Come studiare Placebo risposte in Motion Sickness con rotazione Chair paradigma nei partecipanti sani
Summary
An experimental rotation chair paradigm is used to investigate whether a placebo intervention on motion sickness affects subjective outcome measures only or also affects behavioral and objective measures in a balanced placebo design.
Abstract
Risposte Placebo si verificano in ogni intervento medico quando i pazienti o partecipanti si aspettano di ricevere un trattamento efficace per alleviare i sintomi. Tuttavia, alla base dei meccanismi di risposta placebo non sono pienamente compresi. E 'stato ripetutamente dimostrato che le risposte placebo sono associati a variazioni dell'attività neuronale ma per molte condizioni non è chiaro se essi influenzano anche l'organo bersaglio, come lo stomaco in cinetosi. Pertanto, vi presentiamo una metodologia per la valutazione multivariata delle risposte placebo con misure soggettive, comportamentali e oggettivi in cinetosi con un paradigma sedia di rotazione. La correlazione fisiologica di cinetosi è un spostamento dell'attività mioelettrica gastrico verso tachygastria che possono essere registrate con electrogastrography. Lo studio presentato ha applicato il cosiddetto design equilibrato placebo (BPD) per studiare gli effetti di zenzero rispetto al placebo e gli effetti delle aspettative di informazioni verbali.Tuttavia, lo studio ha rivelato significativi effetti principali o di interazione di zenzero (come una droga) o informazioni sulle misure di outcome, ma ha mostrato interazioni quando il sesso dei partecipanti e sperimentatori sono presi in considerazione. Discutiamo limitazioni delle modifiche di studio e di report presentati che sono stati utilizzati in successivi studi dimostrano risposte placebo quando è stata abbassata la velocità di rotazione. In generale, i futuri studi placebo devono identificare l'appropriata organo bersaglio per le risposte placebo studiati e di applicare i metodi specifici per valutare i correlati fisiologici.
Introduction
L'obiettivo generale della metodologia descritta è la valutazione multivariata delle risposte placebo con misure soggettive, comportamentali e oggettive di cinetosi con un paradigma sedia di rotazione nei partecipanti sani.
Effetti placebo e le risposte hanno un ruolo in ogni intervento medico quando i pazienti o partecipanti si aspettano di ottenere un trattamento efficace per alleviare i sintomi nella pratica medica quotidiana o negli studi clinici 1. In quest'ultimo, i gruppi placebo sono inclusi per controllare gli effetti placebo e tutti gli effetti non specifici che potrebbero verificarsi durante lo studio, come ad esempio il corso naturale della malattia (remissione spontanea, fluttuazione dei sintomi, la regressione alla media, assuefazione), osservatore e paziente bias (distorsioni di scala, di desiderabilità sociale, risposte condizionate), o "reali" risposte placebo 2. Risposte Placebo sono miglioramenti dei sintomi in individui che si verificano solo per i pazienti '; o l'aspettativa di partecipanti o risposte a un trattamento specifico imparato. Mentre l'apprendimento è multi-sfaccettato, si presume che tutti gli aspetti del risultato dell'apprendimento in una speranza in merito al trattamento – sia dalle aspettative consce o inconsce reazioni condizionate 1,3.
Gli studi con l'obiettivo primario di indagare le risposte placebo devono includere altri gruppi per controllare gli effetti non specifici di cui sopra rispetto alla risposta al placebo puro. Ad esempio, un gruppo con aspettativa positiva concernente il trattamento viene confrontato con un gruppo senza aspettativa concernente il trattamento mentre entrambi i gruppi ricevono la stessa sostanza inerte. Un disegno possibile studio è il cosiddetto design placebo bilanciata (Tabella 1) in cui la metà dei partecipanti ricevono il farmaco reale e l'altra metà riceve un placebo, e metà dei partecipanti di ciascun gruppo farmaco ricevere le informazioni corrette e l'altra half riceve le informazioni errate circa la droga ricevuta. I partecipanti saranno assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi per valutare gli effetti differenziali del farmaco ricevuto e le informazioni fornite in un design tra-gruppi. Pertanto, i quattro gruppi sono reali droga / informazione sulla droga, vera droga / informazioni placebo placebo / informazione sulla droga, placebo / informazioni placebo 4.
