tem sido repetidamente mostrado que respostas placebo estão associados a mudanças na atividade neural, mas para muitas condições não está claro se eles também afetam o órgão-alvo, tais como o estômago em enjôo. Portanto, apresentamos uma metodologia para a avaliação multivariada de respostas placebo por medidas subjetivas, comportamentais e objectivos para a doença de movimento com um paradigma cadeira de rotação. O correlato fisiológico da doença de movimento é uma mudança na atividade mioelétrica gástrica em direção taquigastria que podem ser gravadas com eletrogastrografia. O estudo apresentado aplicado o chamado projeto placebo equilibrada (BPD) para investigar os efeitos de gengibre em comparação com placebo e os efeitos das expectativas por informação verbal.No entanto, o estudo não revelaram efeitos significativos principais ou interacionais de gengibre (como uma droga) ou informações sobre medidas de resultado, mas mostrou interações quando o sexo dos participantes e experimentadores são levadas em considerações. Discutimos as limitações do estudo e do relatório modificações apresentadas que foram usados em estudos posteriores demonstraram respostas placebo quando a velocidade de rotação foi reduzido. Em geral, os estudos placebo futuros tem que identificar o órgão-alvo apropriado para as respostas placebo estudadas e aplicar os métodos específicos para avaliar os correlatos fisiológicos.
Introduction
O objetivo geral da metodologia descrita é a avaliação multivariada de respostas placebo por medidas subjetivas, comportamentais e objetivas na doença de movimento com um paradigma cadeira de rotação em participantes saudáveis.
O efeito placebo e respostas desempenhar um papel em cada intervenção médica quando pacientes ou participantes esperam obter um tratamento eficaz para aliviar os sintomas na prática médica diária ou em ensaios clínicos 1. Neste último, os grupos placebo estão incluídos para controlar os efeitos placebo e todos os efeitos não específicos que podem ocorrer durante o estudo, tais como o curso natural da doença (remissão espontânea, a flutuação dos sintomas, regressão à média, a habituação), observador e paciente vieses (vieses de escala, desejabilidade social, respostas condicionadas), ou respostas placebo "reais" 2. Respostas placebo são melhorias de sintomas em indivíduos que ocorrem apenas por causa de pacientes '; ou expectativa dos participantes ou respostas a um tratamento específico aprendido. Embora a aprendizagem é multi-facetada, presume-se que todos os aspectos do resultado de aprendizagem em uma expectativa em relação ao tratamento – seja por expectativas conscientes ou inconscientes reações condicionadas 1,3.
Estudos com o objetivo principal de investigar respostas placebo tem que incluem grupos adicionais para controlar os efeitos não específicos acima mencionados, em comparação com a resposta ao placebo puro. Por exemplo, um grupo com a expectativa positiva em relação ao tratamento é comparado com um grupo com nenhuma expectativa de que respeita ao tratamento, enquanto ambos os grupos recebem a mesma substância inerte. Uma possível concepção do estudo é o chamado desenho equilibrada placebo (Tabela 1), no qual metade dos participantes recebem a verdadeira droga e a outra metade recebe um placebo, e metade dos participantes de cada grupo de droga receber a informação correcta e a outra half recebe a informação errada sobre a droga recebida. Os participantes serão distribuídos aleatoriamente a um dos quatro grupos para avaliar os efeitos diferenciais da droga e recebeu a informação dada em um projeto entre-grupos. Portanto, os quatro grupos são droga Real / informação sobre a droga, droga Real / informações placebo, placebo / informações sobre drogas, placebo / informação placebo 4.
Uma outra questão em pesquisa placebo é se os pacientes ou participantes "apenas" sentir melhor subjetivamente ou se há uma mudança objetivamente mensurável em fisiologia 5,6. Os exames de imagem, especialmente em estudos experimentais de dor, têm mostrado repetidamente que respostas placebo estão associados a mudanças na atividade neural, por exemplo, no córtex somatossensorial 7 ou no córtex cingulado anterior rostral (rACC), que também está envolvido na analgesia opióide 8,9. Portanto, é claro que as respostas ao placebo não são apenas suviés de resposta BJETIVO dos participantes. No entanto, há a questão restante se as respostas placebo também ocorrem no órgão-alvo, tais como o estômago em enjôo. Para investigar esta questão, é necessário não só para pedir relatos subjetivos sintoma, mas também para avaliar as medidas específicas de órgãos objetivo.
