Comment étudier les réponses placebo dans Motion Sickness avec un président Rotation paradigme dans participants en bonne santé
Summary
An experimental rotation chair paradigm is used to investigate whether a placebo intervention on motion sickness affects subjective outcome measures only or also affects behavioral and objective measures in a balanced placebo design.
Abstract
Les réponses placebo se produisent dans toute intervention médicale lorsque les patients ou les participants se attendent à recevoir un traitement efficace pour soulager les symptômes. Cependant, les mécanismes sous-jacents de réponses placebo sont pas pleinement compris. Il a été démontré à maintes reprises que les réponses placebo sont associés à des changements dans l'activité neuronale, mais pour de nombreuses conditions, il est difficile de savoir si elles affectent également l'organe cible, tels que l'estomac dans la cinétose. Par conséquent, nous présentons une méthodologie pour l'évaluation multivariée des réponses placebo par des mesures subjectives, comportemental et objectives en mouvement la maladie avec un paradigme de la chaise de rotation. Le corrélat physiologique du mal des transports est un déplacement de l'activité myoélectrique gastrique vers tachygastrie qui peuvent être enregistrées avec electrogastrography. L'étude présentée a appliqué la conception dite placebo équilibrée (BPD) pour étudier les effets de gingembre par rapport au placebo et les effets des attentes de l'information verbale.Toutefois, l'étude a révélé aucun effet significatif principales ou interactionnelles de gingembre (comme un médicament) ou des informations sur les mesures de résultats, mais a montré interactions lorsque le sexe des participants et des expérimentateurs sont prises en considérations. Nous discutons les limites des modifications d'étude et rapport présenté qui ont été utilisés dans des études ultérieures démontrant réponses placebo lorsque la vitesse de rotation a été abaissé. En général, les futures études de placebo ont d'identifier l'organe cible appropriée pour les réponses placebo étudiés et d'appliquer les méthodes spécifiques pour évaluer les corrélats physiologiques.
Introduction
L'objectif global de la méthodologie décrite est l'évaluation multivariée des réponses placebo par des mesures subjectives, comportemental et objectives dans le mal avec un paradigme de la chaise de rotation chez les participants sains.
L'effet placebo et réponses jouent un rôle dans chaque intervention médicale lorsque les patients ou les participants se attendent à obtenir un traitement efficace pour soulager les symptômes dans la pratique médicale quotidienne ou dans les essais cliniques 1. Dans ce dernier, les groupes de placebo sont incluses pour tenir compte des effets placebo et tous les effets non spécifiques qui pourraient survenir lors de l'étude, tels que le cours naturel de la maladie (rémission spontanée, la fluctuation des symptômes, la régression à la moyenne, accoutumance), observateur et le patient biais (biais de mise à l'échelle, désirabilité sociale, réponses conditionnées), ou de "vrais" réponses placebo 2. Les réponses placebo sont des améliorations des symptômes chez les personnes qui se produisent seulement parce que des patients '; ou l'espérance ou de participants réponses à un traitement spécifique appris. Bien que l'apprentissage est à multiples facettes, il est supposé que tous les aspects de résultat d'apprentissage dans une espérance concernant le traitement – que ce soit par attentes conscientes ou inconscientes réactions conditionnées 1,3.
Des études avec l'objectif principal d'enquêter réponses placebo doivent inclure des groupes supplémentaires pour contrôler les effets non spécifiques mentionnés ci-dessus par rapport à la réponse placebo pur. Par exemple, un groupe qui a une espérance positif concernant le traitement est comparé à un groupe, sans espérance concernant le traitement tandis que les deux groupes reçoivent la même substance inerte. Une conception de l'étude possible est la conception dite placebo équilibrée (Tableau 1) dans lequel la moitié des participants reçoivent la vraie drogue et l'autre moitié reçoit un placebo, et la moitié des participants de chaque groupe de médicaments recevoir les informations correctes et l'autre half reçoit des informations erronées au sujet de la drogue qu'il a reçu. Les participants seront assignés au hasard à l'un des quatre groupes pour évaluer les effets différentiels de la drogue qu'il a reçu et les informations données dans une conception entre les groupes. Par conséquent, les quatre groupes sont vraie drogue / information sur les médicaments, vraie drogue / informations placebo, placebo / information sur les médicaments, placebo / informations placebo 4.