Un'ulteriore questione di ricerca placebo è se i pazienti oi partecipanti "solo" sentire meglio soggettivamente o se vi sia un cambiamento oggettivamente misurabile nella fisiologia 5,6. Studi di imaging, in particolare negli studi sperimentali di dolore, hanno dimostrato più volte che le risposte placebo sono associati a cambiamenti nell'attività neuronale, ad esempio nella corteccia somatosensoriale 7 o nel rostrale anteriore corteccia cingolata (rACC) che è coinvolto anche in analgesia oppioide 8,9. Pertanto, è chiaro che le risposte placebo non sono solo subias di risposta BIETTIVO di partecipanti. Tuttavia, vi è il restante questione se risposte placebo verificano anche nell'organo bersaglio come lo stomaco in cinetosi. Per studiare questa domanda è necessario non solo per chiedere rapporti soggettive dei sintomi, ma anche per valutare le misure specifiche organo obiettivo.
Indurre cinetosi in un paradigma sedia di rotazione in soggetti sani è una metodologia utile e facile da stabilire per indagare le risposte placebo in modo multivariata. Secondo la teoria mancata corrispondenza neurale 10,11, cinetosi si verifica a causa di una mancata corrispondenza tra le percezioni attuali e attesi da diversi sistemi sensoriali come la vestibolare e del sistema visivo. Questa mancata corrispondenza porta ad una serie di sintomi vegetativi come nausea, vertigini, sudorazione, stanchezza ma anche al cambiamento del gastrico dell'attività mioelettrica 12,13, e può essere evocato in partecipanti più sani a seconda della forza di the stimolo 14. Abbiamo già più volte impiegato questa rotazione sedia paradigma per indurre cinetosi per indagare mediatori 15 e placebo e nocebo risposte 16-18. In questo paradigma, i partecipanti sani sono seduti su una sedia girevole, devono indossare una maschera per gli occhi e cuffie per ridurre la capacità di orientarsi durante la procedura di rotazione, e per spostare la testa lentamente su e giù. In particolare, i movimenti della testa inducono il cosiddetto effetto Coriolis, l'esperienza di un movimento illusorio burattatura che porta a sintomi di nausea 11. I partecipanti possono essere invitati a votare una lista di sintomi soggettivi che di solito si verificano durante la cinetosi, misure comportamentali, quali il numero di movimenti della testa e il tempo di rotazione totale tollerato possono essere valutati, e l'attività mioelettrica gastrica può essere oggettivamente registrate con electrogastrography (EGG) .
Per registrare i dati EGG, tre elettrodi cutanei are posta sulla pelle sopra lo stomaco e collegato ad un dispositivo di registrazione 19,20. Come segnali mioelettrica dello stomaco sono più deboli di quelli dal cuore, si raccomanda di utilizzare una tecnica di elettrodi attivi che amplifica i segnali direttamente al lato degli elettrodi prima di inviarli al dispositivo di registrazione. Sebbene l'EGG è sensibile al movimento artefatti parlando o respirazione profonda, fornisce il vantaggio che è una tecnica non invasiva e non influenza le reazioni fisiologiche studiati dello stomaco. In confronto, tecniche come elettrodi impiantati 21 sierose o fluoroscopies 22 sono più invasivi e potrebbero influenzare il comportamento studiato in modo imprevisto. Per analizzare i dati EGG, i dati vengono selezionati visivamente per manufatti ed analizzati con un'analisi serie temporali come una Trasformazione Fast Fourier (FFT). Un predominio della gamma di frequenza attorno a tre cicli al minuto (cpm) è considerato normale activ gastricalità (normogastria) e un range da 4 a 10 cpm come tachygastria. Un passaggio da normogastria in una valutazione di base per tachygastria è stato più volte associato a nausea indotta dalla sedia rotazione o tamburo convezione 19,23,24.
Ci sono solo pochi studi che hanno indagato risposte placebo in cinetosi manipolando solo aspettative, ma questi hanno mancato l'induzione di successo di una risposta al placebo in qualsiasi misura di outcome 25,26. Quando i partecipanti sono stati esposti ad uno stimolo che induce cinetosi dopo aver ricevuto una pillola placebo insieme con le informazioni che esso sarà o: sintomi diminuzione (placebo informazioni); aumentare i sintomi (informazioni nocebo); o non hanno effetto; partecipanti che hanno ricevuto le informazioni nocebo riferito un minor numero di sintomi e hanno mostrato meno tachygastria rispetto agli altri gruppi di 26. Una possibile spiegazione degli autori era che i partecipanti che hanno avuto le informazioni positive erano disappointed che avevano sintomi forti, anche se hanno ricevuto il farmaco, ma i partecipanti che hanno avuto le informazioni negative sono rimasti sorpresi che la procedura non era così forte come si aspettavano. In uno studio dal nostro gruppo, solo i partecipanti di sesso maschile che hanno detto che un farmaco per via orale consegnato aumenterebbe sintomi (effetto nocebo) rispetto ai partecipanti che non hanno ricevuto alcuna informazione mostrato abbassata tolleranza rotazione senza effetti sulle valutazioni dei sintomi 16.
