L'atténuation du signal comme un modèle rat du trouble obsessionnel compulsif
Summary
Le but du protocole décrit dans le présent document est d'induire des comportements compulsifs comme chez les rats pour l'étude du trouble obsessionnel-compulsif (TOC). Ce comportement est précipité par atténuer un signal indiquant qu'une réponse levier-presse a été efficace dans la production d'aliments.
Abstract
Dans le modèle de rat de l'atténuation du signal de trouble obsessionnel-compulsif (TOC), le levier de pressage de la nourriture est suivie de la présentation d'un stimulus de composé qui sert de signal de rétroaction. Cette rétroaction est ensuite atténué par des présentations répétées de la relance sans nourriture (sans le rat émettre la réponse levier presse). Dans l'étape suivante, levier de pression est évaluée dans des conditions d'extinction (pas de nourriture est livrée). A ce stade, les rats présentent deux types de leviers-presses, ceux qui sont suivis par une tentative d'obtenir une récompense, et ceux qui ne sont pas. Ces derniers sont la mesure des comportements compulsifs comme dans le modèle. Une procédure de contrôle dans laquelle des rats ne connaissent pas l'atténuation de la queue de rétroaction sert à distinguer entre les effets de l'atténuation du signal et de l'extinction. Le modèle d'atténuation de signal est un modèle très validée de TOC et la distinction entre les comportements et les comportements compulsifs comme qui sont répétitives, mais ncompulsif ot. En outre, les mesures collectées durant la procédure d'éliminer d'autres explications pour les différences entre les groupes étant testés et sont quantitatifs, impartiale et non affecté par la variabilité inter-expérimentateur. Les principaux inconvénients de ce modèle sont les équipements coûteux, le fait qu'il nécessite un certain savoir-faire technique et le fait qu'il est temps comparé à d'autres modèles de TOC (11 jours). Le modèle peut être utilisé pour détecter les effets anti ou pro-compulsifs de manipulations pharmacologiques et non pharmacologiques et pour étudier le substrat neuronal du comportement compulsif.
Introduction
Trouble obsessionnel-compulsif (TOC) est un trouble psychiatrique majeur qui se manifeste dans 1-3% de la population générale 1,2. Les personnes souffrant de TOC ont récurrente, intrusive et pensées indésirables (obsessions) et / ou comportements rituels répétitifs (compulsions) 3. Les mécanismes sous-jacents neuropathologiques spécifiques TOC ne sont pas encore pleinement compris. Cependant, l'implication des sérotoninergique 4-7, dopaminergique 8,9 et 10 systèmes glutamatergique a été démontré dans ce désordre. En outre, le cortex orbitofrontal, le cortex cingulaire, les noyaux gris centraux et des régions à l'intérieur du lobe pariétal ont été impliqués dans la pathophysiologie 7,11-13. Enfin, les événements de la vie liés aux fluctuations du niveau des hormones ovariennes (par exemple, la naissance de l'enfant, l'ovulation) ont été rapportés pour déclencher ou aggraver TOC chez les femmes de 14 à 16 patients, suggérant que <em> hormones ovariennes jouent un rôle modulateur dans les TOC 17.
Parce que les mécanismes sous-jacents TOC sont mal compris, l'utilisation de modèles animaux appropriés qui imitent étroitement ses manifestations comportementales et neuronales est essentiel pour faire progresser notre connaissance de son fondement biologique. En outre, ces modèles contribuent au développement de nouvelles lignes de traitement. Ceci est particulièrement pertinent dans le cas de TOC, car de nombreux patients sont soit-résistante au traitement ou de l'expérience seulement une réduction partielle des symptômes 18,19. En effet, au cours des dernières années, les modèles animaux génétiques, pharmacologiques et comportementaux du TOC (revue dans 20-28) ont élargi et progresser notre connaissance de ce trouble.
