Hoe te Placebo Reacties in Motion Sickness met een Rotatie Stoel Paradigm in Gezonde Studie deelnemers
Summary
An experimental rotation chair paradigm is used to investigate whether a placebo intervention on motion sickness affects subjective outcome measures only or also affects behavioral and objective measures in a balanced placebo design.
Abstract
Placebo reacties optreden bij elke medische ingreep bij patiënten of deelnemers verwachten een effectieve behandeling om de symptomen te verlichten ontvangen. Echter onderliggende mechanismen van placebo reacties niet volledig begrepen. Herhaaldelijk is aangetoond dat placebo reacties worden geassocieerd met veranderingen in neurale activiteit, maar voor vele omstandigheden is het onduidelijk of ze beïnvloeden ook het doelorgaan, zoals de maag bewegingsziekte. Daarom presenteren we een methodologie voor de multivariate beoordeling van placebo reacties door subjectieve, gedrags- en objectieve metingen in reisziekte met een rotatie stoel paradigma. De fysiologische correlaat van bewegingsziekte is een verschuiving in de maag myoelectrical activiteit ten opzichte van tachygastria dat kan worden opgenomen met electrogastrography. De gepresenteerde onderzoek toegepaste zogenaamde gebalanceerde placebo ontwerp (BPD) het effect van gember vergelijking met placebo en de effecten van verwachtingen verbale informatie te onderzoeken.Echter, de studie bleek geen significante hoofd- of interactionele effecten van gember (als medicijn) of informatie over uitkomstmaten maar toonde interacties bij het geslacht van de deelnemers en onderzoekers in de overwegingen worden genomen. We bespreken de beperkingen van de gepresenteerde studie en verslag modificaties die werden gebruikt in de daaropvolgende studies aantonen placebo reacties wanneer rotatiesnelheid verlaagd. In het algemeen toekomst placebo studies moeten de juiste doelorgaan identificeren de bestudeerde placebo respons en de specifieke methoden toepassen om de fysiologische correlaten beoordelen.
Introduction
Het algemene doel van de beschreven methodiek is de multivariate beoordeling van placebo reacties door subjectieve, gedrags- en objectieve metingen in reisziekte met een rotatie stoel paradigma bij gezonde deelnemers.
Placebo-effecten en reacties spelen een rol bij elke medische ingreep bij patiënten of deelnemers verwachten dat een effectieve behandeling om de symptomen in de dagelijkse medische praktijk of in klinische studies 1 verlichten krijgen. In deze laatste zijn placebogroep opgenomen om te controleren voor placebo-effecten en alle niet-specifieke effecten die kunnen optreden tijdens de studie, zoals het natuurlijke verloop van de ziekte (spontane remissie, fluctuatie van de symptomen, regressie naar het gemiddelde, gewenning), waarnemer en patiënt biases (scaling vooroordelen, sociale wenselijkheid, geconditioneerde antwoorden), of "echte" placebo reacties 2. Placebo reacties symptoom verbeteringen bij personen die zich alleen door patiënten; of verwachting deelnemers of geleerd responsies op een specifieke behandeling. Terwijl leren is veelzijdig, wordt ervan uitgegaan dat alle aspecten van het leren resulteren in een verwachting met betrekking tot de behandeling – of door bewuste of onbewuste verwachtingen geconditioneerde reacties 1,3.
Studies met als voornaamste doel te onderzoeken placebo respons moeten extra groepen te controleren voor de bovengenoemde onspecifieke effecten in vergelijking met de zuivere placebo respons omvatten. Bijvoorbeeld is een groep met positieve verwachting over de behandeling in vergelijking met een groep zonder verwachting over de behandeling terwijl beide groepen krijgen dezelfde inerte stof. Een mogelijke onderzoeksopzet is de zogenaamde gebalanceerde ontwerp placebo (tabel 1), waarin de helft van de deelnemers ontvangen de werkelijke geneesmiddel en de andere helft krijgt een placebo, en de helft van de deelnemers van elk geneesmiddel groep de juiste informatie en de andere ontvangt half ontvangt de verkeerde informatie over de ontvangen drug. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan één van de vier groepen van de differentiële effecten van de ontvangen geneesmiddel en de informatie in een tussen groepen ontwerp beoordelen. Daarom zijn de vier groepen zijn echte drugs / informatie over drugs, echte drugs / placebo informatie, placebo / informatie over drugs, placebo / placebo informatie 4.
