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Behavior

Signaldämpfung als Rattenmodell der Zwangsstörung

Published: January 09, 2015
doi:
10.3791/52287
, , ,
1School of Psychological Sciences,Tel-Aviv University, 2Sagol School of Neuroscience,Tel-Aviv University

Summary

Das Ziel der in diesem Dokument beschriebenen Protokolls ist es, zwanghaften Verhalten in Ratten für die Untersuchung von Zwangsstörungen (OCD) zu induzieren. Dieses Verhalten wird durch Dämpfen eines Signals anzeigt, dass ein Hebelpresse Reaktion wirksam bei der Herstellung von Lebensmitteln war ausgefällt.

Abstract

In der Signaldämpfung Rattenmodell für Zwangsstörungen (OCD) ist Hebel-Drücken für Lebensmittel durch die Präsentation einer Verbindung Reiz, der als Feedback-Cue dient gefolgt. Dieses Feedback wird später durch wiederholte Präsentationen des Stimulus ohne Nahrung (ohne die Ratte Aussenden des Hebelpresse Antwort) gedämpft. In der nächsten Stufe wird Hebel-Pressen unter Aussterben Bedingungen beurteilt (dh, kein Essen geliefert wird). In diesem Stadium Ratten zeigen zwei Arten von Hebelpressen, jene, die von einem Versuch, eine Belohnung zu erhalten, gefolgt sind, und denen, die es nicht sind. Letztere sind das Maß compulsive artiges Verhalten im Modell. Ein Steuerverfahren, bei dem Ratten nicht die Dämpfung des Rückkopplungs cue erfahren dient, um zwischen den Auswirkungen der Signaldämpfung und der Löschung unterscheiden. Die Signaldämpfung Modell ist ein hoch validiertes Modell der OCD und unterscheidet zwischen zwangartigen Verhaltensweisen und Verhaltensweisen, die sich wiederholen, aber not zwanghaft. Darüber hinaus werden die im Laufe des Verfahrens erhoben Maßnahmen beseitigen alternative Erklärungen für Unterschiede zwischen den Gruppen getestet und sind quantitative, unvoreingenommene und unbeeinflusst von inter Experimentator Variabilität. Der Hauptnachteil dieses Modells sind die kostspielige Ausrüstung, die Tatsache, dass es einige technische Know-how und die Tatsache, dass es zeitaufwendig im Vergleich zu anderen Modellen von OCD (11 Tage) erfordert. Das Modell kann zur Erfassung der Anti-oder Pro-zwanghaften Wirkungen von pharmakologischen und nicht-pharmakologischen Manipulationen und für die Untersuchung der neuronalen Substrat der zwanghaften Verhalten verwendet werden.

Introduction

Zwangsstörung (OCD) ist eine große psychiatrische Erkrankung, die in 1 offenbart – 3% der Gesamtbevölkerung 1,2. Menschen mit OCD haben wiederkehrende, aufdringlich und unerwünschte Gedanken (Obsessionen) und / oder sich wiederholenden rituellen Verhaltensweisen (Zwänge) 3. Die spezifischen neuropathologischen Mechanismen die OCD noch nicht vollständig verstanden. Allerdings hat die Einbeziehung der serotonergen 4-7, dopaminergen 8,9 und glutamatergen 10 Systeme in dieser Störung nachgewiesen. Darüber hinaus haben die orbitofrontalen Kortex, die cingulären Cortex, Basalganglien und Regionen im Scheitellappen in seiner Pathophysiologie 7,11-13 in Verbindung gebracht. Schließlich Ereignisse im Leben, um Schwankungen in der Höhe der Eierstockhormone bezogen (zB Geburt des Kindes, Ovulation) wurde berichtet, dass verursachen oder zu verschärfen OCD bei Frauen Patienten von 14 bis 16, was darauf hindeutet, dass <em> Eierstockhormone spielen eine modulierende Rolle in OCD 17.

Da die zugrunde liegenden Mechanismen OCD werden kaum verstanden, ist die Verwendung von geeigneten Tiermodellen, die ihre Verhaltens- und neuronale Manifestationen genau imitieren die für die Erweiterung unserer Kenntnisse der biologischen Grundlagen. Außerdem sind solche Modelle zur Entwicklung von neuen Behandlungslinien. Dies ist besonders relevant im Fall von OCD, weil viele Patienten sind entweder therapieresistenten oder Erfahrung nur eine teilweise Linderung von Symptomen 18,19. In der Tat, in den letzten Jahren, genetische, pharmakologische und verhaltensTierModellen von OCD (in 20 bis 28 überprüft) wurden erweitert und erweiterte unser Wissen über diese Erkrankung.

