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Behavior

Señal de atenuación como un modelo de rata de Trastorno Obsesivo Compulsivo

Published: January 09, 2015
doi:
10.3791/52287
, , ,
1School of Psychological Sciences,Tel-Aviv University, 2Sagol School of Neuroscience,Tel-Aviv University

Summary

El objetivo del protocolo descrito en este artículo es para inducir un comportamiento compulsivo-como en ratas para el estudio del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Este comportamiento se precipita mediante la atenuación de una señal que indica que una respuesta palanca de prensa fue eficaz en la producción de alimentos.

Abstract

En el modelo de rata de atenuación de la señal del trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), la palanca de prensado para la comida es seguido por la presentación de un estímulo compuesto que sirve como una señal de realimentación. Esta retroalimentación después se atenúa en presentaciones repetidas del estímulo sin comida (sin la rata que emite la respuesta palanca de prensa). En la siguiente etapa, la palanca de prensado se evalúa en condiciones de extinción (es decir, no hay comida se entrega). En esta etapa, las ratas muestran dos tipos de prensas de palanca, los que van seguidos de un intento de cobrar una recompensa, y aquellos que no lo son. Estos últimos son la medida del comportamiento compulsivo-como en el modelo. Un procedimiento de control en el que las ratas no experimentan la atenuación de la señal de realimentación sirve para distinguir entre los efectos de atenuación de la señal y de la extinción. El modelo de atenuación de la señal es un modelo altamente validado de TOC y diferencia entre los comportamientos compulsivos como y comportamientos que son repetitivas, pero ncompulsivo ot. Además de las medidas recogidas durante el procedimiento eliminar explicaciones alternativas para las diferencias entre los grupos que se están probando, y son cuantitativos, imparcial y no afectada por la variabilidad inter-experimentador. Las principales desventajas de este modelo son el equipo costoso, el hecho de que se requiere un poco de conocimientos técnicos y el hecho de que lleva mucho tiempo en comparación con otros modelos de TOC (11 días). El modelo puede ser utilizado para la detección de los efectos anti o pro-compulsivos de manipulaciones farmacológicas y no farmacológicas y para estudiar el sustrato neural de la conducta compulsiva.

Introduction

Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es un trastorno psiquiátrico importante que se manifiesta in 1 – 3% de la población general 1,2. Las personas que padecen este trastorno tienen recurrente, intrusivo y pensamientos no deseados (obsesiones) y / o comportamientos rituales repetitivos (compulsiones) 3. Los mecanismos neuropatológicos específicos subyacentes TOC todavía no se entienden completamente. Sin embargo, la participación de los 10 sistemas serotonérgico 4-7, dopaminérgicos y glutamatérgicos 8,9 se ha demostrado en este trastorno. Además, la corteza orbitofrontal, la corteza cingulada, los ganglios basales y las regiones dentro del lóbulo parietal se han implicado en su fisiopatología 7,11-13. Por último, (por ejemplo, el parto, la ovulación) se han reportado eventos de la vida relacionados con las fluctuaciones en el nivel de las hormonas ováricas para desencadenar o exacerbar TOC en pacientes mujeres de 14-16, lo que sugiere que <em> hormonas ováricas juegan un papel modulador en el TOC 17.

Debido a que los mecanismos subyacentes OCD son poco conocidos, el uso de modelos animales apropiados que imitan estrechamente sus manifestaciones conductuales y neuronales es esencial para avanzar en nuestro conocimiento de su base biológica. Además, estos modelos contribuyen al desarrollo de nuevas líneas de tratamiento. Esto es especialmente relevante en el caso del TOC, ya que muchos pacientes son o resistente al tratamiento o la experiencia sólo un alivio parcial de los síntomas 18,19. De hecho, en los últimos años, los modelos animales genéticos, farmacológicas y de comportamiento de OCD (revisado en 20-28) se han expandido y avanzado nuestro conocimiento de este trastorno.

Uno de los modelos animales más ampliamente utilizado de comportamiento de TOC es el modelo de rata atenuación de la señal (para revisión, véase 29). El supuesto teórico detrás de la modelo es que un déficit en las votaciones asociadocon un desempeño exitoso de las conductas dirigidas a objetivos conduce a respuestas compulsivo 30-37. El modelo, desarrollado por Joel y sus colegas 28, se basa en el comportamiento operante en ratas. Durante la formación inicial, las ratas son recompensados ​​con una bolita de comida después de presionar una palanca. Un éxito palanca de prensa provoca además la aparición de una luz y un tono de la revista. Esto proporciona la rata con realimentación que la respuesta palanca de prensa ha dado lugar a la entrega de alimentos. A continuación, la capacidad del estímulo para señalar la entrega de la recompensa se reduce intencionadamente por presentar repetidamente sin recompensa (importante, no hay palancas en el cuadro en esta etapa). El comportamiento compulsivo-como surge en la última etapa de formación. Durante esta etapa de prueba, que se lleva a cabo bajo condiciones de extinción, una prensa de palanca es seguido por la presentación del estímulo, pero no de la recompensa de comida. Comportamiento "compulsivo" se expresa en múltiples prensas de palanca después de que la hembra de rataNO tratar de cobrar la recompensa. Un efecto anti / pro-compulsivo se expresa como una disminución / aumento en el número de "compulsivos" palanca de teclas. Desde atenuación de la señal implica la extinción, es importante distinguir entre los efectos de atenuación de la señal y de la extinción per se. Por lo tanto en un grupo de control (el grupo de extinción Regular) el estímulo compuesto no se atenúa antes de la etapa de prueba. El tratamiento que tiene un efecto anti / pro-compulsivo no debe alterar el número de "compulsivos" palanca prensas de este grupo. (Para más detalles, véase 29).