Een andere vraag in het placebo onderzoek is de vraag of patiënten of deelnemers "slechts" een beter gevoel subjectief of dat er een objectief meetbare verandering in de fysiologie 5,6. Imaging studies, vooral bij experimentele pijn studies hebben herhaaldelijk aangetoond dat placebo reacties worden geassocieerd met veranderingen in neurale activiteit, bijvoorbeeld in de somatosensorische cortex 7 of in de rostrale anterior cingulated cortex (Racc) dat ook betrokken is bij opioïde analgetica 8,9. Daarom is het duidelijk dat placebo reacties zijn niet alleen suOEL reactie vooroordelen door de deelnemers. Er is echter het resterende vraag of placebo respons ook voorkomen doelorgaan zoals de maag bewegingsziekte. Om deze vraag is het niet alleen nodig om te vragen om subjectieve symptoom rapporten, maar ook om objectieve orgel specifieke maatregelen te evalueren onderzoeken.
Inducerende bewegingsziekte in een rotatie stoel paradigma bij gezonde proefpersonen is een handig en eenvoudig vast te stellen methode met placebo reacties in een multivariate manier te onderzoeken. Volgens de neurale mismatch theorie 10,11, reisziekte treedt op vanwege een mismatch tussen de werkelijke en de verwachte percepties van verschillende sensorische systemen, zoals het evenwichtsorgaan en het visuele systeem. Deze discrepantie leidt tot een reeks vegetatieve symptomen zoals misselijkheid, duizeligheid, zweten, vermoeidheid of ook veranderingen in gastrische myoelectrical activiteit 12,13 en kunnen worden opgeroepen meeste gezonde vrijwilligers afhankelijk van de sterkte van the stimulus 14. We hebben al meerdere malen gebruikt deze rotatie stoel paradigma om reisziekte te bewegen bemiddelaars 15 en placebo en nocebo reacties 16-18 te onderzoeken. In dit paradigma Gezonde deelnemers zitten in een roterende stoel moet een oogmasker en oortelefoons dragen om het vermogen zich te oriënteren tijdens rotatie in te voeren, en om het hoofd langzaam op en neer bewegen. Bijzonder de hoofdbewegingen induceren zogenaamde Coriolis effect, de ervaring van een illusie tuimelbeweging die leidt tot symptomen van misselijkheid 11. Deelnemers kunnen worden gevraagd om een lijst van subjectieve symptomen die doorgaans optreden tijdens reisziekte waarderen, kunnen gedragsproblemen maatregelen zoals het aantal hoofdbewegingen en de totale rotatie tijd getolereerd worden beoordeeld, en de maag myoelectrical activiteit objectief kan worden opgenomen met electrogastrography (EI) .
Om EGG data op te nemen, drie cutane elektroden are op de huid boven de maag en op een opnameapparaat 19,20. Zoals myoelectrical signalen van de maag zijn zwakker dan die van het hart, is het raadzaam om een actieve elektroden techniek die signalen versterkt gebruiken direct aan de kant van de elektroden 'voordat ze naar het opnameapparaat. Hoewel de EGG gevoelig voor bewegingsartefacten door te spreken of diep ademhalen, biedt het voordeel dat het een niet-invasieve techniek en laat de onderzochte fysiologische reacties van de maag. Ter vergelijking, technieken zoals geïmplanteerde serosal elektroden 21 of fluoroscopies 22 zijn meer invasieve en kon het bestudeerde gedrag in een onvoorziene manier beïnvloeden. Om EGG gegevens te analyseren, worden de gegevens visueel gescreend op artefacten en worden geanalyseerd met een tijdreeksanalyse zoals een Fast Fourier Transformation (FFT). Een overwicht van het frequentiebereik rond drie cycli per minuut (cpm) wordt beschouwd als een normale maag activteit (normogastria) en een bereik van 4 tot 10 cpm als tachygastria. Een verschuiving van normogastria in een nulmeting te tachygastria heeft herhaaldelijk in verband gebracht met misselijkheid veroorzaakt door de rotatie stoel of convectie drum 19,23,24.