In conclusione, le risposte placebo attraverso informazioni positive dato insieme ad un trattamento con placebo non sono state dimostrate in cinetosi con un paradigma sedia di rotazione, salvo ultimi studi del nostro gruppo 18 (Weimer, K., Horing, B., Klosterhalfen, S. , e Enck, P., 2012). Inoltre, le risposte placebo sono state raramente studiate con più misure di outcome in uno studio. Il focus di questo articolo è, quindi, per descrivere una metodologia per valutare plrisposte Acebo in modo multivariato di misure soggettive, comportamentali e oggettivi di outcome in un paradigma sperimentale per studiare la cinetosi.
Protocol
Representative Results
Discussion
La metodologia descritta prevede la possibilità di valutare le risposte placebo in cinetosi in modo multivariata e appropriato tempi di assunzione e la gestione di informazioni sui farmaci. Tuttavia, è stato difficile da rilevare risposte placebo nello studio condotto 17. Questo potrebbe essere dovuto a vari fatti, passaggi critici e limitazioni.
In primo luogo, le donne potrebbero essere più sensibili agli stimoli che provochino cinetosi 15. Inoltre, le donne e gli uomini potrebbero essere differentemente sensibili ai metodi di induzione con placebo. Ad esempio, le donne erano più suscettibili di Pavlov procedure di condizionamento a peggiorare i sintomi e gli uomini erano più suscettibili di sintomo suggerito aumenta 16. Inoltre, ci potrebbero essere effetti di interazione con il sesso del partecipante e sperimentatore di 27,28. Questo deve essere preso in considerazione e gli studi deve essere alimentata per rilevare tali interazioni.
In secondo luogo,si assume che gli stimoli di 5 piste con 2 min durata ad una velocità di 120 gradi / sec (20 giri al minuto) erano troppo forti e non possono essere influenzati da un rimedio a base di erbe come debolezza solo zenzero o informazioni. Tutti i 64 partecipanti hanno riportato sintomi da moderati a forti, anche se non tutti riferito di avere mai stato malato prima del movimento, ad esempio durante le gite in auto, in barca, o giostre, valutate con la cinetosi suscettibilità Questionnaire (MSSQ) 29. Inoltre, la suscettibilità cinetosi valutata non ha influenzato una delle misure di outcome in questo o dal successivo 17,18 studio. Per il successivo esperimento indagare un'istruzione placebo migliorata, abbiamo utilizzato uno studio pilota per valutare velocità adeguate: Con bassi valori di 10 e 15 colpi al minuto, abbiamo riscontrato differenze significative tra i gruppi di 18.
In terzo luogo, la fase più critica è la valutazione del risultato fisiologico measure con un uovo in questo studio. Questo metodo è molto sensibile agli artefatti; di conseguenza, la perdita di dati a causa di interruzioni è frequente. Pertanto, la preparazione delle attrezzature, disegno dello studio e attenta istruzione partecipanti sono fondamentali per ridurre gli artefatti a causa di movimenti, di lingua, o respiri profondi. Questo vale non solo per le registrazioni uovo, ma anche per registrazioni di elettrocardiogrammi (ECG) o altri metodi fisiologici.
Per le applicazioni future della valutazione multivariata delle risposte placebo, questi punti critici devono essere presi in considerazione non solo nell'ambito delle indagini cinetosi, ma anche per altri sintomi come dolore o depressioni. I partecipanti possono essere differentemente sensibili a diversi tipi di stimoli e sintomi, ad esempio a causa di differenze di genere 30, oa causa di diverse storie sintomi ed esperienze di trattamento 31. Inoltre, la gravità dei sintomi indotti gioca un ruolo in experimental placebo research su cinetosi cui sintomi forti potrebbero portare a risultati inaspettati 17,18,25,26. Abbiamo recentemente dimostrato che una gravità minore base dei sintomi potrebbe essere un fattore predittivo per le risposte placebo più elevate nel braccio placebo degli studi clinici per il trattamento della depressione e di altri disturbi psichiatrici, disturbi neurologici e dolore (Weimer, K., Colloca, L. & Enck, P., in corso di stampa). Al contrario, una dimensione di effetto di analgesia placebo in studi sperimentali erano più alti con stimoli di lunga durata rispetto a stimoli dolorosi di breve durata 32. Pertanto, il tipo e l'intensità degli stimoli necessario tenere conto quando si pianifica uno studio sperimentale per facilitare effetti placebo.