"Compulsivos" palanca prensas imitan la naturaleza exagerada e innecesaria de comportamientos compulsivos mostrados por los pacientes con TOC. Por lo tanto, el modelo de atenuación de la señal muestra buena cara validez. Además, los estudios llevados a cabo con este modelo muestran que tiene buena predictivo y la validez de constructo (revisado en 20,21). El modelo de pvalidez redictive deriva de estudios que muestran que la palanca de prensado compulsivo es atenuada por fármacos conocidos para mejorar los síntomas obsesivo-compulsivos 38,39, así como por la estimulación de alta frecuencia del núcleo subtalámico 40, que se ha encontrado que tienen un anti-compulsivo efecto en los pacientes con TOC humanos 41,42. Por otra parte, varios medicamentos que son ineficientes en el tratamiento de OCD se han encontrado no para ejercer un efecto anti-compulsivo en el modelo de 38,39. El modelo también muestra buena validez de constructo, ya que los estudios indican que los mecanismos neuronales similares están involucrados tanto en el TOC sintomatología y en el comportamiento compulsivo-como inducida por la atenuación de la señal en las ratas. Por lo tanto, la implicación de los sistemas serotonérgico 43-46, dopaminérgicos 39,46 glutamatérgica y 47, así como la implicación de las áreas del cerebro relacionadas con TOC-40,44,48-50 se ha demostrado en la palanca de prensado compulsivo. Además, de ovarioSe ha encontrado que las hormonas para modular la palanca de prensado compulsivo en las mujeres 51. Por lo tanto, el modelo de atenuación de la señal es una poderosa herramienta para la exploración de los sustratos neurales de TOC y para la selección de terapias anti-compulsivos novedosos. Para una discusión a fondo de correlaciones clínicas del modelo atenuación de la señal y su utilidad y aplicación en la investigación OCD, consulte 20-22,29.