Une autre question dans la recherche d'un placebo est de savoir si les patients ou les participants «seulement» se sentent mieux subjectivement ou si il ya un changement mesurable objectivement en physiologie 5,6. Les études d'imagerie, en particulier dans les études sur la douleur expérimentaux, ont montré à maintes reprises que les réponses placebo sont associés à des changements dans l'activité neuronale, par exemple dans le cortex somatosensoriel 7 ou dans le cortex cingulaire antérieur rostral (CCAr) qui est également impliqué dans l'analgésie opioïde 8,9. Par conséquent, il est clair que les réponses placebo sont non seulement subiais de réponse BJECTIF par les participants. Cependant, il ya la question reste de savoir si les réponses placebo se produisent également dans l'organe cible tels que l'estomac dans la cinétose. Pour étudier cette question, il est nécessaire non seulement pour demander des rapports subjectifs des symptômes mais aussi d'évaluer les mesures spécifiques d'organes objectif.
Induire le mal des transports dans un paradigme de la chaise de rotation chez les sujets sains est une méthode utile et facile à mettre en place pour enquêter sur les réponses placebo d'une manière multidimensionnelle. Selon la théorie de la non-concordance de neurones 10,11, le mal des transports survient en raison d'un décalage entre les perceptions réelles et prévues de différents systèmes sensoriels tels que l'vestibulaire et le système visuel. Ce décalage conduit à une série de symptômes végétatifs comme la nausée, des vertiges, transpiration, fatigue ou mais aussi à des changements dans l'activité myoélectrique gastrique 12,13, et peut être évoqué chez les participants les plus sains en fonction de la force de ee stimulus 14. Nous avons déjà utilisé à plusieurs reprises cette rotation président paradigme pour induire le mal des transports pour enquêter médiateurs 15 placebo et nocebo et réponses 16-18. Dans ce paradigme, les participants sains sont assis sur une chaise tournante, doivent porter un masque et des écouteurs oeil à réduire la capacité de se orienter au cours de la procédure de rotation, et de déplacer leur tête lentement de haut en bas. En particulier, les mouvements de la tête induisent la soi-disant effet Coriolis, l'expérience d'un mouvement illusoire tumbling qui mène à des symptômes de nausée 11. Les participants peuvent être invités à évaluer une liste de symptômes subjectifs, qui surviennent généralement le mal des transports, les mesures comportementales telles que le nombre de mouvements de la tête et le temps total de rotation toléré peuvent être évaluées, et l'activité myoélectrique gastrique peut être objectivement enregistrés avec electrogastrography (EGG) .
Pour enregistrer les données de l'œuf, trois électrodes cutanées are placé sur la peau au-dessus de l'estomac et relié à un dispositif d'enregistrement 19,20. Comme signaux myoélectriques de l'estomac sont plus faibles que ceux du cœur, il est recommandé d'utiliser une technique des électrodes active qui amplifie les signaux directement à côté des électrodes avant de les envoyer à l'appareil d'enregistrement. Bien que l'œuf est sensible aux artefacts de mouvement en parlant ou en respiration profonde, il offre l'avantage que ce est une technique non invasive et ne affecte pas les réactions physiologiques étudiés de l'estomac. En comparaison, des techniques telles que des électrodes implantées séreuses 21 ou 22 radioscopies sont plus invasive et pourraient affecter le comportement étudié d'une manière imprévisible. Pour analyser les données de l'oeuf, les données sont examinées visuellement pour les pièces et sont analysés par une analyse de séries chronologiques comme une transformation de Fourier rapide (FFT). La prédominance de la gamme de fréquences autour de trois cycles par minute (cpm) est considéré comme activ gastrique normalelité (normogastria) et une gamme de 4 à 10 cpm en tachygastrie. Un passage de normogastria dans une évaluation de base pour tachygastrie a maintes fois été associée à des nausées induites par le président de la rotation ou convection tambour 19,23,24.