Infine, per la valutazione delle misure di outcome multivariate è importante trovare il correlato fisiologico appropriata della risposta al placebo che verrà indagato come un segnalino obiettivo, come ad esempio l'attività mioelettrica gastrica in movimento malatiness che può essere valutata con electrogastrography. In alcune condizioni l'organo bersaglio e la misura fisiologico secondo sono facili da trovare e valutare, ad esempio, la funzione cardiaca con misurazione ECG e pressione sanguigna quando indagando risposte placebo che accompagnano i farmaci per l'ipertensione 6, ma può essere più complesso in condizioni come il dolore e la depressione. Ad esempio, Eippert e colleghi hanno scoperto che l'analgesia placebo può agire a livello del midollo spinale come la prima fase di lavorazione dolore nel sistema nervoso centrale 33 che può essere rilevato con alta risoluzione risonanza magnetica funzionale (fMRI) soltanto. Studi futuri dovrebbero indagare quali condizioni si attiva e modulare questo meccanismo. Valutazioni oggettive sono importanti anche in condizioni prevalentemente monitorate da risultati riferiti dai pazienti, come i questionari in depressione, che può notevolmente discostano da esperti valutato i risultati di 34 e possono essere oggetto di pregiudizi. DesPite questo fatto, i risultati oggettivi, come la valutazione di ricompensa legata attivazione neurale viene utilizzata solo di rado 35. In conclusione, che valutano le risposte placebo di risultati multivariati miglioreranno la nostra comprensione dei fattori predittivi e mediatori degli effetti placebo e dei loro meccanismi psicologici e fisiologici sottostanti.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The publication of this study was supported by the Initial Training Network NEUROGUT funded by the European Commission under the Seventh Framework Programme (PITN-GA-2013-607652). We thank Jörg Schulte, Annamaria Maichle and Damaris Schrade for their help conducting the described studies, Jenna L. Scisco for her training in analyzing EGG data, and Sibylle Klosterhalfen for sharing her expertise in motion sickness research.
Materials
| Cleartrace electrodes | P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Köln, Germany | 2801700030 | Cutaneous electrodes for the EGG recording |
| Eye mask | (any eye mask) | To blindfold participants to reduce orientation | |
| Fast Fourier Transformation software | Custom software using Prime Factor FFT for Windows, version 3.03, Alligator Technologies, Costa Mesa, CA, USA | Software that analyzes EGG data in the frequency domain using an Fast Fourier Transfomation. | |
| Fetrode amplifier | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 2283FT | Cables with integrated active electrodes (Fetrode technology) (http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html) |
| Ginger capsules | Grünwalder GmbH, Bad Tölz, Germany | Zintona PZN 3041933 | Capsules filled with ginger powder (http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/) |
| MP3-Player with earphones | (any MP3-Player with earphones) | To reduce the ability to orientate because of sound in the surrounding, and to provide a beep tone every 10 sec that instruct participants to move their head up and down (http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html) | |
| Placebo capsules | Capsules filled with starch | ||
| Protocol | Own protocol | Protocol to note head movements and rotation durations | |
| Rotation chair for medical use | Standart Instruments GmbH, Karlsruhe, Germany | Tornado | Custom made medical rotation chair with variable rotation speed and variable ramp acceleration/deceleration |
| Stopwatch | (any stopwatch) | ||
| Symptom ratings | Own symptom list (modified Graybiel scale) | 7-item symptom list to note symptoms on a scale from 0 = none to 5 = maximal | |
| UFI BioLogs | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 3991 | Ambulatory data logger to record EGGs |
References
- Enck, P., Bingel, U., Schedlowski, M., Rief, W. The placebo response in medicine: minimize, maximize or personalize. Nat Rev Drug Discov. 12, 191-204 (2013).
- Kienle, G. S., Kiene, H. The powerful placebo effect: fact or fiction. J Clin Epidemiol. 50, 1311-1318 (1997).
- Benedetti, F., et al. Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/nocebo responses. J Neurosci. 23, 4315-4323 (2003).
- Rohsenow, D. J., Marlatt, G. A. The balanced placebo design: methodological considerations. Addict Behav. 6, 107-122 (1981).
- Hrobjartsson, A., Gotzsche, P. C. Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med. 344, 1594-1602 (2001).
- Meissner, K., Ziep, D. Organ-specificity of placebo effects on blood pressure. Auton Neurosci. 164, 62-66 (2011).
- Elsenbruch, S., et al. Neural mechanisms mediating the effects of expectation in visceral placebo analgesia: an fMRI study in healthy placebo responders and nonresponders. Pain. 153, 382-390 (2012).
- Petrovic, P., Kalso, E., Petersson, K. M., Ingvar, M. Placebo and opioid analgesia– imaging a shared neuronal network. Science. 295, 1737-1740 (2002).