Protocol

NOTA: Todos los protocolos experimentales se ajustaban a las directrices del Comité para el Cuidado y Uso de Animales Institucional de la Universidad de Tel Aviv, Israel, y con las directrices de los NIH. Se hicieron todos los esfuerzos para reducir al mínimo el número de animales utilizados y su sufrimiento. 1. Preparación de los animales Ratas de la vivienda en una habitación con un 12 horas de luz / oscuridad ciclo. Durante los procedimientos experimentales mantener las ratas en un horario de restricción de alimentos 22 horas con agua libremente disponible. Pesar las ratas dos veces por semana para asegurarse de que su peso corporal no se reduce por debajo del 90% del peso de las ratas de alimentación libre, basado en las curvas de crecimiento (por ejemplo, Harlan, http://www.harlan.com/models/spraguedawley. asp ). Excluir ratas cuyo peso corporal se reduce. 2. Puesta en marcha Utilice dos habitaciones contiguas. Uno para ser utilizado como una "sala de espera" fo la celebración de las ratas antes de la prueba de comportamiento, y el otro para llevar a cabo el procedimiento. Esta sala albergará las cámaras operantes. NOTA: Asegúrese de que las ratas en la sala de espera no están expuestos a los tonos generados por las cámaras operantes. Utilice cámaras operantes con suelo de rejilla y una revista de alimentos, que proporciona una 45 mg bolita de comida accesible a través de un panel de plexiglás con bisagras. NOTA: Apertura de la bisagra activa un micro-interruptor; una luz de 3 W para iluminar la revista de los alimentos; dos palancas retráctiles (4 cm de ancho, posicionados 2,8 cm de las paredes laterales, 7.5 cm en cada lado de la revista comida y 5 cm desde el suelo); una luz casa ubicada en el techo para iluminar las cámaras; un dispositivo de señal de audio para producir una 80 dB, el tono de 2,8 kHz. Asiente las cámaras operantes en cajas de sonido atenuado con ventiladores montados en el lado de cada caja. Pre-programa de las etapas previas al comienzo del experimento, de capacitación con el parámetro de sesión exactos relevante para cada etapa usando un software designada, que-controles informáticos y activa las cámaras operantes y automáticamente registra todos los datos relevantes acumuladas durante la ejecución del experimento. NOTA: Los parámetros para cada etapa de formación (formación revista, palanca de prensa de formación, de atenuación de la señal, prueba) están totalmente detalla a continuación. La manera exacta en la que estos parámetros son pre-programados depende del software y hardware en uso. 3. Manipulación y restricción de alimentos Manejar las ratas durante aproximadamente 2 min a diario, 5 días antes del inicio del procedimiento experimental. Lance un horario restricción de alimentos 22 horas a partir del primer día de tratamiento. Permitir ratas acceso a los alimentos por 2 horas en sus jaulas no antes de media hora después del final de la manipulación / entrenamiento conductual. NOTA: Asegúrese de que las ratas tienen agua ad libitum cuando en sus jaulas, y especialmente durante el feedi 2 horasperíodo ng, ya que no comer adecuadamente y sin agua. En los últimos 3 días de tratamiento, coloque 20-30 bolitas de comida en una pequeña bandeja y coloque la bandeja en la jaula de ratas casa. Retire la bandeja de la jaula sólo después de cada rata se ha observado que consumir al menos dos pastillas. NOTA: Más adelante, utilice los pellets como refuerzo para el entrenamiento operante. 4. Procedimiento de Formación Para que las ratas para aclimatarse a la entorno de prueba, el transporte de las ratas en sus jaulas de origen al menos 15 min antes de las pruebas de comportamiento en la sala de espera. Formación Magazine (días 1-3). En la primera jornada de entrenamientos revista, poner una cantidad suficiente de bolitas de comida en la revista de alimentos de manera que sean visibles para la rata. NOTA: Una forma de hacerlo es colocar las pastillas de forma que causen el panel de plexiglás articulada a quedar ligeramente abierta. Calcule el programa de entrenamiento de la revista para que el lig casaht se activa automáticamente al comienzo de cada ensayo y una sola bola de comida se deja caer en la revista de alimentos después de un retardo variable 5 seg, simultáneamente con el inicio de un estímulo compuesto que consta de la luz revista y un tono. Calcule el estímulo complejo y luz de la casa para que se apague después la cabeza de la rata entra en la revista comida (ensayo recogido) o después de 15 segundos (ensayo no cobrados), lo que ocurra primero. Definir cada ensayo para ser seguido por un intervalo entre prueba de 30 seg. Colocar las ratas en las cámaras operantes y 5 min más tarde verificar manualmente que todas las ratas han recogido los pellets. Si es así, activar el programa de capacitación. Si no es así, permitir que un extra de 5 min. Programar la sesión de entrenamiento revista para detener la ejecución ya sea después de la rata ha completado 30 ensayos recogidos o después de un total de 40 ensayos se ha alcanzado. En la tercera jornada de entrenamientos revista aseguran que las ratas realizar 30 ensayos recopilados de un total de 32 triales como máximo. Volver ratas que no logran alcanzar este criterio a las cámaras operantes para otra sesión de entrenamiento completo al final de la jornada de formación. NOTA: Ejecute las ratas que no llegan a este criterio tras una sesión extraordinaria en el último día de entrenamiento de la revista en la mañana del primer día de la palanca de prensa capacitación. Excluir ratas que no logran cumplir con el criterio. Palanca-press formación – etapa Pre-entrenamiento (día 4): palanca de prensado en un horario libre operante. Active el programa de entrenamiento antes de colocar las ratas en las cámaras operantes. Calcule el programa para que la palanca de armado está presente en la cámara y la luz de la casa está encendido durante toda la sesión de entrenamiento y que la palanca no reforzada siempre está retraído. NOTA: contrarrestar el lado de la palanca (izquierda / derecha) a través de ratas y mantener constante para cada rata durante todo el procedimiento experimental. Ponga un poco de bolitas en la palanca y colocar una rata enla cámara. Permitir la rata para explorar la zona palanca hasta que se presiona la palanca de paso durante la percepción de los gránulos, lo que provocó la entrega de una sola bola de comida y la aparición del estímulo compuesto. Calcule el programa para que el estímulo compuesto se apaga después de la cabeza de la rata entra en la revista comida (ensayo completado) o después de 15 segundos (ensayo incompleto), lo que ocurra primero. Programar la sesión para dejar de correr después de la rata ha llegado a 30 ensayos completos. Si una rata no alcanza este criterio dentro de 30 min, poner 3 – 4 gránulos en la palanca y esperar durante otros 20 min. Si una rata no completa 30 ensayos, devolverlo a la cámara operante de capacitación adicional al final de la jornada de formación. NOTA: Ejecute las ratas que no llegan a este criterio después de la sesión previa a la formación adicional de nuevo en la mañana del primer día de la palanca de prensa formación. Excluir ratas que no logran cumplir con el criterio. Generalmente, casi todos rats adquieren palanca de prensado después de 3 sesiones de pre-entrenamiento (la mayoría lo hace dentro de la primera sesión). Sin embargo, si los animales tienen más dificultades para adquirir palanca de prensado, el uso de conformación. Durante la configuración, mantenga la puerta de la caja de sonido atenuado abierta y observar la rata en la cámara operante. Cuando la rata se