Un des modèles animaux les plus largement utilisés comportement du TOC est le modèle de rat d'atténuation de signal (pour revue, voir 29). L'hypothèse théorique derrière le modèle est qu'un déficit dans les évaluations associéavec une performance réussie des comportements orientés vers un but conduit à compulsive réponses 30-37. Le modèle développé par Joel et ses collègues 28, est basée sur le comportement opérant chez le rat. Au cours de la formation initiale, les rats sont récompensés avec une boulette de nourriture après appuyant sur un levier. Un levier-presse réussie déclenche en outre l'apparition d'un feu de magasin et un signal sonore. Ceci permet d'obtenir la réaction avec le rat que la réponse levier-presse a donné lieu à la délivrance de nourriture. Ensuite, la capacité de la relance signaler la livraison de la récompense est intentionnellement diminué en présentant à plusieurs reprises sans récompense (important encore, il n'y a pas de leviers dans la boîte à ce stade). Comportement compulsif comme émerge sur la dernière étape de la formation. Pendant cette phase de test, qui est effectuée dans des conditions d'extinction, une presse à levier est suivie de la présentation du stimulus mais non de la récompense alimentaire. Comportement "compulsif" est exprimé en multiples levier presses après quoi la biche de ratne est pas essayer de recueillir la récompense. Un effet anti / pro-compulsif est exprimée comme une diminution / augmentation du nombre de leviers-presses "compulsifs". Etant donné que l'atténuation du signal implique l'extinction, il est important de faire la distinction entre les effets de l'atténuation du signal et de l'extinction proprement dite. Par conséquent, dans un groupe témoin (le groupe d'extinction ordinaire) la stimulation de composé ne est pas atténuée avant l'étape d'essai. Traitement qui a un effet compulsif / pro lutte ne devrait pas modifier le nombre de leviers-presses "compulsifs" dans ce groupe. (Pour plus de détails, voir 29).
"Compulsif" levier presses imitent la nature exagérée et inutile des comportements compulsifs affichés par les patients OCD. Par conséquent, le modèle d'atténuation de signal affiche une bonne validité de visage. En outre, les études menées avec ce modèle montrer qu'il a une bonne prédictive et la validité de construit (revue dans 20,21). P du modèleredictive dérive de validité des études montrant que le levier-compulsif pressage est atténué par des médicaments connus pour améliorer les symptômes obsessionnels compulsifs 38,39, ainsi que par la stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique 40, qui se est avéré avoir un effet anti-compulsif effet chez les patients OCD humaines 41,42. En outre, plusieurs médicaments qui sont inefficaces dans le traitement des TOC ont été trouvés à ne pas exercer un effet anti-compulsif dans le modèle 38,39. Le modèle affiche également une bonne validité de construction, car les études indiquent que les mécanismes neuronaux similaires sont impliqués à la fois dans les TOC et la symptomatologie dans le comportement compulsif comme induite par l'atténuation du signal chez le rat. Ainsi, l'implication des systèmes sérotoninergiques 43-46, dopaminergique et glutamatergique 39,46 47, ainsi que l'implication des zones du cerveau liées OCD-40,44,48-50 a été démontré dans compulsif pression de levier. En outre, l'ovairehormones ont été trouvés à moduler compulsif pression de levier chez les femmes 51. Par conséquent, le modèle d'atténuation de signal est un outil puissant pour explorer les substrats neuronaux de TOC et de dépistage des thérapies anti-compulsifs nouveaux. Pour une discussion approfondie des corrélations cliniques du modèle d'atténuation du signal et son utilité et l'application dans la recherche de TOC, voir 20-22,29.
Protocol
Representative Results
Discussion
Le modèle de rat d'atténuation du signal du TOC est un modèle comportemental puissant pour l'étude des comportements compulsifs comme. Le modèle affiche haute visage, prédictive et la validité de construit 20,21, et a été largement utilisée pour étudier les substrats neuronaux de ce comportement 39,43-45,48, sa réponse à des manipulations pharmacologiques 38,39,43,47,53, 54 et à la stimulation cérébrale profonde 40,46,50 et sa modulation par hormones ovariennes 51. Ainsi, ce modèle est un modèle animal utile pour l'étude de TOC.