Induzir a doença de movimento em um paradigma cadeira de rotação em indivíduos saudáveis é uma metodologia útil e fácil de estabelecer a investigar respostas placebo de forma multivariada. De acordo com a teoria de incompatibilidade neural 10,11, a doença de movimento ocorre devido a uma incompatibilidade entre as percepções atuais e esperadas de diferentes sistemas sensoriais, como o vestibular e do sistema visual. Essa incompatibilidade leva a uma série de sintomas vegetativos, como náuseas, vertigem, sudorese, ou cansaço, mas também às mudanças na atividade mioelétrica gástrica 12,13, e pode ser evocado em participantes mais saudáveis, dependendo da intensidade de the estímulo 14. Nós já empregada repetidamente esta rotação cadeira paradigma para induzir a doença de movimento para investigar mediadores 15 e placebo e nocebo respostas 16-18. Neste paradigma, os participantes saudáveis estão sentados em uma cadeira rotativa, tenho que usar uma máscara de olho e fones de ouvido para reduzir a capacidade de orientar-se durante o processo de rotação, e para mover a cabeça lentamente para cima e para baixo. Em particular, os movimentos da cabeça induzir o chamado efeito de Coriolis, a experiência de um movimento de caída ilusória que leva a sintomas de náuseas 11. Os participantes podem ser solicitados a classificar uma lista de sintomas subjetivos que normalmente ocorrem durante a doença de movimento, medidas comportamentais, tais como o número de movimentos de cabeça e o tempo total de rotação tolerado pode ser avaliada, e atividade mioelétrica gástrica pode ser objetivamente gravado com eletrogastrografia (EGG) .
Para gravar dados de ovos, três eletrodos cutâneos are colocado sobre a pele acima do estômago e conectado a um dispositivo de gravação 19,20. Como os sinais mioelétricos do estômago são mais fracos do que os do coração, é recomendado o uso de uma técnica de eletrodos ativo que amplifica os sinais diretamente para o lado dos eletrodos antes de enviá-los para o dispositivo de gravação. Embora o ovo é sensível a artefatos de movimento por falar ou respirar profundamente, ele oferece a vantagem de que é uma técnica não-invasiva e não afeta as reações fisiológicas estudadas do estômago. Em comparação, técnicas, tais como eletrodos implantados 21 serosa ou fluoroscopia 22 são mais invasivos e poderia afetar o comportamento estudado de forma imprevista. Para analisar os dados de ovos, os dados são examinados visualmente para artefatos e são analisados com uma análise de séries temporais, como uma Transformada Rápida de Fourier (FFT). A predominância da faixa de freqüência em torno de três ciclos por minuto (cpm) é considerado como activ gástrica normal,dade (normogastria) e um intervalo de 4 a 10 cpm como taquigastria. Uma mudança de normogastria em uma avaliação inicial para taquigastria tem sido repetidamente associada a náuseas induzida por cadeira de rotação ou tambor vection 19,23,24.
Existem poucos estudos que investigaram respostas placebo na doença de movimento por apenas manipular as expectativas, mas estes têm faltado indução bem-sucedida de uma resposta placebo em qualquer desfecho 25,26. Quando os participantes foram expostos a um estímulo a doença de movimento induzindo depois de ter sido dado um comprimido placebo, juntamente com a informação de que ele quer: sintomas de diminuição (placebo informações); aumentar os sintomas (informação nocebo); ou não têm nenhum efeito; participantes que receberam a informação nocebo relataram menos sintomas e mostrou menos taquigastria em comparação com os outros grupos 26. Uma possível explicação pelos autores foi que os participantes que receberam a informação positiva foram disappointed que tinham sintomas fortes embora tenham recebido a droga, mas os participantes que receberam a informação negativa foram surpreendidos que o procedimento não era tão forte quanto eles esperavam. Em um estudo realizado por nosso próprio grupo, apenas os participantes do sexo masculino que foram informados de que um medicamento por via oral entregue aumentaria sintomas (efeito nocebo) em comparação com os participantes que não receberam qualquer informação apresentaram reduzido tolerância rotação sem um efeito sobre os ratings de sintomas 16.