Er zijn slechts enkele studies die placebo respons hebben onderzocht bewegingsziekte door het manipuleren alleen verwachtingen, maar deze zijn succesvolle inductie van een placebo respons in een uitkomstmaat 25,26 ontbrak. Wanneer de deelnemers werden blootgesteld aan een bewegingsziekte inducerende stimulus na het krijgen van een placebo pil samen met de informatie die zij zal ofwel: afname symptomen (placebo-informatie); verhogen symptomen (nocebo informatie); of hebben geen effect; deelnemers die de nocebo ontvangen informatie gerapporteerd minder symptomen en vertoonden minder tachygastria vergelijking met de andere groepen 26. Een mogelijke verklaring van de auteurs was dat de deelnemers die werden gegeven de positieve informatie waren disappointed dat ze had sterke symptomen, hoewel ze het medicijn kregen, maar de deelnemers die werden gegeven de negatieve informatie waren verrast dat de procedure was niet zo sterk als ze verwacht. In een studie van onze eigen groep, alleen mannelijke deelnemers die werden verteld dat een oraal geleverde medicatie symptomen (nocebo-effect) in vergelijking met deelnemers die niet hebben ontvangen geen informatie bleek verlaagd rotatie tolerantie zonder een effect op symptoom ratings 16 zou toenemen.
Tot slot, hebben placebo respons door middel van positieve informatie gegeven samen met een placebobehandeling niet aangetoond op reisziekte met een rotatie stoel paradigma, met uitzondering van deze laatste studies van onze eigen groep 18 (Weimer, K., Höring, B., Klosterhalfen, S. , & Enck, P., 2012). Bovendien hebben placebo respons zelden onderzocht meerdere meetinstrumenten in één studie. De focus van dit artikel is dan ook om een methodologie te beschrijven om te beoordelen plAcebo reacties in een multivariate manier door subjectieve, gedragsmatige en objectieve uitkomstmaten in een experimentele paradigma voor het bestuderen van reisziekte.
Protocol
Representative Results
Discussion
De beschreven methode biedt de mogelijkheid om placebo reacties in bewegingsziekte beoordelen in een multivariate manier en passend tijdstip van inname van het geneesmiddel en het beheer van informatie. Het was echter moeilijk om placebo respons te detecteren in de uitgevoerde studie 17. Dit zou te wijten zijn aan verschillende feiten, kritische stappen en beperkingen.
Ten eerste konden vrouwen gevoeliger voor prikkels uitlokken van reisziekte 15 zijn. Ook zouden vrouwen en mannen verschillend gevoelig placebo inducerende methoden. Bijvoorbeeld, vrouwen meer vatbaar voor Pavlov-conditionering procedures om de symptomen verergeren en de mannen waren meer vatbaar voor suggereerde symptoom vergroot 16. Bovendien kon er interactionele effecten met deelnemer en experimentator seks 27,28 zijn. Hiermee moet rekening worden gehouden en studies worden opgezet om dergelijke interacties te detecteren.