Compulsif levier de pressage dans le modèle d'atténuation de signal présente plusieurs avantages par rapport à d'autres comportements répétitifs induites expérimentalement (telles que salve d'extinction et les comportements persévératives). Tout d'abord, la pertinence de compulsive pression de levier à des comportements compulsifs chez les humains a été bien établi que la validité des autres comportements répétitifs, qui sont souvent désignés comme compulsif comme, est faible oun'a jamais été testée 20-22. Notamment, la répétition comportementale / persévération est un phénomène partagé par divers troubles psychiatriques 55-62 et, par conséquent, une validation correcte du comportement de la cible sous-compulsif comme est crucial. En outre, les diverses mesures comportementales recueillies au cours de la procédure APTS (ie, le nombre de presses sur le levier non armé ou le numéro général du nez-attise les rats effectuent pendant la phase de test) aide à éliminer d'autres explications des différences dans compulsif levier de pressage entre les groupes à l'essai. Par exemple, excessive levier de pressage peut refléter une augmentation générale de l'activité motrice, auquel cas il sera probablement accompagnée par une augmentation dans le nombre de pressions sur le levier non renforcée (par conséquent, cette mesure élimine également la nécessité de tester les rats dans les procédures supplémentaires telles que le test en plein champ). D'autre part, les manipulations qui conduisent à une augmentation générale du nombre de nez-pokes les rats effectuent sont susceptibles de conduire à une réduction de la pression de levier compulsif, même se ils ne possèdent pas un véritable effet anti-compulsif. Des mesures supplémentaires recueillies avant même l'essai (levier presses excessives lors de la phase de formation levier de presse, les essais menés pendant la phase d'atténuation de signal) permet à l'expérimentateur d'éliminer la possibilité que des différences entre les groupes sur la tige de phase de test de différences antérieures dans apprentissage. Notamment, toutes les mesures recueillies au cours des différentes étapes de la procédure sont quantitatives, et donc impartiale, pas donné à l'interprétation subjective et non affecté par la variabilité inter-expérimentateur.
Un inconvénient du modèle d'atténuation de signal est le fait qu'il nécessite un équipement spécial (boîtes opérant exploité par ordinateur, le logiciel approprié pour le fonctionnement de ces boîtes, etc.). Cela rend la fois coûteux et peu complexe à réaliser, nécessitant un personnel qualifié, compétenttant en ad-jarret dépannage et à l'entretien au jour le jour de l'équipement. En outre, parce que le modèle est basé sur apprise plutôt que le comportement spontané, et parce qu'il se compose de plusieurs étapes, il est relativement beaucoup de temps (11 jours) par rapport à d'autres modèles animaux de TOC. Cependant, dans notre expérience, avec la formation adéquate de l'expertise nécessaire pour effectuer la procédure sont assez facilement acquise. Aussi, parce que tout le matériel est presque entièrement automatique contrôlé par ordinateur et, de grands groupes de rats peuvent être exécutés de manière efficace et en même temps, en réduisant son temps-coût. En outre, les résultats sont faciles à calculer et ne nécessitent pas de codage manuel ou de traitement spécial. Enfin, les boîtes opérant sont très polyvalents, et une fois acquis, ils peuvent être utilisés pour différentes procédures de comportement en plus de l'atténuation du signal, ce qui les rend extrêmement rentable.