Em conclusão, as respostas placebo através da informação positiva dada juntamente com um tratamento placebo não foram demonstradas na doença de movimento com um paradigma cadeira de rotação, exceto últimos estudos de nosso próprio grupo 18 (Weimer, K., Horing, B., Klosterhalfen, S. , & Enck, P., 2012). Além disso, as respostas placebo raramente têm sido investigados com várias medidas de resultados em um estudo. O foco deste artigo é, portanto, para descrever uma metodologia para avaliar plrespostas Acebo de forma multivariada por medidas subjetivas, comportamentais e objetivas de resultados em um paradigma experimental para estudar a doença de movimento.
Protocol
Representative Results
Discussion
A metodologia descrita oferece a possibilidade de avaliar as respostas placebo em enjôo de forma multivariada e de calendário, do consumo e da administração de informação sobre a droga. No entanto, foi difícil de detectar respostas placebo no estudo 17. Isto pode ser devido a vários fatos, passos críticos e limitações.
Em primeiro lugar, as mulheres poderiam ser mais suscetíveis aos estímulos indutores enjôo 15. Além disso, as mulheres e os homens poderiam ser diferencialmente suscetível a métodos placebo indutores. Por exemplo, as mulheres eram mais suscetíveis a procedimentos pavlovianas condicionado para piorar os sintomas e os homens foram mais suscetíveis ao sintoma sugerido aumenta 16. Além disso, pode haver efeitos interacionais com o sexo do participante e experimentador de 27,28. Isso deve ser levado em conta e estudos deve ser alimentado para detectar tais interações.
Em segundo lugar,supomos que os estímulos de cinco corridas com 2 min de duração a uma velocidade de 120 graus / seg (20 tiros por minuto) eram muito fortes e não poderia ser afetada por um remédio herbal fraco como gengibre ou informação. Todos os participantes 64 relataram sintomas moderados a fortes, embora nem todos eles relataram ter sido sempre movimento doentes antes, por exemplo, durante passeios em carros, em barcos, ou parques de diversão, avaliadas com o Motion Sickness Suscetibilidade Questionnaire (MSSQ) 29. Além disso, a susceptibilidade a doença de movimento avaliadas não influenciaram em nenhuma das medidas de resultados nesta ou a 17,18 estudo subsequente. Para o experimento posterior investigando uma instrução placebo reforçada, foi utilizado um estudo piloto para avaliar as velocidades adequadas: Com velocidades mais baixas de 10 e 15 tiros por minuto, foram encontradas diferenças significativas entre os grupos 18.
Em terceiro lugar, a etapa mais crítica é a avaliação do resultado fisiológico measure com um ovo neste estudo. Este método é muito sensível aos artefactos; consequentemente, a perda de dados devido a desistências é freqüente. Por isso, a preparação de equipamentos, desenho do estudo e instrução participante cuidado são cruciais para reduzir artefatos, devido a movimentos, falar ou respirar profundamente. Isto não se aplica apenas a gravações ovo, mas também para gravações de eletrocardiograma (ECG) ou outros métodos fisiológicos.
Para aplicações futuras da avaliação multivariada de respostas placebo, esses pontos críticos, devem ser levadas em consideração não apenas quando se investiga a doença de movimento, mas também para outros sintomas, como dor ou depressões. Os participantes podem ser diferencialmente suscetível a diferentes tipos de estímulos e sintomas, por exemplo, devido às diferenças de gênero de 30, ou por causa de diferentes histórias e experiências de tratamento de sintomas 31. Além disso, a gravidade dos sintomas induzidos desempenha um papel experimental em pesqui placeboch sobre a doença de movimento, onde os sintomas fortes poderiam levar a resultados inesperados 17,18,25,26. Temos demonstrado recentemente que a gravidade inicial menor de sintomas pode ser um preditor de respostas placebo superior no braço placebo dos ensaios clínicos para o tratamento da depressão e outras doenças psiquiátricas, distúrbios neurológicos e dor (Weimer, K., Colloca, L. & Enck, P., no prelo). Em contraste, os tamanhos de efeito de analgesia placebo em estudos experimentais foram maiores com estímulos de longa duração em relação a estímulos dolorosos de curta duração 32. Portanto, o tipo e intensidade de estímulos devem ser considerados cuidadosamente ao planejar um estudo experimental para facilitar os efeitos do placebo.