aproxima a la palanca de utilizar el software para activar la entrega de una bola de comida y la aparición del estímulo compuesto. Hágalo varias veces. En el principio, reforzar la rata cuando se encuentra en las proximidades de la palanca, pero comenzar gradualmente de refuerzo sólo cuando entra en contacto físico real con la palanca, y finalmente reforzar sólo los intentos para presionarlo. NOTA: La conformación puede tomar un tiempo. Sea lo más silencioso posible. Formación de prensa Palanca (días 5-7): palanca de prensado en un horario de ensayos discretos. Calcule el programa para que el inicio de cada ensayo se manifiesta por la aparición de la luz de la casa y de 5 segundos más tarde, tantopalancas se introducen en la cámara. Asegurar que las respuestas sobre la palanca no reforzado (NRL) no tienen consecuencias programadas y presiona sobre la palanca reforzada desencadenar la entrega de una sola bola de comida en el depósito, junto con la presentación del estímulo compuesto. Después de la cabeza de la rata entra en la revista comida o después de haber transcurrido 15 segundos las palancas se retractó y el estímulo compuesto y luz de la casa están apagados. Definir cada ensayo de modo que es seguido por un intervalo entre prueba de 30 seg. En el primer día de entrenamiento palanca de prensa (día 5) definir el estímulo compuesto que ser apagado después de 15 segundos con el fin de facilitar la adquisición de la respuesta palanca de prensa. En los siguientes dos días (día 6 – 7) definen el estímulo compuesto para durar sólo 10 seg a fin de garantizar que la entrada de la revista sigue de cerca las respuestas palanca de prensa. Coloque las ratas en las cámaras operantes, y luego activar el programa de formación. <li> Programa de la sesión de entrenamiento palanca de prensa para detener la ejecución, ya sea después de una rata ha pulsado la palanca de armado (RL) y se recogió la bola de comida (ensayo completado) 40 veces o después se ha alcanzado un total de 60 ensayos. En el último día de la palanca de prensa capacitación asegurarse de que las ratas completa 40 ensayos, de un total de 42 ensayos en total como máximo. Si una rata no llega a este criterio, devolverlo a la cámara operante para una sesión de entrenamiento adicional al final del día. NOTA: Excluir ratas que no logran llegar a este criterio tras una sesión extraordinaria en el último día de la palanca de prensa capacitación. En el último día del registro de enseñanza palanca de prensa el número de prensas de palanca sin recompensa en cada ensayo, es decir, el número de pulsaciones después de la primera respuesta de la RL (palanca prensas extra). Asignar al azar a los grupos de ratas experimentales. Al llevar a cabo la manipulación experimental en el momento de la etapa de prueba (por ejemplo, en los estudiosprobar el efecto agudo de una droga), utilizar el análisis de la varianza (ANOVA) con los principales factores de la manipulación (con la manipulación / sin manipulación) y el Procedimiento (atenuación de la señal post-entrenamiento, PTSA / extinción regular, RE, ver sección 4.5) para analizar el número de prensas de palanca excesivos seguido por la recolección de pellet (llamado excesivas de palanca prensas-terminados, ELP-C) y los ensayos no prensados ​​en el último día de la palanca de prensa de formación antes del comienzo de la etapa de atenuación de la señal. Asegúrese de que no hay diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en esta medida. NOTA: Por lo general, sólo hay unas pocas ratas con un alto número de palanca prensas adicionales, por lo que se comparan los grupos sin estas ratas. Además, asegúrese de que las ratas que fueron sometidos a entrenamiento adicional se distribuyen entre los grupos lo más uniformemente posible. Atenuación de la señal / extinción Regular (días 8-10). Ejecute el procedimiento en una identical manera a la formación revista en los días 1-3, con dos excepciones: Vaciar el dispensador de pellets de manera que ninguna bola de comida se entrega a la revista de alimentos después de la aparición del estímulo compuesto. Programar la etapa relevante para que el estímulo compuesto se apaga después de 10 segundos y no después de 15 seg. Asegúrese de que tanto el RL y NRL permanecen retraídos durante la sesión de entrenamiento. Asegúrese de que cada señal de la sesión de entrenamiento de atenuación a consistir en 30 ensayos. En el último día de entrenamiento asegúrese de que las ratas intentan recoger una bola de comida (es decir, introducir su cabeza en la revista de alimentos después de la aparición del estímulo compuesto) no más de 14 veces. Volver ratas que no lograron alcanzar este criterio a las cámaras operantes para una sesión de entrenamiento adicional al final del día. NOTA: No excluye ratas que no logran cumplir con el criterio en esta etapa. Traiga las ratas sometidas a la extinción regular ala "sala de espera" y les dejó en sus jaulas por un período equivalente a la duración media de la fase de atenuación de la señal. Use un ANOVA mixto con los principales factores de la manipulación (con la manipulación / sin manipulación) y el Procedimiento (PTSA / RE) y un factor de medidas repetidas de la sesión (sesiones 1-3) para analizar el número de ensayos completados en los tres períodos de sesiones de la señal etapa de atenuación. Asegúrese de que las diferencias en el rendimiento en la fase de prueba no son el resultado de una diferencia anterior. Test (día 11): Ejecutar el procedimiento de una manera idéntica a la palanca de prensa de formación, pero bajo condiciones de extinción, es decir, presionando los resultados RL en la presentación del estímulo compuesto, pero no hay comida se entrega a la revista comida porque el pellet dispensador está vacía. Calcule la sesión de pruebas que consisten en 50 ensayos para los varones y 60 ensayos para las mujeres, porque por lo general las mujeres aún RESPOnd después de 50 intentos. Sin embargo, si ambos sexos se utilizan en el mismo estudio (recomendado), a continuación, dar 60 ensayos a todas las materias. Recoger el número de excesivas palanca prensas que no fueron seguidos por la entrada del cargador (llamado excesivas palanca prensas-inacabado, ELP-T); el número de excesivas palanca prensas que fueron seguidos por la entrada de la revista (es decir, ELP-C); el número de prensas de palanca en el laboratorio nacional de referencia; y el número de nariz-pokes (es decir, el número de veces que la rata introduce su cabeza en la revista de alimentos. Analizar el rendimiento de las ratas en la etapa de pruebas mediante análisis de la varianza (ANOVA) con los principales factores de la manipulación (con la manipulación / sin manipulación) y el Procedimiento (PTSA / RE) realizó sobre el número de ELP-C, ELP-T, el número de terminados, ensayos sin terminar y sin planchar, y el número de la nariz-toques y presiona sobre la palanca no reforzado. Siga las interacciones significativas con el análisis post hoc que comparan el wi grupo tratadoÞ El grupo no tratado / control, dentro de cada procedimiento. NOTA: Cuando no se conocen los parámetros exactos de la manipulación (por ejemplo, la dosis relevante de drogas, los parámetros de estimulación eléctrica), y con el fin de reducir el número de animales, probar los efectos de la manipulación en el procedimiento de PTSA solamente, utilizando diferentes parámetros (por ejemplo, el uso de varias dosis de droga). Encuentra los parámetros óptimos, es decir, los parámetros que ejercen el mayor efecto sobre el número de ELP-U, sin abolir la conducta de responder, y luego ejecutar un diseño experimental completo (PTSA y RE).