Une autre considération, ce qui devrait être pris en compte lors de l'utilisationle modèle, ce est qu'en raison de sa nature longue et en plusieurs étapes, il peut ne pas être bien adapté pour des traitements chroniques ou études sur le développement. Afin de ne pas affecter l'apprentissage des rats dans les premières étapes de la procédure de comportement, l'administration d'un traitement chronique nécessite une pause dans la procédure, ce qui rend la procédure encore plus de temps coûteux. De plus cette rupture ne peut avoir lieu immédiatement avant la phase de test, et donc, les rats ont administré le traitement chronique va subir l'étape d'atténuation de signal sous l'influence du traitement, ce qui peut modifier leur comportement avant même la phase de test et de faire toute interprétation de la Résultat problématique. En ce qui concerne les études de développement, encore une fois, en raison de la nature long du modèle, il est impossible de l'utiliser pour les très jeunes rats (par exemple, moins de 46 jours sur rats âgés jours d'essai). En outre, les rats ne peuvent pas être re-testés, ce qui rend nécessaire de former de nouveaux rats à chaque âge étudiées, et l'exclusion de la possibility de l'utilisation de modèles longitudinaux.
Un aspect important du modèle de l'atténuation du signal qui a été mentionné ci-dessus est le fait que le levier-compulsif pression est modulée par la fluctuation des taux d'hormones ovariennes au long du cycle d'oestrus chez le rat 51. Cet aspect est important pour les chercheurs intéressés par l'étude des mécanismes par lesquels les hormones gonadiques chez la femme affectent les comportements compulsifs. Bien que les effets des hormones gonadiques mâles sur compulsif pression de levier ont pas été testés, ceux-ci ou d'autres facteurs affectent la performance masculine dans le modèle, comme la variabilité des différentes mesures d'intervention dans le modèle est similaire à rats mâles et femelles 51. Par conséquent, les chercheurs, qui ne visent pas à étudier le rôle des hormones gonadiques, peuvent utiliser des rats mâles et femelles sans mesurer le niveau de ces hormones.
En résumé, malgré quelques lacunes du modèle de rat d'atténuation du signal du TOC tels que sa longueur et lefait qu'il nécessite un équipement spécial et une certaine connaissance technique, il fournit un moyen sensible et fiable d'évaluer les comportements compulsifs chez les rats. En outre, il peut faire la différence entre ces comportements et d'autres comportements répétitifs / persévératives, qui ne sont pas vraiment compulsif dans la nature. En tant que tel, il est un excellent modèle pour l'évaluation des thérapies anti-compulsifs putatifs, et des études employant il peut être utilisé pour élargir notre connaissance des substrats neuronaux de l'OCD, qui ne sont pas encore bien comprises.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This research was supported by the Israel Science Foundation (grant No. 592/12) to DJ
Materials
| Name of the Material/Equipment | Company | Catalog Number | Comments/ Description |
| Modular Test Chamber for Rats | Campden Instruments Ltd. | Model 80003M | |
| Pellet Trough for Modular Chamber with Head Entry and Door | Campden Instruments Ltd. | Model 80210M-R | |
| Low Profile Retractable Response Lever | Campden Instruments Ltd. | Model CI4460-M | 2 levers per chamber |
| Stimulus Lights | Campden Instruments Ltd. | Model 80221 | |
| Pellet Dispenser with 45mg Interchangeable Pellet Size Wheel | Campden Instruments Ltd. | Model 80209-45 | |
| Mouse Nosepoke with Stimulus Light | Campden Instruments Ltd. | Model 80116S | |
| Sonalert Audible Stimulus System | Campden Instruments Ltd. | Model SC628 | |
| ABET II Complete Starter Package with 220VAC/50Hz Power Supply | Campden Instruments Ltd. | Model 88501*C | |
| Sound Attenuating Chamber | Campden Instruments Ltd. | Model 80600A-SAC | Equipped with a peephole and a 28 volt DC ventilation fan pannel |
| Animal Behavior Environment Test system (ABET) II | Lafayette Instrument Neuroscience, Indiana, USA | Model 89501 | |
| Personal computer with a minimum 1.8 GHz Processor | Running Microsoft Windows XP (SP3), or Win7 | ||
| 45-mg dust-free precision pellets | PMI Nutrition International, Indiana, USA | Formula. P/AlN-76A | Keep the containers tightly closed to protect from moisture. |
References
- Ruscio, A. M., Stein, D. J., Chiu, W. T., Kessler, R. C. The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Mol Psychiatry. 15 (1), 53-63 (2010).