Ten tweede,We gaan ervan uit dat de stimuli van 5 runs met 2 min duur met een snelheid van 120 graden / sec (20 ronden per minuut) waren te sterk en kon niet worden beïnvloed door een zwakke kruidenmiddel als gember of informatie alleen. Alle van de 64 deelnemers gemeld matige tot sterke symptomen, hoewel ze niet allemaal gemeld aan ooit geweest beweging hebben ziek voor, bijvoorbeeld tijdens ritten in de auto, op boten, of kermis attracties, zoals gemeten met de Motion Sickness Susceptibility Questionnaire (MSSQ) 29. Bovendien heeft de geëvalueerd reisziekte gevoeligheid geen van de uitkomstmaten in deze of de volgende studie 17,18 beïnvloeden. Voor de volgende experiment onderzoekt een verbeterde placebo instructie, gebruikten we een pilot-studie naar de juiste snelheden heeft: met lagere snelheden van 10 en 15 omwentelingen per minuut, significante verschillen tussen de groepen 18 vonden we.
Ten derde, de meest kritische stap is de beoordeling van de fysiologische uitkomst measure met een ei in deze studie. Deze methode is zeer gevoelig voor artefacten; bijgevolg verlies als gevolg van uitval van gegevens is frequent. Daarom is de voorbereiding van de apparatuur, onderzoeksopzet en zorgvuldige deelnemer instructie zijn cruciaal voor artefacten als gevolg van bewegingen, spreken, of diep adem te verminderen. Dit geldt niet alleen voor EGG opnames, maar ook om opnames van elektrocardiogrammen (ECG) of andere fysiologische methoden.
Voor toekomstige toepassingen van de multivariate beoordeling van placebo respons, moeten deze kritieke punten rekening worden gehouden niet alleen bij het onderzoek van bewegingsziekte maar ook andere symptomen zoals pijn en depressies. Deelnemers konden differentieel gevoelig voor verschillende soorten stimuli en symptomen, bijvoorbeeld in verband met sekseverschillen 30, of als gevolg van verschillende symptoom geschiedenissen en behandeling ervaringen 31. Bovendien, de ernst van de geïnduceerde symptomen speelt een rol in experimentele placebo research op reisziekte waar sterke symptomen kan leiden tot onverwachte resultaten 17,18,25,26. We hebben onlangs aangetoond dat een lagere baseline ernst van de symptomen een voorspeller hogere placebo respons in de placebogroep van klinische proeven voor de behandeling van depressie en andere psychiatrische stoornissen, neurologische aandoeningen en pijn (Weimer, K., Colloca, L. kan & Enck, P., in press). In tegenstelling effect sizes van placebo analgesie in experimentele studies waren hoger met langdurige stimuli ten opzichte van pijnprikkels van korte duur 32. Daarom moet de soort en de intensiteit van stimuli grondig worden beschouwd bij het plannen van een experimenteel onderzoek met placebo effecten vergemakkelijken.
Tenslotte, voor de beoordeling van multivariate meetinstrumenten is het belangrijk om de juiste fysiologische correlaat van de placebo respons die wordt onderzocht als een objectieve marker, zoals de maag myoelectrical activiteit reisziekte vindenness die kunnen worden beoordeeld met electrogastrography. In sommige omstandigheden het doelorgaan en de volgens fysiologische maatregel zijn gemakkelijk te vinden en te beoordelen, bijvoorbeeld de hartfunctie met ECG en bloeddruk meten bij het onderzoek naar placebo reacties die medicijnen voor hoge bloeddruk 6 te begeleiden, maar kan meer complex in aandoeningen zoals pijn en depressie. Zo Eippert en collega's vinden dat placebo analgesie kan inwerken op het niveau van het ruggenmerg als het vroegste stadium van de verwerking van pijn in het centrale zenuwstelsel 33 dat kan worden gedetecteerd met een hoge resolutie functionele magnetische resonantie imaging (fMRI) alleen. Toekomstige studies moeten onderzoeken welke voorwaarden zal activeren en moduleren dit mechanisme. Objectieve beoordeling zijn ook belangrijk in omstandigheden hoofdzakelijk gecontroleerd door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, zoals vragenlijsten in een depressie, die aanzienlijk kunnen afwijken van expert beoordeeld uitkomsten 34 en kan worden onderworpen aan vooroordelen. DesPite dit feit, objectieve uitkomsten zoals de beoordeling van de beloning-gerelateerde neurale activering wordt slechts zelden gebruikt 35. Tot slot, zal de beoordeling van placebo reacties door multivariate uitkomsten ons begrip van de voorspellers en mediatoren van placebo-effecten en hun onderliggende psychologische en fysiologische mechanismen te verbeteren.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The publication of this study was supported by the Initial Training Network NEUROGUT funded by the European Commission under the Seventh Framework Programme (PITN-GA-2013-607652). We thank Jörg Schulte, Annamaria Maichle and Damaris Schrade for their help conducting the described studies, Jenna L. Scisco for her training in analyzing EGG data, and Sibylle Klosterhalfen for sharing her expertise in motion sickness research.