Finalmente, para a avaliação de medidas de resultados multivariados é importante para encontrar a correlação fisiológico apropriado de que a resposta ao placebo irá ser investigado como um marcador objectivo, tal como a actividade mioelétrica gástrica em movimento doentesness que pode ser avaliado com eletrogastrografia. Em algumas condições, o órgão-alvo ea medida fisiológica de acordo são fáceis de encontrar e avaliar, por exemplo, a função cardíaca com medição de ECG e da pressão arterial quando se investiga respostas placebo que acompanham medicamentos para hipertensão 6, mas pode ser mais complexo em condições como dor e depressão. Por exemplo, Eippert e colegas descobriram que placebo analgesia pode agir no nível da medula espinhal como a primeira etapa do processamento da dor no sistema nervoso central 33, que pode ser detectada com alta resolução, ressonância magnética funcional (fMRI), apenas. Estudos futuros devem investigar que condições irá ativar e modulam esse mecanismo. Avaliações objetivas também são importantes em condições monitoradas principalmente por paciente relatou resultados, como os questionários em depressão, que podem desviar-se consideravelmente de peritos avaliaram os resultados de 34 e podem estar sujeitos a vieses. DesPITE este fato, os resultados objectivos, tais como a avaliação da ativação neural relacionados à recompensa só raramente é usado 35. Em conclusão, que avaliam respostas placebo por resultados multivariados vai melhorar a nossa compreensão dos fatores preditores e mediadores do efeito placebo e os seus mecanismos psicológicos e fisiológicos subjacentes.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The publication of this study was supported by the Initial Training Network NEUROGUT funded by the European Commission under the Seventh Framework Programme (PITN-GA-2013-607652). We thank Jörg Schulte, Annamaria Maichle and Damaris Schrade for their help conducting the described studies, Jenna L. Scisco for her training in analyzing EGG data, and Sibylle Klosterhalfen for sharing her expertise in motion sickness research.
Materials
| Cleartrace electrodes | P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Köln, Germany | 2801700030 | Cutaneous electrodes for the EGG recording |
| Eye mask | (any eye mask) | To blindfold participants to reduce orientation | |
| Fast Fourier Transformation software | Custom software using Prime Factor FFT for Windows, version 3.03, Alligator Technologies, Costa Mesa, CA, USA | Software that analyzes EGG data in the frequency domain using an Fast Fourier Transfomation. | |
| Fetrode amplifier | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 2283FT | Cables with integrated active electrodes (Fetrode technology) (http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html) |
| Ginger capsules | Grünwalder GmbH, Bad Tölz, Germany | Zintona PZN 3041933 | Capsules filled with ginger powder (http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/) |
| MP3-Player with earphones | (any MP3-Player with earphones) | To reduce the ability to orientate because of sound in the surrounding, and to provide a beep tone every 10 sec that instruct participants to move their head up and down (http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html) | |
| Placebo capsules | Capsules filled with starch | ||
| Protocol | Own protocol | Protocol to note head movements and rotation durations | |
| Rotation chair for medical use | Standart Instruments GmbH, Karlsruhe, Germany | Tornado | Custom made medical rotation chair with variable rotation speed and variable ramp acceleration/deceleration |
| Stopwatch | (any stopwatch) | ||
| Symptom ratings | Own symptom list (modified Graybiel scale) | 7-item symptom list to note symptoms on a scale from 0 = none to 5 = maximal | |
| UFI BioLogs | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 3991 | Ambulatory data logger to record EGGs |
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