Eine der am häufigsten verwendete Verhaltenstiermodellen für OCD ist die Signaldämpfung Rattenmodell (zur Übersicht siehe 29). Die theoretische Annahme hinter dem Modell ist, dass ein Defizit in der Rückkopplung verbundenmit einer erfolgreichen Durchführung der zielgerichteten Verhalten führt zu Reaktionen 30-37 zwang. Das Modell, von Joel und Kollegen 28 entwickelt, basiert auf operantes Verhalten bei Ratten basiert. Während der Grundausbildung werden Ratten mit einem Futterpellet nach dem Drücken eines Hebels belohnt. Eine erfolgreiche Hebelpresse löst zusätzlich das Einsetzen eines Magazins Licht und Ton. Dies bietet die Ratte mit Feedback, dass die Hebelpresse Reaktion hat zur Abgabe von Lebensmitteln geführt. Als nächstes wird die Fähigkeit des Stimulus, um die Lieferung des Belohnungssignal absichtlich durch wiederholte Präsentation ohne Belohnung verringert (wichtiger ist, es gibt keine Hebel in der Box in dieser Phase). Zwangartiges Verhalten entsteht auf der letzten Stufe des Trainings. Während dieser Testphase, die unter Bedingungen durchgeführt Aussterben ist, wird eine Hebelpresse durch die Präsentation des Stimulus folgt aber nicht der Futterbelohnung. "Zwanghafte" Verhalten wird als Mehrfachhebel-Pressen, nach deren Ablauf die Ratte does nicht versuchen, die Belohnung zu erhalten. Ein Anti / pro-zwanghaften Effekt wird als Abnahme / Zunahme der Zahl von "zwanghafte" Hebelpressen ausgedrückt. Da die Signaldämpfung beinhaltet Aussterben, ist es wichtig, zwischen den Auswirkungen der Signaldämpfung und der Auslöschung an sich zu unterscheiden. Deshalb wird in einer Kontrollgruppe (die regelmäßige Löschung Gruppe) die Verbindung Stimulus nicht gedämpft vor der Testphase. Die Behandlung, die eine anti / pro zwanghafte Wirkung hat, sollte nicht die Anzahl der "zwanghafte" Hebelpressen in dieser Gruppe zu ändern. (Für weitere Einzelheiten wird auf 29).

"Zwanghafte" Hebelpressen imitieren die übertriebene und unnötige Art der zwanghafte Verhaltensweisen von OCD-Patienten angezeigt. Deshalb zeigt die Signaldämpfung Modell gutes Gesicht Gültigkeit. Darüber hinaus Studien mit diesem Modell geführt wurden, zeigen, dass es eine gute Vorhersage und Konstruktvalidität (in 20,21 prüft). Das Modell in der predictive Gültigkeit ergibt sich aus Studien, die zeigen, dass die zwanghafte Hebelpressen wird durch Medikamente, die zwanghafte Symptome 38,39 sowie durch hochfrequente Stimulation des Nucleus subthalamicus 40, die gefunden wurde, zu verbessern abgeschwächt eine Anti-Zwangs haben Wirkung im menschlichen Zwangspatienten 41,42. Zudem sind viele Medikamente, die bei der Behandlung von OCD ineffizient gefunden wurden, keine Anti-compulsive Effekt im Modell 38,39 ausüben. Das Modell zeigt auch gute Konstruktvalidität, denn Studien zeigen, dass ähnliche neuronalen Mechanismen werden sowohl in OCD-Symptome und in der Zwangsartiges Verhalten von Signaldämpfung Bei Ratten beteiligt. Somit ist die Einbindung der serotonergen 43-46, dopaminergen und glutamatergen 39,46 47 Systeme sowie die Einbindung von OCD bezogenen Hirnareale 40,44,48-50 in zwang Hebel-Drücken nachgewiesen wurde. Außerdem EierstockHormone haben sich als Zwangshebelpressen bei Frauen 51 zu modulieren. Daher ist die Signaldämpfung Modell ein leistungsfähiges Werkzeug für die Erforschung der neuronalen Substrate OCD und zum Screening von neuen Anti-Zwangstherapien. Für eine gründliche Diskussion der klinischen Korrelate der Signaldämpfung Modells und seinen Nutzen und die Anwendung in der Forschung OCD finden 20-22,29.