- Sasson, Y., et al. Epidemiology of obsessive-compulsive disorder: a world view. The Journal of clinical psychiatry. 58, 7-10 (1997).
- Association, A. P. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV. , (1994).
- Murphy, D. L., et al. Genetic perspectives on the serotonin transporter. Brain Research Bulletin. 56, 487-494 (2001).
- Ozaki, N., et al. Serotonin transporter missense mutation associated with a complex neuropsychiatric phenotype. Mol Psychiatry. 8 (11), 933-936 (2003).
- Sasson, Y., Zohar, J. New developments in obsessive-compulsive disorder research: implications for clinical management. International clinical psychopharmacology. 11, 3-12 (1996).
- Stein, D. J. Neurobiology of the obsessive–compulsive spectrum disorders. Biological. 47, 296-304 (2000).
- McDougle, C. J., et al. Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder: A double-blind, placebo-controlled study in patients with and without tics. Archives of General Psychiatry. 51 (4), 302-308 (1994).
- McDougle, C. J., et al. Neuroleptic addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder. The American Journal of Psychiatry. 147 (5), 652-654 (1990).
- Pittenger, C., Krystal, J. H., Coric, V. Glutamate-modulating drugs as novel pharmacotherapeutic agents in the treatment of obsessive-compulsive disorder. NeuroRx. 3 (1), 69-81 (2006).
- Menzies, L., et al. Integrating evidence from neuroimaging and neuropsychological studies of obsessive-compulsive disorder: The orbitofronto-striatal model revisited. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 32 (3), 525-549 (2008).
- Rotge, J. -. Y., et al. Matter Alterations in Obsessive-Compulsive Disorder: An Anatomic Likelihood Estimation Meta-Analysis. Neuropsychopharmacology. 35 (3), 686-691 (2009).
- Saxena, S., Brody, A. L., Schwartz, J. M., Baxter, L. R. Neuroimaging and frontal-subcortical circuitry in obsessive-compulsive disorder. The British Journal of Psychiatry. 173 (Suppl. 35, 26-37 (1998).
- Abramowitz, J. S., Schwartz, S. A., Moore, K. M., Luenzmann, K. R. Obsessive-compulsive symptoms in pregnancy and the puerperium:: A review of the literature. Journal of Anxiety Disorders. 17, 461-478 (2003).
- Labad, J., et al. Female reproductive cycle and obsessive-compulsive disorder. The Journal of clinical psychiatry. 66 (4), 428-435 (2005).
- Maina, G., Albert, U., Bogetto, F., Vaschetto, P., Ravizza, L. Recent life events and obsessive–compulsive disorder (OCD): the role of pregnancy/delivery. Psychiatry Research. 89, 49-58 (1999).
- Uguz, F., et al. Course of obsessive-compulsive disorder during early postpartum period: a prospective analysis of 16 cases. Comprehensive Psychiatry. 48 (6), 558-561 (1016).
- Greenberg, B. D., et al. Deep brain stimulation of the ventral internal capsule/ventral striatum for obsessive-compulsive disorder: worldwide experience. Mol Psychiatry. 15 (1), 64-79 (2010).
- Eddy, K. T., Dutra, L., Bradley, R., Westen, D. A multidimensional meta-analysis of psychotherapy and pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder. Clinical Psychology Review. 24 (8), 1011-1030 (2004).
- Albelda, N., Joel, D. Current animal models of obsessive compulsive disorder: an update. Neuroscience. 211, 83-106 (2012).
- Albelda, N., Joel, D. Animal models of obsessive-compulsive disorder: Exploring pharmacology and neural substrates. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 36 (1), 47-63 (2012).
- Joel, D. Current animal models of obsessive compulsive disorder: A critical review. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 30 (3), 374-388 (2006).
- Fineberg, N. A., et al. Probing Compulsive and Impulsive Behaviors, from Animal Models to Endophenotypes: A Narrative Review. Neuropsychopharmacology. 35 (3), 591-604 .