Materials
| Cleartrace electrodes | P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Köln, Germany | 2801700030 | Cutaneous electrodes for the EGG recording |
| Eye mask | (any eye mask) | To blindfold participants to reduce orientation | |
| Fast Fourier Transformation software | Custom software using Prime Factor FFT for Windows, version 3.03, Alligator Technologies, Costa Mesa, CA, USA | Software that analyzes EGG data in the frequency domain using an Fast Fourier Transfomation. | |
| Fetrode amplifier | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 2283FT | Cables with integrated active electrodes (Fetrode technology) (http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html) |
| Ginger capsules | Grünwalder GmbH, Bad Tölz, Germany | Zintona PZN 3041933 | Capsules filled with ginger powder (http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/) |
| MP3-Player with earphones | (any MP3-Player with earphones) | To reduce the ability to orientate because of sound in the surrounding, and to provide a beep tone every 10 sec that instruct participants to move their head up and down (http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html) | |
| Placebo capsules | Capsules filled with starch | ||
| Protocol | Own protocol | Protocol to note head movements and rotation durations | |
| Rotation chair for medical use | Standart Instruments GmbH, Karlsruhe, Germany | Tornado | Custom made medical rotation chair with variable rotation speed and variable ramp acceleration/deceleration |
| Stopwatch | (any stopwatch) | ||
| Symptom ratings | Own symptom list (modified Graybiel scale) | 7-item symptom list to note symptoms on a scale from 0 = none to 5 = maximal | |
| UFI BioLogs | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 3991 | Ambulatory data logger to record EGGs |
References
- Enck, P., Bingel, U., Schedlowski, M., Rief, W. The placebo response in medicine: minimize, maximize or personalize. Nat Rev Drug Discov. 12, 191-204 (2013).
- Kienle, G. S., Kiene, H. The powerful placebo effect: fact or fiction. J Clin Epidemiol. 50, 1311-1318 (1997).
- Benedetti, F., et al. Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/nocebo responses. J Neurosci. 23, 4315-4323 (2003).
- Rohsenow, D. J., Marlatt, G. A. The balanced placebo design: methodological considerations. Addict Behav. 6, 107-122 (1981).
- Hrobjartsson, A., Gotzsche, P. C. Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med. 344, 1594-1602 (2001).
- Meissner, K., Ziep, D. Organ-specificity of placebo effects on blood pressure. Auton Neurosci. 164, 62-66 (2011).
- Elsenbruch, S., et al. Neural mechanisms mediating the effects of expectation in visceral placebo analgesia: an fMRI study in healthy placebo responders and nonresponders. Pain. 153, 382-390 (2012).
- Petrovic, P., Kalso, E., Petersson, K. M., Ingvar, M. Placebo and opioid analgesia– imaging a shared neuronal network. Science. 295, 1737-1740 (2002).
- Petrovic, P., et al. A prefrontal non-opioid mechanism in placebo analgesia. Pain. 150, 59-65 (2010).
- Reason, J. T. Motion sickness adaptation: a neural mismatch model. J R Soc Med. 71, 819-829 (1978).
- Probst, T., Schmidt, U. The sensory conflict concept for the generation of nausea. J Psychophysiol. , 34-49 (1998).
- Muth, E. R. Motion and space sickness: intestinal and autonomic correlates. Auton Neurosci. 129, 58-66 (2006).