- Petrovic, P., et al. A prefrontal non-opioid mechanism in placebo analgesia. Pain. 150, 59-65 (2010).
- Reason, J. T. Motion sickness adaptation: a neural mismatch model. J R Soc Med. 71, 819-829 (1978).
- Probst, T., Schmidt, U. The sensory conflict concept for the generation of nausea. J Psychophysiol. , 34-49 (1998).
- Muth, E. R. Motion and space sickness: intestinal and autonomic correlates. Auton Neurosci. 129, 58-66 (2006).
- Stern, R. M. The psychophysiology of nausea. Acta Biol Hung. 53, 589-599 (1556).
- Klosterhalfen, S., Muth, E. R., Kellermann, S., Meissner, K., Enck, P. Nausea induced by vection drum: contributions of body position, visual pattern, and gender. Aviat Space Environ Med. 79, 384-389 (2008).
- Klosterhalfen, S., Pan, F., Kellermann, S., Enck, P. Gender and race as determinants of nausea induced by circular vection. Gend Med. 3, 236-242 (2006).
- Klosterhalfen, S., et al. Gender and the nocebo response following conditioning and expectancy. J Psychosom Res. 66, 323-328 (2009).
- Weimer, K., et al. Effects of ginger and expectations on symptoms of nausea in a balanced placebo design. PloS ONE. 7, e49031 (2012).
- Horing, B., et al. Reduction of motion sickness with an enhanced placebo instruction: an experimental study with healthy participants. Psychosom Med. 75, 497-504 (2013).
- Koch, K. L., Stern, R. M. . Handbook of Electrogastrography. , (2004).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Levine, M. E., Muth, E. R., Cacioppo, J. T., Tassinary, L. G., Berntson, G. Gastrointestinal Response. Handbook of Psychophysiology. , (2007).
- Davis, R. C., Garafolo, L., Gault, F. P. An exploration of abdominal potentials. J Comp Physiol Psychol. 50, 519-523 (1957).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Vasey, M. W. Electrogastrography: current issues in validation and methodology. Psychophysiology. 24, 55-64 (1987).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Lindblad, I. M. Spectral analysis of tachygastria recorded during motion sickness. Gastroenterology. 92, 92-97 (1987).
- Miller, K. E., Muth, E. R. Efficacy of acupressure and acustimulation bands for the prevention of motion sickness. Aviat Space Environ Med. 75, 227-234 (2004).
- Williamson, M. J., Thomas, M. J., Stern, R. M. The contribution of expectations to motion sickness symptoms and gastric activity. J Psychosom Res. 56, 721-726 (2004).
- Levine, M. E., Stern, R. M., Koch, K. L. The effects of manipulating expectations through placebo and nocebo administration on gastric tachyarrhythmia and motion-induced nausea. Psychosom Med. 68, 478-486 (2006).
- Aslaksen, P. M., Myrbakk, I. N., Hoifodt, R. S., Flaten, M. A. The effect of experimenter gender on autonomic and subjective responses to pain stimuli. Pain. 129, 260-268 (2007).
- Weimer, K., Enck, P., Klosterhalfen, S. Gender effects in placebo responses. Z Med Psychol. 19, 146-153 (2010).
- Golding, J. F. Motion sickness susceptibility questionnaire revised and its relationship to other forms of sickness. Brain Res Bull. 47, 507-516 (1998).
- Aslaksen, P. M., Bystad, M., Vambheim, S. M., Flaten, M. A. Gender differences in placebo analgesia: event-related potentials and emotional modulation. Psychosom Med. 73, 193-199 (2011).
- Hunter, A. M., Cook, I. A., Leuchter, A. F. Impact of antidepressant treatment history on clinical outcomes in placebo and medication treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol. 30, 748-750 (2010).
- Vase, L., Petersen, G. L., Riley, J. L., Price, D. D. Factors contributing to large analgesic effects in placebo mechanism studies conducted between 2002 and 2007. Pain. 145, 36-44 (2002).
- Eippert, F., Finsterbusch, J., Bingel, U., Büchel, C. Direct evidence for spinal cord involvement in placebo analgesia. Science. 326, 404 (2009).
- Rief, W., Nestoriuc, Y., Weiss, S., Welzel, E., Barsky, A. J., Hofmann, S. G. Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. J Affect Disord. 118, 1-8 (2009).
- Nusslock, R., Young, C. B., Damme, K. S. Elevated reward-related neural activation as a unique biological marker of bipolar disorder: assessment and treatment implications. Behav Res Ther. , 0005-7967 (2014).