Representative Results

Los siguientes resultados se basan en Brimberg et al., 2007 52. Todas las cifras se vuelven a imprimir con permiso de Elsevier. En este estudio se evaluó el comportamiento de Sprague Dawley (SD) ratas macho en el modelo de atenuación de la señal. En primer lugar, en el experimento 1, hemos probado los efectos de 3 dosis de la paroxetina inhibidor de la recaptación de serotonina (ISRS) en el procedimiento de PTSA (n = 10 por grupo). En la prueba, paroxetina dependiente de la dosis disminuyó el número de ELP-C (Figura 1A; ANOVA produjo un signi fi efecto principal de la dosis no puede, F (3,22) = 5,15, p <0,01) y ELP-U (Figura 1B; ANOVA dado un signi fi efecto principal no puede de dosis, F (3,22) = 7.99, p <0.001). Figura 1. Esta figura muestra una respuesta exp dosis representanteeriment comparando los efectos de varias dosis del ISRS paroxetina en ELP-C y ELP-U de las ratas macho siguientes atenuación de la señal. La media y el error estándar del número de palanca adicional prensas que (A) se siguió por la entrada de la revista (prensas de palanca adicionales en ensayos completados; ELP-C) y (B) no fueron seguidos por la entrada del cargador (prensas de palanca supletorias en ensayos sin terminar; ELP-T) de las ratas tratadas con vehículo o 1, 5 o 10 mg / kg de paroxetina en el día de la prueba del procedimiento de PTSA. Re-impreso con el permiso de 52. En el experimento 2 hemos probado la dosis del fármaco que fue el más eficaz en el experimento 1 (5 mg / kg), tanto en el PTSA y procedimientos RE (n = 10 por grupo). En la prueba, paroxetina disminuyó el número de ELP-C tanto en el PTSA y procedimientos Re (Figura 2A; ANOVA de dos vías, el efecto principal de Procedimiento, F (1,32) = 6,50, p <0,05; principal efecto de la droga , F (1,32) = 8,69, p <0,01; X ProcedimientoInteracción con otros medicamentos, F (1,32) = 0,43, p = 0,52) y, además, ejercieron un efecto anti-compulsivo, es decir, disminución del número de ELP-U en el PTSA pero no en el procedimiento de RE (Figura 2B; principal efecto Procesal, F (1,32) = 9,60, p <0,005; principal efecto de la droga, F (1,32) = 5,75, p <0,05; Interacción con otros medicamentos Procedimiento X, F (1,32) = 4,83, p < 0,05). Figura 2. Esta figura muestra un experimento representativo que compara los efectos de atenuación de la señal y la extinción regular en ELP-C y ELP-U de solución salina- y ratas macho paroxetina-expuesta. La media y el error estándar del número de (A) ELP-C y (B) ELP-T de ratas tratadas con vehículo o 5 mg / kg de paroxetina en el día de la prueba de la PTSA y los procedimientos de ER. Re-impreso con el permiso de 52.

Discussion

La atenuación modelo de rata de la señal de TOC es un modelo de comportamiento de gran alcance para el estudio del comportamiento compulsivo similar. El modelo muestra la cara alta, predictivo y la validez de constructo 20,21, y se ha utilizado ampliamente para estudiar los sustratos neurales de este comportamiento 39,43-45,48, su respuesta a las manipulaciones farmacológicas 38,39,43,47,53, 54 y para la estimulación cerebral profunda 40,46,50 y su modulación por hormonas ováricas 51. Por lo tanto, este modelo es un modelo animal útil para el estudio de OCD.

Palanca de prensado compulsivo en el modelo de atenuación de la señal tiene varias ventajas sobre otros comportamientos repetitivos inducidos experimentalmente (tales como estallido de extinción y los comportamientos de perseveración). En primer lugar, la relevancia de la compulsiva palanca presionando a conductas compulsivas en los seres humanos ha sido bien establecido que la validez de otras conductas repetitivas, las cuales se conocen como compulsivo-como a menudo, es baja onunca ha sido probado 20-22. Cabe destacar que, de comportamiento repetición / perseveración es un fenómeno compartido por diversos trastornos psiquiátricos 55-62 y, por tanto, la validación correcta de la conducta objetivo como compulsivo-como es crucial. Además, las diversas medidas de comportamiento recogidos durante el procedimiento de PTSA (es decir, el número de prensas en la palanca no reforzado o el número general de la nariz-atiza las ratas se realizan durante la etapa de prueba) ayuda en la eliminación de explicaciones alternativas para las diferencias en compulsivo siendo probado palanca de prensado entre los grupos. Por ejemplo, la palanca de prensado excesivo puede reflejar un aumento general de la actividad motora, en cuyo caso lo más probable será acompañado por un aumento en el número de prensas en la palanca no reforzado (por lo tanto, esta medida también elimina la necesidad de probar las ratas en los procedimientos adicionales, tales como la prueba de campo abierto). Por otro lado, las manipulaciones que conducen a un aumento general en el número de nariz p-OKES las ratas realizan es probable que conduzcan a una reducción compulsiva palanca de prensado, incluso si no tienen un verdadero efecto anti-compulsivo. Medidas adicionales recogidos incluso antes de la prueba (excesivas palanca prensas durante la etapa de palanca de prensa formación, ensayos completados durante la etapa de atenuación de la señal) permite al experimentador para eliminar la posibilidad de que las diferencias entre los grupos en el tallo etapa de prueba de las diferencias previas en el aprendizaje. Cabe destacar que todas las medidas recogidas en las distintas fases del procedimiento son cuantitativos, y por lo tanto imparcial, no dados a la interpretación subjetiva y no es afectado por la variabilidad inter-experimentador.

Una desventaja del modelo de atenuación de la señal es el hecho de que requiere un equipo especial (cajas operantes de ordenador que funciona con el software adecuado para el funcionamiento de estas cajas, etc.). Esto hace que sea costoso y algo compleja de realizar, requiere personal calificado, competentetanto en ad-corvejón solución de problemas y en el mantenimiento del día a día del equipo. Además, debido a que el modelo se basa en aprendido en lugar de comportamiento espontáneo, y porque consta de varias etapas, es relativamente mucho tiempo (11 días) en comparación con algunos de los otros modelos animales de OCD. Sin embargo, en nuestra experiencia, con la formación adecuada los conocimientos necesarios para realizar el procedimiento se adquieren con bastante facilidad. Además, debido a todo el equipo es controlado por ordenador y casi totalmente automático, grandes grupos de ratas se pueden ejecutar de manera eficiente y al mismo tiempo, reduciendo su tiempo-costo. Además, los resultados se calculan fácilmente y no requieren codificación manual o el proceso especial. Finalmente, cajas operantes son muy versátiles, y una vez adquirido, pueden ser utilizados para diversos procedimientos conductuales además de atenuación de la señal, que les hace extremadamente rentable.