- Stern, R. M. The psychophysiology of nausea. Acta Biol Hung. 53, 589-599 (1556).
- Klosterhalfen, S., Muth, E. R., Kellermann, S., Meissner, K., Enck, P. Nausea induced by vection drum: contributions of body position, visual pattern, and gender. Aviat Space Environ Med. 79, 384-389 (2008).
- Klosterhalfen, S., Pan, F., Kellermann, S., Enck, P. Gender and race as determinants of nausea induced by circular vection. Gend Med. 3, 236-242 (2006).
- Klosterhalfen, S., et al. Gender and the nocebo response following conditioning and expectancy. J Psychosom Res. 66, 323-328 (2009).
- Weimer, K., et al. Effects of ginger and expectations on symptoms of nausea in a balanced placebo design. PloS ONE. 7, e49031 (2012).
- Horing, B., et al. Reduction of motion sickness with an enhanced placebo instruction: an experimental study with healthy participants. Psychosom Med. 75, 497-504 (2013).
- Koch, K. L., Stern, R. M. . Handbook of Electrogastrography. , (2004).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Levine, M. E., Muth, E. R., Cacioppo, J. T., Tassinary, L. G., Berntson, G. Gastrointestinal Response. Handbook of Psychophysiology. , (2007).
- Davis, R. C., Garafolo, L., Gault, F. P. An exploration of abdominal potentials. J Comp Physiol Psychol. 50, 519-523 (1957).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Vasey, M. W. Electrogastrography: current issues in validation and methodology. Psychophysiology. 24, 55-64 (1987).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Lindblad, I. M. Spectral analysis of tachygastria recorded during motion sickness. Gastroenterology. 92, 92-97 (1987).
- Miller, K. E., Muth, E. R. Efficacy of acupressure and acustimulation bands for the prevention of motion sickness. Aviat Space Environ Med. 75, 227-234 (2004).
- Williamson, M. J., Thomas, M. J., Stern, R. M. The contribution of expectations to motion sickness symptoms and gastric activity. J Psychosom Res. 56, 721-726 (2004).
- Levine, M. E., Stern, R. M., Koch, K. L. The effects of manipulating expectations through placebo and nocebo administration on gastric tachyarrhythmia and motion-induced nausea. Psychosom Med. 68, 478-486 (2006).
- Aslaksen, P. M., Myrbakk, I. N., Hoifodt, R. S., Flaten, M. A. The effect of experimenter gender on autonomic and subjective responses to pain stimuli. Pain. 129, 260-268 (2007).
- Weimer, K., Enck, P., Klosterhalfen, S. Gender effects in placebo responses. Z Med Psychol. 19, 146-153 (2010).
- Golding, J. F. Motion sickness susceptibility questionnaire revised and its relationship to other forms of sickness. Brain Res Bull. 47, 507-516 (1998).
- Aslaksen, P. M., Bystad, M., Vambheim, S. M., Flaten, M. A. Gender differences in placebo analgesia: event-related potentials and emotional modulation. Psychosom Med. 73, 193-199 (2011).
- Hunter, A. M., Cook, I. A., Leuchter, A. F. Impact of antidepressant treatment history on clinical outcomes in placebo and medication treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol. 30, 748-750 (2010).
- Vase, L., Petersen, G. L., Riley, J. L., Price, D. D. Factors contributing to large analgesic effects in placebo mechanism studies conducted between 2002 and 2007. Pain. 145, 36-44 (2002).
- Eippert, F., Finsterbusch, J., Bingel, U., Büchel, C. Direct evidence for spinal cord involvement in placebo analgesia. Science. 326, 404 (2009).
- Rief, W., Nestoriuc, Y., Weiss, S., Welzel, E., Barsky, A. J., Hofmann, S. G. Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. J Affect Disord. 118, 1-8 (2009).
- Nusslock, R., Young, C. B., Damme, K. S. Elevated reward-related neural activation as a unique biological marker of bipolar disorder: assessment and treatment implications. Behav Res Ther. , 0005-7967 (2014).