- Eilam, D., Zor, R., Fineberg, N., Hermesh, H. Animal behavior as a conceptual framework for the study of obsessive–compulsive disorder(OCD). Behavioural Brain Research. 231 (2), 289-296 (2012).
- Ting, J. T., Feng, G. Neurobiology of obsessive–compulsive disorder: insights into neural circuitry dysfunction through mouse genetics. Current Opinion in Neurobiology. 21 (6), 842-848 (2011).
- Boulougouris, V., Chamberlain, S. R., Robbins, T. W. Cross-species models of OCD spectrum disorders. Psychiatry Research. 170 (1), 15-21 (2009).
- Korff, S., Harvey, B. H. Animal models of obsessive-compulsive disorder: rationale to understanding psychobiology and pharmacology. Psychiatric Clinics of North America. 29 (2), 371-390 (2006).
- Camilla d’Angelo, L. -. S., et al. Animal models of obsessive-compulsive spectrum disorders. CNS Spectrums. 19 (01), 28-49 (2014).
- Joel, D. The signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder: a review. Psychopharmacology. 186 (4), 487-503 (2006).
- Baxter, L. R., Charney, D. S., Nestler, E. J., Bunney, B. S. Functional imaging of brain systems mediating obsessive-compulsive disorder. Neurobiology of Mental Illness. , 534-547 (1999).
- Gray, J. A., McNaughton, N. . The neuropsychology of anxiety: An enquiry into the function of the septo-hippocampal system. , (1982).
- Malloy, P., Perecman, E. . The frontal lobes revisited. , (1987).
- Pitman, R. K., Zohar, J., Insel, T. R. . The psychobiology of obsessive-compulsive disorder. , (1991).
- Pitman, R. K. A cybernetic model of obsessive-compulsive psychopathology. Comprehensive Psychiatry. 28, 334-343 (1987).
- Reed, G. F. Obsessional personality disorder and remembering. The British Journal of Psychiatry. 130 (2), 177-183 (1977).
- Szechtman, H., Woody, E. Obsessive-Compulsive Disorder as a Disturbance of Security Motivation. Psychological Review. 111 (1), 111-127 (2004).
- Otto, M. W. Normal and abnormal information processing: A neuropsychological perspective on obsessive compulsive disorder. Psychiatric Clinics of North America. 15 (4), 825-848 (1992).
- Joel, D., Ben-Amir, E., Doljansky, J., Flaisher, S. 'Compulsive' lever-pressing in rats is attenuated by the serotonin re-uptake inhibitors paroxetine and fluvoxamine but not by the tricyclic antidepressant desipramine or the anxiolytic diazepam. Behavioural Pharmacology. 15 (3), 241-252 (2004).
- Joel, D., Doljansky, J. Selective alleviation of compulsive lever-pressing in rats by D1, but not D2, blockade: possible implications for the involvement of D1 receptors in obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 28 (1), 77-85 (2003).
- Klavir, O., Flash, S., Winter, C., Joel, D. High frequency stimulation and pharmacological inactivation of the subthalamic nucleus reduces ‘compulsive’ lever-pressing in rats. Experimental Neurology. 215 (1), 101-109 (2009).
- Fontaine, D., et al. Effect of subthalamic nucleus stimulation on obsessive—compulsive disorder in a patient with Parkinson disease. Journal of Neurosurgery. 100 (6), 1084-1086 (2004).
- Mallet, L., et al. Compulsions, Parkinson’s disease, and stimulation. The Lancet. 360 (9342), 1302-1304 (2002).
- Flaisher-Grinberg, S., Klavir, O., Joel, D. The role of 5-HT2A and 5-HT2C receptors in the signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 11 (06), 811-825 (2008).
- Joel, D., Doljansky, J., Roz, N., Rehavi, M. Role of the orbital cortex and of the serotonergic system in a rat model of obsessive compulsive disorder. Neuroscience. 130 (1), 25-36 (2005).