Protocol

HINWEIS: Alle Versuchsprotokolle entsprachen den Richtlinien der Institutional Animal Care und Verwenden Ausschuss der Universität Tel Aviv, Israel, und den Richtlinien des NIH. Alle Anstrengungen wurden unternommen, um die Zahl der verwendeten Tiere und ihr Leiden zu minimieren. 1. Vorbereitung der Tiere Haus Ratten in einem Zimmer mit einem 12 Stunden Hell / Dunkel-Zyklus. Während der experimentellen Verfahren zu erhalten Ratten auf einer 22 Stunden Nahrungsmittelbeschränkung Plan mit frei verfügbaren Wassers. Man wiegt die Ratten zweimal wöchentlich, um sicherzustellen, dass ihr Körpergewicht nicht unter 90% des Gewichts der freien Futter Ratten verringert, bezogen auf die Wachstumskurven (zB Harlan, http://www.harlan.com/models/spraguedawley. asp ). Ratten, deren Körpergewicht reduziert ausschließen. 2. Aufbau Verwenden Sie zwei benachbarte Zimmer. Eine als "Wartezimmer" f verwendet werdenoder vor hält Ratten Verhaltenstests und die andere für die Durchführung des Verfahrens. Dieser Raum wird die operante Kammern unterzubringen. HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass Ratten im Wartezimmer sind nicht auf die durch die operante Kammern erzeugten Töne ausgesetzt. Verwenden operante Kammern mit Gitterboden und einem Nahrungsmittelzeitschrift, die eine 45 mg Futterpellet durch eine Klappplexiglasplatte zugänglich liefert. HINWEIS: Öffnen der Scharnier aktiviert ein Mikro-Schalter; 3 W Licht, um die Lebensmittelmagazin beleuchten; zwei einziehbare Hebel (4 cm breit ist, positioniert 2,8 cm von den Seitenwänden, 7,5 cm auf jeder Seite des Lebensmittelmagazin und 5 cm vom Boden); ein Hauslicht an der Decke angeordnet, um die Kammern zu beleuchten; ein Audio-Signal-Gerät, ein 80 dB, 2,8 kHz-Ton zu produzieren. Sitz der operante Kammern in schallgedämpften Boxen mit Ventilatoren an der Seite jeder Box montiert. Vor Beginn des Experiments vorprogrammieren sämtliche Stufen der Ausbildung mit der genauen Sitzungsparameters relevant für jede Stufe mit einem bezeichnet Software, die Computer-Steuerung und die operante Kammern aktiviert und zeichnet automatisch alle relevanten Daten während der Ausführung des Experiments gesammelt. HINWEIS: Die Parameter für die einzelnen Ausbildungsstufe (Magazin Training, Hebelpresse Ausbildung, Signaldämpfung Test) werden nachstehend beschrieben. Die genaue Art und Weise, in der diese Parameter vorprogrammiert ist abhängig von der Software und -Hardware. 3. Handling und Lebensmittel Einschränkung Handle-Ratten während etwa 2 min Tag, 5 Tage vor dem Beginn der Versuchsdurchführung. Starten Sie eine 22 h Nahrungsmittelbeschränkung Plan, die am ersten Tag der Behandlung. Lassen Ratten Zugang zu Nahrung für 2 Stunden in ihre Käfige frühestens eine halbe Stunde nach dem Ende der Behandlung / Verhaltenstraining. HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass Ratten Wasser nach Belieben, wenn sie in ihre Käfige, und vor allem während der 2 Stunden feeding Zeit, da sie nicht richtig zu essen, ohne Wasser. Auf der letzten 3 Tage der Handhabung, platzieren 20-30 Futterpellets auf einem kleinen Fach und legen Sie das Fach in der Ratten Käfig. Entfernen der Schale von dem Käfig nur nach jeder Ratte wurde beobachtet, dass zumindest zwei Pellets zu verbrauchen. HINWEIS: Verwenden Sie später die Pellets als Verstärkung für operantes Training. 4. Training Vorgehens Damit die Ratten in die Testumgebung zu gewöhnen, transportieren die Ratten in ihre Käfige mindestens 15 Minuten vor der Verhaltenstests im Wartezimmer. Magazine Ausbildung (Tage 1-3). Am 1. Tag der Magazin Ausbildung, stellen eine ausreichende Menge an Nahrungsmittelpellets in der Lebensmittelmagazin, so daß sie sichtbar Ratten sind. HINWEIS: Eine Möglichkeit, dies zu tun ist, um die Pellets zu platzieren, so dass sie bewirken, dass die Klappplexiglasplatte leicht geöffnet bleiben. Berechnen Sie die Zeitschrift Trainingsprogramm, damit das Haus light wird automatisch am Beginn jedes Versuchs und einem Einzelfutterpellet eingeschaltet ist, in der Lebensmittelmagazin nach einer 5 sec variable Verzögerung gleichzeitig mit dem Beginn einer Verbindung Stimulus aus dem Magazin Licht und Ton fallen. Berechnen Sie die Verbindung Reiz und Hauslicht schaltet sich nach Kopf der Ratte in die Nahrungs Magazin (gesammelten Testversion) oder nach 15 sec (nicht abgeholte Testversion), was zuerst eintritt. Definieren Sie die Testversion von einem 30 Sekunden zwischenTestIntervall folgen. Zeigen die Ratten in die operanten Kammern und 5 min später manuell überprüfen, dass alle Ratten haben die Pellets gesammelt. Wenn ja, aktivieren Sie das Trainingsprogramm. Wenn nicht, lassen Sie einen zusätzlichen 5 min. Programmieren Sie das Magazin Trainingseinheit auf dem entweder nachdem die Ratte hat 30 gesammelten Studien abgeschlossen oder nach insgesamt 40 Versuchen erreicht ist zu stoppen. Am 3. Tag des Magazins Ausbildung gewährleistet, dass die