Otra consideración que debe tenerse en cuenta cuando se utilizael modelo, es que debido a su naturaleza largo y de múltiples etapas, que puede no ser muy adecuadas para tratamientos crónicos o estudios de desarrollo. Con el fin de no afectar el aprendizaje de las ratas en las etapas iniciales del procedimiento de comportamiento, la administración de un tratamiento crónico requiere un descanso en el procedimiento, lo que hace que el procedimiento aún más tiempo costoso. Por otra parte esta ruptura no puede tener lugar inmediatamente antes de la fase de prueba, y por lo tanto, las ratas se administra el tratamiento crónico se someterá a la etapa de atenuación de la señal, mientras que bajo la influencia del tratamiento, lo que puede alterar su comportamiento, incluso antes de la etapa de prueba y hacer cualquier interpretación de la resultados problemáticos. En cuanto a los estudios de desarrollo, una vez más, a causa de extensión en el tiempo del modelo, es imposible utilizarlo para ratas muy jóvenes (por ejemplo, menos de 46 días de edad ratas el día del examen). Además, las ratas no pueden ser re-probados, por lo que en necesario formar nuevos ratas en cada edad estudiados, y excluyendo la possibility de la utilización de diseños longitudinales.

Un aspecto importante del modelo de atenuación de la señal que ha sido mencionado anteriormente es el hecho de que la palanca de prensado compulsivo es modulada por las fluctuaciones en los niveles hormonales de ovario a lo largo del ciclo estral de la rata 51. Este aspecto es importante para los investigadores interesados ​​en el estudio de los mecanismos por los cuales las hormonas gonadales femeninas afectan las conductas compulsivas. Aunque los efectos de las hormonas gonadales masculinas en compulsivo palanca de prensado no se han probado, estos u otros factores están afectando el rendimiento masculino en el modelo, como la variabilidad de las diferentes medidas de respuesta en el modelo es similar en ratas macho y hembra 51. Por lo tanto, los investigadores, que no tienen como objetivo estudiar el papel de las hormonas gonadales, pueden utilizar ratas machos y hembras sin medir el nivel de estas hormonas.

En resumen, a pesar de algunas deficiencias del modelo de rata de atenuación de la señal del TOC como su longitud y lahecho de que se requiere un equipo especial y algunos conocimientos técnicos, que proporciona una forma sensible y fiable para evaluar conductas compulsivas en ratas. Además, se puede diferenciar entre estas conductas y otras conductas repetitivas / perseverantes, que no son realmente compulsivo en la naturaleza. Como tal, es un excelente modelo para la evaluación de las terapias anti-compulsivos putativos, y los estudios que emplean se puede utilizar para ampliar nuestro conocimiento de los sustratos neurales de la OCD, que todavía no son bien entendidas.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

This research was supported by the Israel Science Foundation (grant No. 592/12) to DJ

Materials

Name of the Material/Equipment Company Catalog Number Comments/ Description 
Modular Test Chamber for Rats Campden Instruments Ltd. Model 80003M
Pellet Trough for Modular Chamber with Head Entry and Door Campden Instruments Ltd. Model 80210M-R
Low Profile Retractable Response Lever  Campden Instruments Ltd. Model CI4460-M 2 levers per chamber
Stimulus Lights Campden Instruments Ltd. Model 80221
Pellet Dispenser with 45mg Interchangeable Pellet Size Wheel Campden Instruments Ltd. Model 80209-45
Mouse Nosepoke with Stimulus Light Campden Instruments Ltd. Model 80116S
Sonalert Audible Stimulus System Campden Instruments Ltd. Model SC628
ABET II Complete Starter Package with 220VAC/50Hz Power Supply Campden Instruments Ltd. Model 88501*C
Sound Attenuating Chamber Campden Instruments Ltd. Model 80600A-SAC Equipped with a peephole and a 28 volt DC ventilation fan pannel
Animal Behavior Environment Test system (ABET) II Lafayette Instrument Neuroscience, Indiana, USA Model 89501
Personal computer with a minimum 1.8 GHz Processor Running Microsoft Windows XP (SP3), or Win7
45-mg dust-free precision pellets PMI Nutrition International, Indiana, USA Formula. P/AlN-76A Keep the containers tightly closed to protect from moisture.
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References