- Schilman, E. A., Klavir, O., Winter, C., Sohr, R., Joel, D. The role of the striatum in compulsive behavior in intact and orbitofrontal-cortex-lesioned rats: possible involvement of the serotonergic system. Neuropsychopharmacology. 35 (4), 1026-1039 (2010).
- Winter, C., et al. The role of the subthalamic nucleus in ‘compulsive’ behavior in rats. European Journal of Neuroscience. 27 (8), 1902-1911 (2008).
- Albelda, N., Bar-On, N., Joel, D. The role of NMDA receptors in the signal attenuation rat model of obsessive–compulsive disorder. Psychopharmacology. 210 (1), 13-24 (2010).
- Joel, D., Doljansky, J., Schiller, D. 'Compulsive' lever pressing in rats is enhanced following lesions to the orbital cortex, but not to the basolateral nucleus of the amygdala or to the dorsal medial prefrontal cortex. European Journal of Neuroscience. 21 (8), 2252-2262 (2005).
- Joel, D., Klavir, O. The effects of temporary inactivation of the orbital cortex in the signal attenuation rat model of obsessive compulsive disorder. Behavioral Neuroscience. 120 (4), 976-983 (2006).
- Klavir, O., Winter, C., Joel, D. High but not low frequency stimulation of both the globus pallidus and the entopeduncular nucleus reduces ‘compulsive’ lever-pressing in rats. Behavioural Brain Research. 216 (1), 84-93 (2011).
- Flaisher-Grinberg, S., et al. Ovarian hormones modulate ‘compulsive’ lever-pressing in female rats. Hormones and Behavior. 55 (2), 356-365 (2009).
- Brimberg, L., Flaisher-Grinberg, S., Schilman, E. A., Joel, D. Strain differences in ‘compulsive’ lever-pressing. Behavioural Brain Research. 179 (1), 141-151 (2007).
- Joel, D., Avisar, A., Doljansky, J. Enhancement of excessive lever-pressing after post-training signal attenuation in rats by repeated administration of the D1 antagonist SCH 23390 or the D2 agonist quinpirole, but not the D1 agonist SKF 38393 or the D2 antagonist haloperidol. Behavioral Neuroscience. 115 (6), 1291-1300 (2001).
- Yankelevitch-Yahav, R., Joel, D. The role of the cholinergic system in the signal attenuation rat model of obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacology. 230 (1), 37-48 (2013).
- Clark, L., et al. Association between response inhibition and working memory in adult ADHD: A link to right frontal cortex pathology. Biological Psychiatry. 61 (12), 1395-1401 (2007).
- Cools, R., Altamirano, L., D’Esposito, M. Reversal learning in Parkinson’s disease depends on medication status and outcome valence. Neuropsychologia. 44 (10), 1663-1673 (1016).
- Gauggel, S., Rieger, M., Feghoff, T. -. A. Inhibition of ongoing responses in patients with Parkinson’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 75 (4), 539-544 (2004).
- Hozumi, A., Hirata, K., Tanaka, H., Yamazaki, K. Perseveration for novel stimuli in Parkinson’s disease: An evaluation based on event-related potentials topography. Movement Disorders. 15, 835-842 (2000).
- Huddy, V. C., et al. Impaired conscious and preserved unconscious inhibitory processing in recent onset schizophrenia. Psychological Medicine. 39 (06), 907-916 (2009).
- Itami, S., Uno, H. Orbitofrontal cortex dysfunction in attention-deficit hyperactivity disorder revealed by reversal and extinction tasks. NeuroReport. 13 (18), 2453-2457 (2002).
- Waford, R. N., Lewine, R. Is perseveration uniquely characteristic of schizophrenia. Schizophrenia Research. 118 (13), 128-133 (2010).
- Waltz, J. A., Gold, J. M. Probabilistic reversal learning impairments in schizophrenia: Further evidence of orbitofrontal dysfunction. Schizophrenia Research. 93 (13), 296-303 (1016).