Ratten zuführen 30 gesammelt Studien von insgesamt 32 trialien am meisten. Zurück Ratten, die dieses Kriterium auf die operante Kammern für einen weiteren vollen Trainingseinheit am Ende des Trainingstages zu erreichen scheitern. HINWEIS: Führen Sie Ratten, die nicht, dieses Kriterium nach einer zusätzlichen Sitzung am letzten Tag des Magazins Training am Morgen des ersten Tag des Hebelpresse Ausbildung zu erreichen. Ratten, die Kriterien nicht einigen ausschliessen. Hebel-Presse Training – Pre-Trainingsphase (Tag 4): Hebel-Drücken auf einen freioperante Zeitplan. Aktivieren Sie das Trainingsprogramm, bevor Sie die Ratten in der operante Kammern. Berechne das Programm so, daß das verstärkte Hebel in der Kammer vorhanden ist und das Haus leuchtet während der gesamten Trainingssitzung, und dass die nicht-verstärkten Hebel immer zurückgezogen. HINWEIS: Front die Seite des Hebels (links / rechts) in Ratten und konstant zu halten für jede Ratte in der gesamten Versuchsdurchführung. Legen Sie einige Pellets auf dem Hebel und setzen Sie eine Ratte indie Kammer. Lassen Sie die Ratte, den Hebel zu erkunden, bis es übrigens drückt den Hebel beim Sammeln der Pellets, die Auslösung der Abgabe eines einzigen Futterpellet und den Beginn der Verbindung Anregung. Berechnen Sie das Programm so, dass die Verbindung Stimulus wird nach Kopf der Ratte drehte in den Lebensmittelmagazin (abgeschlossene Studie) oder nach 15 sec (unvollendeten Studie), was zuerst eintritt. Programmieren Sie die Sitzung ausgeführt wird, nachdem die Ratte 30 abgeschlossenen Studien erreicht zu stoppen. Wenn eine Ratte dieses Kriterium nicht innerhalb von 30 Minuten zu erreichen, setzen Sie 3-4 Tabletten auf den Hebel, und warten Sie weitere 20 min. Wenn eine Ratte nicht 30 Studien abgeschlossen haben, schicken Sie es an die operante Kammer für die Zusatzausbildung am Ende des Trainingstages. HINWEIS: Führen Sie Ratten, die dieses Kriterium nach dem zusätzlichen Vor-Trainingseinheit wieder am Morgen des ersten Tag des Hebelpresse Ausbildung nicht erreichen. Ratten, die Kriterien nicht einigen ausschliessen. Im Allgemeinen fast alle rats erwerben Hebel-Drücken nach 3 Sitzungen vor dem Training (die meisten tun, innerhalb der ersten Sitzung). Allerdings, wenn die Tiere haben mehr Schwierigkeiten bei der Übernahme Hebelpressen Anwendung Shaping. Während der Formgebung, halten Sie die Tür des schallgedämpften Feld geöffnet und in der operante Kammer beachten Sie die Ratte. Wenn die Ratte nähert sich der Hebel, die Software, um die Lieferung eines Nahrungspellet und das Einsetzen der Verbindung Stimulus aktiviert werden. Tun Sie dies immer wieder. Am Anfang, verstärken die Ratten, wenn es in der Nähe des Hebels ist, aber allmählich beginnen Verstärkungs es nur, wenn es sinn tatsächlichen physischen Kontakt mit dem Hebel, und schließlich zu verstärken versucht nur, um sie zu drücken. HINWEIS: Shaping kann eine Weile dauern. Seien Sie so leise wie möglich. Hebelpresse Trainings (Tage 5-7): Hebel-Taste auf einem diskreten Testplan. Berechnen Sie das Programm so, dass der Beginn jeder Studie wird durch das Einsetzen des Hauses leicht und 5 Sekunden später signalisiert, sowohlHebel in die Kammer eingeführt. Sicherzustellen, daß die Antworten auf nicht-verstärkten Hebel (NRL) keine programmierten Folgen und drückt auf den Hebel verstärkt lösen die Abgabe eines Einzelfutterpellet in das Magazin zusammen mit der Darstellung der Verbindung Stimulus. Nach dem Kopf der Ratte in die Nahrungs Magazin oder nach 15 Sekunden verstrichen sind die Hebel eingefahren sind und die Verbindung Reiz und Haus Licht ausgeschaltet sind. Definieren Sie die Testversion, so dass es von einem 30 Sekunden zwischenTestIntervall folgt. Am ersten Tag des Hebelpresse Trainings (Tag 5) definieren die Verbindung Stimulus nach 15 Sekunden, um die Übernahme des Hebelpresse Reaktion erleichtern gedreht werden. An den beiden folgenden Tagen (Tage 6-7) definieren die Verbindung Anreiz für nur 10 Sekunden, um zu gewährleisten, dass Magazin Eintrag eng an die Hebelpresse Antworten dauern. Legen Sie die Ratten in der operante Kammern, und aktivieren Sie das Trainingsprogramm. <li> Programm der Hebel-Presse Training zu laufen zu stoppen entweder nach eine Ratte hat die verstärkte Hebel (RL) 40-mal gedrückt und sammelte die Futterpellet (abgeschlossene Studie) oder nach insgesamt 60 Versuchen erreicht ist. Am letzten Tag des Hebelpresse Ausbildung sicherstellen Ratten komplette 40 Studien aus insgesamt 42 Gesamt Studien am meisten. Wenn eine Ratte nicht, dieses Kriterium zu erreichen, wenden Sie sich an die operante Kammer für eine weitere Trainingseinheit am Ende des Tages. HINWEIS: Ratten, die dieses Kriterium nach einer zusätzlichen Sitzung am letzten Tag des Hebelpresse Trainings nicht einigen ausschliessen. Am letzten Tag des Hebelpresse Ausbildungsnachweises die Zahl der unbelohnt Hebelpressen für jeden Versuch, das heißt