  1. Ruscio, A. M., Stein, D. J., Chiu, W. T., Kessler, R. C. The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Mol Psychiatry. 15 (1), 53-63 (2010).
  2. Sasson, Y., et al. Epidemiology of obsessive-compulsive disorder: a world view. The Journal of clinical psychiatry. 58, 7-10 (1997).
  3. Association, A. P. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV. , (1994).
  4. Murphy, D. L., et al. Genetic perspectives on the serotonin transporter. Brain Research Bulletin. 56, 487-494 (2001).
  5. Ozaki, N., et al. Serotonin transporter missense mutation associated with a complex neuropsychiatric phenotype. Mol Psychiatry. 8 (11), 933-936 (2003).
  6. Sasson, Y., Zohar, J. New developments in obsessive-compulsive disorder research: implications for clinical management. International clinical psychopharmacology. 11, 3-12 (1996).
  7. Stein, D. J. Neurobiology of the obsessive–compulsive spectrum disorders. Biological. 47, 296-304 (2000).
  8. McDougle, C. J., et al. Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder: A double-blind, placebo-controlled study in patients with and without tics. Archives of General Psychiatry. 51 (4), 302-308 (1994).
  9. McDougle, C. J., et al. Neuroleptic addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder. The American Journal of Psychiatry. 147 (5), 652-654 (1990).
  10. Pittenger, C., Krystal, J. H., Coric, V. Glutamate-modulating drugs as novel pharmacotherapeutic agents in the treatment of obsessive-compulsive disorder. NeuroRx. 3 (1), 69-81 (2006).
  11. Menzies, L., et al. Integrating evidence from neuroimaging and neuropsychological studies of obsessive-compulsive disorder: The orbitofronto-striatal model revisited. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 32 (3), 525-549 (2008).
  12. Rotge, J. -. Y., et al. Matter Alterations in Obsessive-Compulsive Disorder: An Anatomic Likelihood Estimation Meta-Analysis. Neuropsychopharmacology. 35 (3), 686-691 (2009).
  13. Saxena, S., Brody, A. L., Schwartz, J. M., Baxter, L. R. Neuroimaging and frontal-subcortical circuitry in obsessive-compulsive disorder. The British Journal of Psychiatry. 173 (Suppl. 35, 26-37 (1998).
  14. Abramowitz, J. S., Schwartz, S. A., Moore, K. M., Luenzmann, K. R. Obsessive-compulsive symptoms in pregnancy and the puerperium:: A review of the literature. Journal of Anxiety Disorders. 17, 461-478 (2003).
  15. Labad, J., et al. Female reproductive cycle and obsessive-compulsive disorder. The Journal of clinical psychiatry. 66 (4), 428-435 (2005).
  16. Maina, G., Albert, U., Bogetto, F., Vaschetto, P., Ravizza, L. Recent life events and obsessive–compulsive disorder (OCD): the role of pregnancy/delivery. Psychiatry Research. 89, 49-58 (1999).
  17. Uguz, F., et al. Course of obsessive-compulsive disorder during early postpartum period: a prospective analysis of 16 cases. Comprehensive Psychiatry. 48 (6), 558-561 (1016).
  18. Greenberg, B. D., et al. Deep brain stimulation of the ventral internal capsule/ventral striatum for obsessive-compulsive disorder: worldwide experience. Mol Psychiatry. 15 (1), 64-79 (2010).
  19. Eddy, K. T., Dutra, L., Bradley, R., Westen, D. A multidimensional meta-analysis of psychotherapy and pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder. Clinical Psychology Review. 24 (8), 1011-1030 (2004).
  20. Albelda, N., Joel, D. Current animal models of obsessive compulsive disorder: an update. Neuroscience. 211, 83-106 (2012).
  21. Albelda, N., Joel, D. Animal models of obsessive-compulsive disorder: Exploring pharmacology and neural substrates. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 36 (1), 47-63 (2012).
  22. Joel, D. Current animal models of obsessive compulsive disorder: A critical review. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 30 (3), 374-388 (2006).
  23. Fineberg, N. A., et al. Probing Compulsive and Impulsive Behaviors, from Animal Models to Endophenotypes: A Narrative Review. Neuropsychopharmacology. 35 (3), 591-604 .
  24. Eilam, D., Zor, R., Fineberg, N., Hermesh, H. Animal behavior as a conceptual framework for the study of obsessive–compulsive disorder(OCD). Behavioural Brain Research. 231 (2), 289-296 (2012).
  25. Ting, J. T., Feng, G. Neurobiology of obsessive–compulsive disorder: insights into neural circuitry dysfunction through mouse genetics. Current Opinion in Neurobiology. 21 (6), 842-848 (2011).
  26. Boulougouris, V., Chamberlain, S. R., Robbins, T. W. Cross-species models of OCD spectrum disorders. Psychiatry Research. 170 (1), 15-21 (2009).
  27. Korff, S., Harvey, B. H. Animal models of obsessive-compulsive disorder: rationale to understanding psychobiology and pharmacology. Psychiatric Clinics of North America. 29 (2), 371-390 (2006).
  28. Camilla d’Angelo, L. -. S., et al. Animal models of obsessive-compulsive spectrum disorders. CNS Spectrums. 19 (01), 28-49 (2014).
  29. Joel, D. The signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder: a review. Psychopharmacology. 186 (4), 487-503 (2006).
  30. Baxter, L. R., Charney, D. S., Nestler, E. J., Bunney, B. S. Functional imaging of brain systems mediating obsessive-compulsive disorder. Neurobiology of Mental Illness. , 534-547 (1999).
  31. Gray, J. A., McNaughton, N. . The neuropsychology of anxiety: An enquiry into the function of the septo-hippocampal system. , (1982).
  32. Malloy, P., Perecman, E. . The frontal lobes revisited. , (1987).
  33. Pitman, R. K., Zohar, J., Insel, T. R. . The psychobiology of obsessive-compulsive disorder. , (1991).
  34. Pitman, R. K. A cybernetic model of obsessive-compulsive psychopathology. Comprehensive Psychiatry. 28, 334-343 (1987).
  35. Reed, G. F. Obsessional personality disorder and remembering. The British Journal of Psychiatry. 130 (2), 177-183 (1977).