Il ya seulement quelques études qui ont examiné les réponses placebo dans le mal des transports en manipulant attentes seulement, mais ceux-ci ont manqué de réussite induction d'une réponse placebo dans ne importe quelle mesure de résultat 25,26. Lorsque les participants ont été exposés à un stimulus cinétose induire après avoir reçu une pilule placebo avec les informations qu'il sera soit: symptômes de diminution (placebo information); augmenter les symptômes d'information (nocebo); ou ne avoir aucun effet; les participants qui ont reçu les informations nocebo rapporté moins de symptômes et ont montré moins tachygastrie par rapport aux autres groupes 26. Une explication possible par les auteurs était que les participants qui ont reçu l'information positive étaient disappointed qu'ils avaient des symptômes forts même se ils ont reçu le médicament, mais les participants qui ont reçu l'information négative ont été surpris que la procédure ne était pas aussi forte que prévu. Dans une étude réalisée par notre propre groupe, seuls les participants de sexe masculin qui ont été dit que un médicament administré par voie orale augmenterait symptômes (effet nocebo) comparativement aux participants qui ne ont pas reçu toute information montré réduit la tolérance de rotation sans effet sur les cotes de symptômes 16.
En conclusion, les réponses placebo par l'information positive donnée avec un placebo ne ont pas été démontré sur la maladie de mouvement avec un paradigme de la chaise de rotation, sauf dernières études de notre propre groupe 18 (Weimer, K., Horing, B., Klosterhalfen, S. , et Enck, P., 2012). En outre, les réponses placebo ont rarement été étudiés avec de multiples mesures des résultats dans une étude. L'objectif de cet article est donc de décrire une méthodologie pour évaluer plAcebo réponses d'une manière multivariée par des critères subjectifs, comportementaux et objectives dans un paradigme expérimental pour l'étude de la cinétose.
Protocol
Representative Results
Discussion
La méthodologie décrite offre la possibilité d'évaluer les réponses placebo dans le mal d'une manière multidimensionnelle et le moment approprié de la prise du médicament et de l'administration de l'information. Cependant, il était difficile de détecter les réponses placebo dans l'étude menée 17. Cela pourrait être dû à divers faits, les étapes critiques et les limites.
Premièrement, les femmes pourraient être plus sensibles aux stimuli suscitant cinétose 15. Aussi, les femmes et les hommes pourraient être différemment sensibles aux méthodes placebo inducteurs. Par exemple, les femmes étaient plus sensibles aux procédures de conditionnement pavlovien à aggraver les symptômes et les hommes étaient plus sensibles à suggéré symptôme augmente 16. En outre, il pourrait y avoir des effets d'interaction avec le sexe des participants et de l'expérimentateur de 27,28. Ceci doit être pris en compte et doit être alimenté études pour détecter ces interactions.
Deuxièmement,nous supposons que les stimuli de cinq pistes d'une durée de 2 min à une vitesse de 120 degrés / s (20 tours par minute) étaient trop forts et ne pouvaient pas être affectés par la faiblesse du remède de fines herbes comme le gingembre ou renseignements. Tous les 64 participants ont signalé des symptômes modérés à forts mais pas tous entre eux ont déclaré avoir jamais été le mouvement malade avant, par exemple lors de promenades dans les voitures, sur les bateaux, ou des promenades en fête foraine, tel qu'évalué avec le Motion Sickness sensibilité Questionnaire (MSSQ) 29. En outre, la sensibilité de cinétose évalué n'a pas influencé l'une des mesures de résultats dans cette ou de 17,18 étude ultérieure. Pour l'expérience ultérieure d'instruction une instruction placebo amélioré, nous avons utilisé une étude pilote pour évaluer les vitesses appropriées: Avec des vitesses inférieures de 10 et 15 tours par minute, nous avons trouvé des différences significatives entre les groupes 18.
Troisièmement, l'étape la plus critique est l'évaluation du résultat physiologique moiasure avec un oeuf dans cette étude. Cette méthode est très sensible aux artefacts; par conséquent, la perte de données en raison de décrocheurs est fréquente. Par conséquent, la préparation du matériel, la conception de l'étude et l'instruction des participants attention sont cruciales pour réduire les artefacts dus aux mouvements, à parler ou respirations. Cela se applique non seulement aux enregistrements OEUFS mais aussi des enregistrements de électrocardiogrammes (ECG) ou d'autres méthodes physiologiques.