die Anzahl von Druckmaschinen nach der ersten Reaktion auf die RL (extra Hebelpressen). Nach dem Zufallsprinzip vergeben Ratten zu den Versuchsgruppen. Bei der Durchführung der experimentellen Manipulation zum Zeitpunkt der Testphase (zB in StudienPrüfung der akuten Wirkung eines Arzneimittels), verwenden Sie eine Varianzanalyse (ANOVA) mit Hauptfaktoren der Manipulation (Manipulation mit / ohne Manipulation) und Verfahren (nach dem Training Signaldämpfung, PTSA / regelmäßigen Aussterben, RE, siehe Abschnitt 4.5) zu analysieren, die Zahl der übermäßiger Hebelpressen, gefolgt von Pellet-Sammlung (Namen übermäßigen Hebelpressen-Abschluss ELP-C) und unverpresste Studien am letzten Tag des Hebelpresse Ausbildung vor Beginn des Signaldämpfungsstufe. Sicherzustellen, dass es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in dieser Maßnahme. HINWEIS: In der Regel gibt es nur ein paar Ratten, die mit einer hohen Anzahl von zusätzlichen Hebelpressen, so die Gruppen zu vergleichen, ohne diesen Ratten. Darüber hinaus stellen Sie sicher, dass Ratten, die Extra-Training unterzogen werden zwischen den Gruppen möglichst gleichmäßig verteilt werden. Signaldämpfung / Regelmäßige Aussterben (Tage 8-10). Führen Sie die Prozedur in einer identical Weise Magazin Ausbildung an den Tagen 1 bis 3 mit zwei Ausnahmen: Leeren des Pellets Spender so daß keine Futterpellet ist mit der Nahrungsmittelmagazin nach dem Beginn der Verbindung Stimulus geliefert. Programmieren Sie die relevanten Bühne, so dass die Verbindung Stimulus nach 10 sec eingeschaltet ist und nicht nach 15 sek. Prüfen, ob die RL und NRL bleiben während der Trainingseinheit eingefahren. Sicherstellen, dass beide Signaldämpfung Trainingseinheit, um von 30 Studien aus. Am letzten Tag der Ausbildung sicherzustellen, dass Ratten versuchen, ein Futterpellet (dh, legen den Kopf in die Lebensmittelmagazin nach dem Beginn der Verbindung Stimulus) nicht mehr als 14 Mal zu sammeln. Zurückzukehren Ratten, die das Kriterium für die operanten Kammern für ein zusätzliches Training am Ende des Tages zu erreichen gescheitert. HINWEIS: Schließen Sie keine Ratten, die Kriterium in diesem Stadium nicht erreichen. Bringen Sie die Ratten unterziehen regelmäßigen Aussterben zudie "Warteraum" und lassen sie in ihre Käfige für einen Zeitraum entspricht dem durchschnittlichen Dauer des Signals Dämpfungsstufe. Verwenden Sie eine gemischte ANOVA mit Hauptfaktoren der Manipulation (Manipulation mit / ohne Manipulation) und Verfahren (PTSA / RE) und einer Messwiederholung Faktor Sitzung (Sessions 1-3), die Anzahl der abgeschlossenen Studien an den drei Sitzungen des Signals analysieren Dämpfungsstufe. Gewährleisten, dass Unterschiede in der Leistung in der Testphase sind nicht das Ergebnis einer früheren Differenz. Test (Tag 11): Führen Sie die Prozedur in einer identischen Weise zu Hebelpresse Ausbildung, aber unter Aussterben Bedingungen, dh Drücken der RL Ergebnisse bei der Darstellung der Verbindung Reiz, aber keine Lebensmittel an die Nahrungsmittelzeitschrift, da die Pellets geliefert Spender ist leer. Berechnen Sie die Testsitzung, um von 50 Studien für Männer und 60 für Frauen Studien bestehen, weil in der Regel Frauen noch Respond nach 50 Versuchen. Allerdings, wenn beide Geschlechter in der gleichen Studie (empfohlen) verwendet, dann geben Sie 60 Versuche für alle Fächer. Sammeln Sie die Anzahl der übermäßigen Hebelpressen, die nicht von der Zeitschrift Eintrag (benannt übermäßigen Hebelpressen-schwebenden, ELP-U) und anschließend wurden; die Zahl der übermäßiger Hebelpressen, die von der Zeitschrift Eintrag (dh ELP-C) gefolgt wurden; die Anzahl der Hebel drückt auf den NRL; und die Anzahl der nasen pokes (dh die Anzahl von Malen, die Ratte eingeführt sein Kopf in die Nahrungs Magazin. Analysieren die Ratten auf der Testphase mit Hilfe einer Varianzanalyse (ANOVA) mit dem Hauptfaktoren Manipulation (mit Manipulations / ohne Manipulation) und Verfahren (PTSA / RE) auf der Anzahl von ELP-C, ELP-U, der Anzahl der durchgeführten abgeschlossen, abgeschlossenen und ungepreßten Versuchen und der Anzahl von Nasen pokes und drückt auf den nicht-verstärkten Hebel. Folgen signifikante Wechselwirkungen mit Post-hoc-Analyse, bei der behandelten Gruppe with die nicht behandelten / Kontrollgruppe innerhalb der einzelnen Verfahren. ANMERKUNG: Wenn die genauen Parameter der Manipulation nicht bekannt sind (beispielsweise die entsprechenden Medikamentendosis, wobei die Parameter der elektrischen Stimulation), und um die Anzahl von Tieren zu verringern, zu testen, die Auswirkungen der Manipulation im PTSA Verfahren nur unter Verwendung unterschiedlicher Parameter (zB über mehrere Arzneimitteldosen). Finden Sie die optimalen Parameter, das heißt, die Parameter, die den größten Einfluss auf die Anzahl der ELP-U ausüben, ohne die Abschaffung Verhaltens reagiert, und führen Sie eine vollständige Versuchsplanung (PTSA und RE).