  36. Szechtman, H., Woody, E. Obsessive-Compulsive Disorder as a Disturbance of Security Motivation. Psychological Review. 111 (1), 111-127 (2004).
  37. Otto, M. W. Normal and abnormal information processing: A neuropsychological perspective on obsessive compulsive disorder. Psychiatric Clinics of North America. 15 (4), 825-848 (1992).
  38. Joel, D., Ben-Amir, E., Doljansky, J., Flaisher, S. 'Compulsive' lever-pressing in rats is attenuated by the serotonin re-uptake inhibitors paroxetine and fluvoxamine but not by the tricyclic antidepressant desipramine or the anxiolytic diazepam. Behavioural Pharmacology. 15 (3), 241-252 (2004).
  39. Joel, D., Doljansky, J. Selective alleviation of compulsive lever-pressing in rats by D1, but not D2, blockade: possible implications for the involvement of D1 receptors in obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 28 (1), 77-85 (2003).
  40. Klavir, O., Flash, S., Winter, C., Joel, D. High frequency stimulation and pharmacological inactivation of the subthalamic nucleus reduces ‘compulsive’ lever-pressing in rats. Experimental Neurology. 215 (1), 101-109 (2009).
  41. Fontaine, D., et al. Effect of subthalamic nucleus stimulation on obsessive—compulsive disorder in a patient with Parkinson disease. Journal of Neurosurgery. 100 (6), 1084-1086 (2004).
  42. Mallet, L., et al. Compulsions, Parkinson’s disease, and stimulation. The Lancet. 360 (9342), 1302-1304 (2002).
  43. Flaisher-Grinberg, S., Klavir, O., Joel, D. The role of 5-HT2A and 5-HT2C receptors in the signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 11 (06), 811-825 (2008).
  44. Joel, D., Doljansky, J., Roz, N., Rehavi, M. Role of the orbital cortex and of the serotonergic system in a rat model of obsessive compulsive disorder. Neuroscience. 130 (1), 25-36 (2005).
  45. Schilman, E. A., Klavir, O., Winter, C., Sohr, R., Joel, D. The role of the striatum in compulsive behavior in intact and orbitofrontal-cortex-lesioned rats: possible involvement of the serotonergic system. Neuropsychopharmacology. 35 (4), 1026-1039 (2010).
  46. Winter, C., et al. The role of the subthalamic nucleus in ‘compulsive’ behavior in rats. European Journal of Neuroscience. 27 (8), 1902-1911 (2008).
  47. Albelda, N., Bar-On, N., Joel, D. The role of NMDA receptors in the signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder. Psychopharmacology. 210 (1), 13-24 (2010).
  48. Joel, D., Doljansky, J., Schiller, D. 'Compulsive' lever pressing in rats is enhanced following lesions to the orbital cortex, but not to the basolateral nucleus of the amygdala or to the dorsal medial prefrontal cortex. European Journal of Neuroscience. 21 (8), 2252-2262 (2005).
  49. Joel, D., Klavir, O. The effects of temporary inactivation of the orbital cortex in the signal attenuation rat model of obsessive compulsive disorder. Behavioral Neuroscience. 120 (4), 976-983 (2006).
  50. Klavir, O., Winter, C., Joel, D. High but not low frequency stimulation of both the globus pallidus and the entopeduncular nucleus reduces ‘compulsive’ lever-pressing in rats. Behavioural Brain Research. 216 (1), 84-93 (2011).
  51. Flaisher-Grinberg, S., et al. Ovarian hormones modulate ‘compulsive’ lever-pressing in female rats. Hormones and Behavior. 55 (2), 356-365 (2009).
  52. Brimberg, L., Flaisher-Grinberg, S., Schilman, E. A., Joel, D. Strain differences in ‘compulsive’ lever-pressing. Behavioural Brain Research. 179 (1), 141-151 (2007).
  53. Joel, D., Avisar, A., Doljansky, J. Enhancement of excessive lever-pressing after post-training signal attenuation in rats by repeated administration of the D1 antagonist SCH 23390 or the D2 agonist quinpirole, but not the D1 agonist SKF 38393 or the D2 antagonist haloperidol. Behavioral Neuroscience. 115 (6), 1291-1300 (2001).
  54. Yankelevitch-Yahav, R., Joel, D. The role of the cholinergic system in the signal attenuation rat model of obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacology. 230 (1), 37-48 (2013).
  55. Clark, L., et al. Association between response inhibition and working memory in adult ADHD: A link to right frontal cortex pathology. Biological Psychiatry. 61 (12), 1395-1401 (2007).
  56. Cools, R., Altamirano, L., D’Esposito, M. Reversal learning in Parkinson’s disease depends on medication status and outcome valence. Neuropsychologia. 44 (10), 1663-1673 (1016).
  57. Gauggel, S., Rieger, M., Feghoff, T. -. A. Inhibition of ongoing responses in patients with Parkinson’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 75 (4), 539-544 (2004).
  58. Hozumi, A., Hirata, K., Tanaka, H., Yamazaki, K. Perseveration for novel stimuli in Parkinson’s disease: An evaluation based on event-related potentials topography. Movement Disorders. 15, 835-842 (2000).
  59. Huddy, V. C., et al. Impaired conscious and preserved unconscious inhibitory processing in recent onset schizophrenia. Psychological Medicine. 39 (06), 907-916 (2009).
  60. Itami, S., Uno, H. Orbitofrontal cortex dysfunction in attention-deficit hyperactivity disorder revealed by reversal and extinction tasks. NeuroReport. 13 (18), 2453-2457 (2002).
  61. Waford, R. N., Lewine, R. Is perseveration uniquely characteristic of schizophrenia. Schizophrenia Research. 118 (13), 128-133 (2010).
  62. Waltz, J. A., Gold, J. M. Probabilistic reversal learning impairments in schizophrenia: Further evidence of orbitofrontal dysfunction. Schizophrenia Research. 93 (13), 296-303 (1016).

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Goltseker, K., Yankelevitch-Yahav, R., Albelda, N. S., Joel, D. Signal Attenuation as a Rat Model of Obsessive Compulsive Disorder. J. Vis. Exp. (95), e52287, doi:10.3791/52287 (2015).
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