Pour les applications futures de l'évaluation multivariée des réponses placebo, ces points critiques doivent être prises en considération non seulement lors d'enquêtes sur le mal des transports, mais aussi pour d'autres symptômes tels que la douleur ou les dépressions. Les participants pourraient être différemment sensibles à différents types de stimuli et les symptômes, par exemple en raison de différences 30, ou à cause de différentes histoires de symptômes et les expériences de traitement entre les sexes 31. En outre, la gravité des symptômes induits joue un rôle dans recher expérimental placeboch sur le mal des transports où les symptômes forts pourraient conduire à des résultats inattendus 17,18,25,26. Nous avons récemment montré que la sévérité des symptômes de base moins élevé pourrait être un prédicteur de réponses placebo plus élevés dans le groupe placebo des essais cliniques pour le traitement de la dépression et d'autres troubles psychiatriques, des troubles neurologiques et des douleurs (Weimer, K., Colloca, L. & Enck, P., sous presse). En revanche, les valeurs de l'effet de l'analgésie placebo dans les études expérimentales ont été plus élevés avec des stimuli de longue durée par rapport à des stimuli douloureux de courte durée 32. Par conséquent, le type et l'intensité des stimuli doivent être considérés soigneusement lors de la planification d'une étude expérimentale pour faciliter l'effet placebo.
Enfin, pour l'évaluation des mesures de résultats multivariés il est important de trouver le corrélat physiologique appropriée de la réponse au placebo qui sera étudiée comme un marqueur objectif, comme l'activité myoélectrique gastrique en mouvement maladesNess qui peut être évaluée avec electrogastrography. Dans certaines conditions, l'organe cible et la mesure physiologique selon sont faciles à trouver et évaluer, par exemple, la fonction cardiaque avec ECG et la pression artérielle mesure lors d'enquêtes réponses placebo qui accompagnent les médicaments pour l'hypertension 6, mais peut être plus complexe dans des conditions comme la douleur et la dépression. Par exemple, Eippert et ses collègues ont constaté que l'analgésie placebo peut agir sur le niveau de la moelle épinière comme la première étape du traitement de la douleur dans le système nerveux central 33 qui peut être détectée avec l'imagerie à haute résolution par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) seulement. Les études futures devraient étudier quelles conditions activer et de moduler ce mécanisme. Évaluations objectives sont également importants dans des conditions essentiellement contrôlés par patient a signalé les résultats, tels que les questionnaires dans la dépression, qui peuvent considérablement se écartent des résultats nominale de 34 experts et peuvent être sujets à des biais. Despite ce fait, les résultats objectifs, tels que l'évaluation de l'activation de neurones par la récompense ne est que rarement utilisé 35. En conclusion, l'évaluation des réponses placebo par les résultats multivariés permettront d'améliorer notre compréhension des prédicteurs et médiateurs des effets et de leurs mécanismes psychologiques et physiologiques sous-jacents placebo.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The publication of this study was supported by the Initial Training Network NEUROGUT funded by the European Commission under the Seventh Framework Programme (PITN-GA-2013-607652). We thank Jörg Schulte, Annamaria Maichle and Damaris Schrade for their help conducting the described studies, Jenna L. Scisco for her training in analyzing EGG data, and Sibylle Klosterhalfen for sharing her expertise in motion sickness research.
Materials
| Cleartrace electrodes | P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Köln, Germany | 2801700030 | Cutaneous electrodes for the EGG recording |
| Eye mask | (any eye mask) | To blindfold participants to reduce orientation | |
| Fast Fourier Transformation software | Custom software using Prime Factor FFT for Windows, version 3.03, Alligator Technologies, Costa Mesa, CA, USA | Software that analyzes EGG data in the frequency domain using an Fast Fourier Transfomation. | |
| Fetrode amplifier | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 2283FT | Cables with integrated active electrodes (Fetrode technology) (http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html) |
| Ginger capsules | Grünwalder GmbH, Bad Tölz, Germany | Zintona PZN 3041933 | Capsules filled with ginger powder (http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/) |
| MP3-Player with earphones | (any MP3-Player with earphones) | To reduce the ability to orientate because of sound in the surrounding, and to provide a beep tone every 10 sec that instruct participants to move their head up and down (http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html) | |
| Placebo capsules | Capsules filled with starch | ||
| Protocol | Own protocol | Protocol to note head movements and rotation durations | |
| Rotation chair for medical use | Standart Instruments GmbH, Karlsruhe, Germany | Tornado | Custom made medical rotation chair with variable rotation speed and variable ramp acceleration/deceleration |
| Stopwatch | (any stopwatch) | ||
| Symptom ratings | Own symptom list (modified Graybiel scale) | 7-item symptom list to note symptoms on a scale from 0 = none to 5 = maximal | |
| UFI BioLogs | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 3991 | Ambulatory data logger to record EGGs |
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