Representative Results

Die folgenden Ergebnisse sind auf Brimberg et al., 2007, 52 basiert. Alle Zahlen werden mit Genehmigung von Elsevier neu gedruckt. In dieser Studie untersuchten wir das Verhalten von Sprague Dawley (SD) männlichen Ratten in der Signaldämpfungsmodell. Erstens, in Experiment 1 untersuchten wir die Wirkung von drei Dosen von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Paroxetin im PTSA-Verfahren (n pro Gruppe = 10). Im Test Paroxetin dosisabhängig verringert die Anzahl der ELP-C (1A; ANOVA ergab einen signifikanten Haupteffekt der Dose, F (3,22) = 5,15, p <0,01) und ELP-U (1B; ANOVA ergab einen signifikanten Haupteffekt der Dose, F (3,22) = 7,99, p <0,001). Abbildung 1. Die Abbildung zeigt eine repräsentative Dosis-Wirkungs-experiment Vergleich der Wirkung verschiedener Dosen des SSRI Paroxetin auf ELP-C und ELP-U von männlichen Ratten folgende Signaldämpfung. Mittelwert und Standardfehler der Anzahl der zusätzlichen Hebel drückt, dass (A) wurden von der Zeitschrift Eintrag (extra Hebelpressen gefolgt in abgeschlossenen Studien; ELP-U) von Ratten mit Fahrzeug oder 1, 5 oder 10 mg / kg von Paroxetin am Testtag; ELP-C) und (B) wurden nicht von Magazin Eintrag (extra Hebelpressen in abgeschlossenen Studien folgen PTSA Verfahren. Mit freundlicher Genehmigung von 52 Wieder gedruckt. In Experiment 2 testeten wir die Medikamentendosis, die die effektivste in Experiment 1 (5 mg / kg) war sowohl in der PTSA und RE Verfahren (n = 10 pro Gruppe). Im Test verringerte Paroxetin die Anzahl der ELP-C sowohl in der PTSA und RE Verfahren (2A; zweifache ANOVA, Haupteffekt Ordnung, F (1,32) = 6,50, p <0,05; Haupteffekt der Arzneimittel , F (1,32) = 8,69, p <0,01; Vorgehensweise XArzneimittel-Wechselwirkungen, F (1,32) = 0,43, p = 0,52) und zusätzlich ausgeübt ein Anti-Zwangswirkung, dh, sank die Zahl der ELP-U im PTSA aber nicht in der RE-Verfahren (2B; Haupteffekt Ordnung, F (1,32) = 9,60, p <0,005; Hauptwirkung der Droge, F (1,32) = 5,75, p <0,05; Vorgehensweise X Wechselwirkung, F (1,32) = 4,83, p < 0,05). Abbildung 2. Diese Figur zeigt ein repräsentatives Experiment, das die Wirkungen der Signaldämpfung und regelmäßige Löschung auf ELP-C und ELP-U von saline- und Paroxetin-exponierten männlichen Ratten. Mittelwert und Standardfehler der Anzahl von (A) ELP-C und (B) ELP-U von Ratten mit Vehikel oder 5 mg / kg von Paroxetin am Testtag PTSA und RE Verfahren behandelt. Mit freundlicher Genehmigung von 52 Wieder gedruckt.

Discussion

Die Signaldämpfung Rattenmodell der OCD ist eine leistungsfähige Verhaltensmodell für das Studium der Zwangsartiges Verhalten. Das Modell zeigt hohe Gesicht, vorausschauende und Konstruktvalidität 20,21 und wurde umfangreich verwendet, um die neuronalen Substrate dieses Verhalten 39,43-45,48 studieren, ihre Reaktion auf pharmakologische Manipulationen 38,39,43,47,53, 54 und der tiefen Hirnstimulation 40,46,50 und ihre Modulation durch Eierstockhormone 51. Somit ist dieses Modell ein nützliches Tiermodell für die Untersuchung von OCD.

Zwanghebel Einpressen des Signaldämpfungsmodell weist mehrere Vorteile gegenüber anderen experimentell induzierten wiederholende Verhaltensweisen (beispielsweise Löschexplosion und perseverative Verhalten). Erstens ist die Relevanz der Zwangshebel-Pressen zum zwanghafte Verhaltensweisen bei Menschen wurde auch während der Gültigkeit der anderen repetitive Verhaltensweisen, die oft auch als zwangartig bezeichnet werden, festgelegt niedrig odernoch nie getestet worden 20-22. Bemerkenswert ist, Verhaltens Wiederholung / perseveration ein Phänomen von verschiedenen psychiatrischen Störungen 55-62 und somit geteilt, ist die richtige Validierung des Zielverhalten als zwangartig entscheidend. Darüber hinaus können die verschiedenen Verhaltensmaßnahmen während des PTSA Verfahren gesammelt (dh die Anzahl von Pressen auf dem nicht-verstärkten Hebel oder der allgemeinen Anzahl nasen stößt die Ratten führen während der Testphase) Hilfe bei der Beseitigung alternative Erklärungen für die Unterschiede in zwang Hebel-Drücken zwischen den Gruppen in der Erprobung. Zum Beispiel kann eine übermäßige Hebelpressen einer allgemeinen Erhöhung der motorischen Aktivität, in welchem ​​Fall es wahrscheinlich durch eine Erhöhung der Anzahl von Druckmaschinen auf dem nicht-verstärkten Hebel beizufügen reflektieren (Somit beseitigt diese Maßnahme auch die Notwendigkeit, zu testen die Ratten in weitere Verfahren wie die Freilandtest). Auf der anderen Seite können Manipulationen, die zu einer allgemeinen Zunahme der Zahl der Nase-p führenokes die Ratten durchführen dürften zu einer Verringerung führen Zwangshebel-Pressen, auch wenn sie nicht über eine echte Anti-Zwangswirkung besitzen. Noch bevor die Prüfung gesammelten zusätzlichen Maßnahmen (übermäßige Hebelpressen während des Hebelpresse Trainingsstufe abgeschlossenen Studien bei der Signaldämpfungsstufe) erlaubt die Versuchsleiter, um die Möglichkeit auszuschließen, daß die Unterschiede zwischen den Gruppen auf der Testphase ergeben sich aus vor Unterschiede in der Lernen. Bemerkenswert ist, sind alle in den verschiedenen Phasen des Verfahrens gesammelt Maßnahmen quantitativ und damit unvoreingenommene, nicht auf subjektiven Interpretation gegeben und unbeeinflusst von inter Experimentator Variabilität.

Ein Nachteil der Signaldämpfung Modell ist die Tatsache, dass eine Spezialausrüstung (computergesteuerten operant Boxen, geeignete Software für den Betrieb der Felder, etc.) benötigt. Dadurch ist es teuer und etwas kompliziert durchzuführen und erfordert qualifiziertes Personal, kompetentsowohl im Ad-Hock Fehlersuche und in der Tag-zu-Tag Wartung des Gerätes. Darüber hinaus, weil das Modell auf gelernt anstatt spontanes Verhalten basiert, und da es aus mehreren Stufen, relativ zeitaufwendig ist (11 Tage) im Vergleich zu einigen der anderen Tiermodellen von OCD ist. Aber nach unserer Erfahrung mit der richtigen Ausbildung das Know-how für die Durchführung des Verfahrens sind sehr leicht erworben erforderlich. Auch, weil die gesamte Ausrüstung ist computergesteuert und fast vollautomatisch, große Gruppen von Ratten wirksam und gleichzeitig ausgeführt werden, wodurch seine Zeit-Kosten. Darüber hinaus werden die Ergebnisse leicht berechnet und nicht manuelle Codierung oder irgendeine spezielle Verarbeitung erfordern. Schließlich sind operKästen sehr vielseitig und einmal erfasst sind, können sie für verschiedene Verhaltensverfahren zusätzlich verwendet werden, um Signaldämpfung und damit äußerst kostengünstig.

Eine andere Überlegung, die bei der Verwendung berücksichtigt werden solltendas Modell ist, dass aufgrund seiner langen und mehrstufigen Natur, kann es nicht für chronische Behandlungen oder Entwicklungsstudien gut geeignet sein. Um nicht Ratten Lernen in der Anfangsphase des Verhaltens Verfahren beeinflussen, die Verwaltung der Langzeitbehandlung erfordert eine Pause in der Prozedur, die sogar zeit teuer das Verfahren macht. Darüber hinaus diese Pause kann unmittelbar vor der Testphase nicht zu nehmen, und somit, verabreicht Ratten die chronische Behandlung wird die Signaldämpfungsstufe unterzogen werden, während sie unter dem Einfluss der Behandlung, die ihr Verhalten bereits vor der Testphase verändern können, und stellen keine Auslegung des Ergebnisse problematisch. In Bezug auf Entwicklungsstudien, wieder wegen der langen Art des Modells, ist es unmöglich, sie für sehr jungen Ratten (zB jünger als 46 Tage alte Ratten am Testtag) verwenden. Außerdem Ratten nicht erneut getestet werden, so dass in erforderlich Zug neue Ratten in jedem Alter untersucht und unter Ausschluss des possibility der mit Längs Designs.

Ein wichtiger Aspekt bei der die oben erwähnt worden ist, die Signaldämpfung Modell ist, dass Zwangshebel-Pressen wird durch Schwankungen bei Eierstockhormonspiegel entlang der Ratte Sexualzyklus 51 moduliert. Dieser Aspekt ist wichtig für die Forscher sich für ein Studium der Mechanismen, durch die weiblichen Geschlechtshormone beeinflussen zwanghaftes Verhalten. Obwohl die Auswirkungen der männlichen Geschlechtshormone auf Zwangshebelpressen nicht getestet wurden, diese oder andere Faktoren beeinflussen männliche Leistung in dem Modell, da die Variabilität der einzelnen Gegenmaßnahmen im Modell bei männlichen und weiblichen Ratten 51. Daher können Forscher, die nicht zum Ziel haben, die Rolle der Geschlechtshormone zu studieren, die männlichen und weiblichen Ratten ohne Messung der Höhe dieser Hormone zu verwenden.

Zusammengefasst, trotz einiger Mängel des Signaldämpfungsrattenmodell der OCD wie seine Länge und dieDass es erfordert eine spezielle Ausrüstung und einige technische Kenntnisse, bietet es eine empfindliche und zuverlässige Methode zur Beurteilung zwanghaftes Verhalten bei Ratten. Außerdem kann sie zwischen diesen Verhaltensweisen und andere sich wiederholende / perseverative Verhaltensweisen, die in der Natur nicht wirklich compulsive sind zu unterscheiden. Als solches ist es ein ausgezeichnetes Modell für die Bewertung von mutmaßlichen Anti-compulsive Therapien und Studien unter Verwendung kann verwendet werden, um das Wissen über die neuronalen Substrate OCD, die noch nicht gut verstanden erweitern.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

This research was supported by the Israel Science Foundation (grant No. 592/12) to DJ

Materials

Name of the Material/Equipment Company Catalog Number Comments/ Description 
Modular Test Chamber for Rats Campden Instruments Ltd. Model 80003M
Pellet Trough for Modular Chamber with Head Entry and Door Campden Instruments Ltd. Model 80210M-R
Low Profile Retractable Response Lever  Campden Instruments Ltd. Model CI4460-M 2 levers per chamber
Stimulus Lights Campden Instruments Ltd. Model 80221
Pellet Dispenser with 45mg Interchangeable Pellet Size Wheel Campden Instruments Ltd. Model 80209-45
Mouse Nosepoke with Stimulus Light Campden Instruments Ltd. Model 80116S
Sonalert Audible Stimulus System Campden Instruments Ltd. Model SC628
ABET II Complete Starter Package with 220VAC/50Hz Power Supply Campden Instruments Ltd. Model 88501*C
Sound Attenuating Chamber Campden Instruments Ltd. Model 80600A-SAC Equipped with a peephole and a 28 volt DC ventilation fan pannel
Animal Behavior Environment Test system (ABET) II Lafayette Instrument Neuroscience, Indiana, USA Model 89501
Personal computer with a minimum 1.8 GHz Processor Running Microsoft Windows XP (SP3), or Win7
45-mg dust-free precision pellets PMI Nutrition International, Indiana, USA Formula. P/AlN-76A Keep the containers tightly closed to protect from moisture.
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References

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Goltseker, K., Yankelevitch-Yahav, R., Albelda, N. S., Joel, D. Signal Attenuation as a Rat Model of Obsessive Compulsive Disorder. J. Vis. Exp. (95), e52287, doi:10.3791/52287 (2015).
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