Bir Noradrenerjik β-Blocker tarafından İnsanlarda Korku Bellek toparlamalarına bozarak
Summary
Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.
Abstract
sağlamlaşmasını kesintiye bizim insan korku-klima çalışmalarında kullanılan temel tasarım, üç gün üst üste genelinde farklı fazlarda test içerir. 1 gün – korku edinim aşamasında, sağlıklı katılımcıların resim bir dizi sunum maruz kalmaktadır. Başka bir resim uyaran (CS2-) bir ABD izledi asla oysa Bir resim uyaran (CS1 +) tekrar tekrar, bir korku dernek satın sonuçlanan bir caydırıcı elektrik uyaran (ABD) ile eşleştirilmiş. 2 gün – bellek etkinleştirme fazı, katılımcılar genellikle bir şartlı korku yanıtı tetikler ABD (CS1), olmadan şartına uyarıcıya yeniden maruz kalmaktadır. Bellek aktive sonra propranolol HCI dolaylı noradrenalin ile uyarılan CREB fosforilasyonunu inhibe ederek yeniden birleştirilmesiyle için gerekli protein sentezini hedefleyen bir β-adrenerjik reseptör antagonisti, 40 mg'lık bir oral dozunun tatbik. Açık gün 3 – Test aşaması, sarticipants daha manipülasyon korku azaltıcı etkisini ölçmek amacıyla takviyesiz şartlı uyaranlara (CS1 ve CS2-) maruz kalmaktadır. Bu kalıcılık testi, bir söndürme usul ve korku iadesi için test etmek için durumsal tetikler sunumu takip ediyor. Göz kırpma refleksi irkilme kuvvetlenmesi şartlı korku yanıt için bir endeks olarak ölçülür. Korku dernek açıklayıcı bilgi her CS sunum sırasında çevrimiçi ABD beklentisi değerlendirmesi ile ölçülür. Tükenme öğrenme aksine, sağlamlaşmasını bozmak ve böylece korku dönüşü engelleyen orijinal korku bellek hedefliyor. Klinik uygulamalar hala emekleme dönemindedir olmasına rağmen, korku bellek sağlamlaşmasını kesintiye anksiyete bozuklukları ve diğer psikiyatrik bozukluklardan mustarip hastalarda korku bellek ifadesini nemlendirin ısrarla umudu ile gelecek vaat eden yeni bir teknik gibi görünüyor.
Introduction
Beynimiz öğrenmek için programlanmış bulunmaktadır. İnsanlar iyi tehlike yordayıcılarını öğrenmek için potansiyel yaşam tehlikeleri ve belki de daha önemli öğrenme yeteneği ile donatılmıştır. Pavlov caydırıcı klima insanlarda değil, aynı zamanda organizmaların 1,2 geniş bir yelpazesinde sadece öğrenme ilişkisel korku incelemek için mükemmel bir araçtır. Bu prosedür bir zararlı veya zararlı koşulsuz uyaran (ABD), tipik olarak hafif bir elektrik şoku ile (örneğin CS, bir ton veya resim) zararsız biyolojik nötr şartlandırılmış uyaran sunma içerir. CS ABD güvenilir bir prediktörü olursa, CS korku ifadeleri olarak kavramlaştırılır, (insanlarda irkilme refleksi sıçanlarda dondurma ve potansiyelize, örneğin) türleri tipik şartlandırılmış davranışsal tepkiler olacaktır (bu kritik yorumlar için 3'e bakın terminoloji). Sadece caydırıcı klima araştırması, moleküler ve hücresel daha iyi anlaşılması için ekleseilişkisel korku öğrenme ve bellek 4 süreçleri ama aynı zamanda anksiyete bozukluklarının 5 etiyolojisi ve seyrini anlamak için bir temel sağlar. O söz ayılar rağmen anksiyete bozuklukları mutlaka böyle travmatik olaylar gibi doğrudan klima deneyimlerinden yol açmaz. Onlar da dolaylı ya da dolaylı korku öğrenme deneyimleri 6 kaynaklanabilir. Ama ne olursa olsun öğrenme tarihinin, çağrışımlı bellek korku anksiyete bozukluklarının temelinde yatıyor. Pavlovyan klima paradigma sadece anksiyete bozukluklarının kökenini anlamak yararını kanıtlamış değil, aynı zamanda anksiyete bozuklukları 5 için mükemmel bir geliştirme öteleme modeli ve avans tedavi yöntemidir.
İkişer en yaygın çalışılan prosedürler korku öğrenilen azaltmak için (1) sönme ve toparlamalarına (2) bozulma vardır. Yani, yeniden pozlama tekrarlanan Katkısız – hatta yok olma eğitimi rağmenCS 7,8 -, etkili bir anksiyolitik strateji, hayvan ve insan korku klima çalışmalar güvenilir klimalı korku tepkisi kolayca unsignaled USS (yani, eski haline), bir bağlam değişikliği (yani, yenileme) yeniden maruz dönebilirsiniz olduğunu göstermektedir olduğunu ya da zaman geçişi (yani, spontan iyileşme) 7,9,10. Bir uzlaşma orijinal korku belleği silmez o söndürme öğrenme bina ama yerine yeni bir inhibitör bellek oluşumunu yansıtan olmuştur. Sonuç olarak, korku bellek bile başlangıçta başarılı korku yok sonra korku karşılığında sonuçlanan tekrar ortaya çıkabilir. nüks çeşitli kaynaklardan halen klinik uygulama için büyük bir sorun vardır.
Alternatif bir yaklaşım farmakolojik ajanlar tarafından bellek sağlamlaşmasını kesintiye daha yakın zamanda (yeniden) keşfetti işlemdir yanıt şartlı korku azaltmak için. Değil sadece conditio azaldıkça Bu prosedür çok umut vericined korku yanıt ama bu bile sonunda nüks sorunu çözebilir çağrışımlı bellek korku, silmek gibi görünüyor.
Bellek yeniden birleştirilmesiyle önce konsolide hafızası tekrar bir geçici destabilize durumuna geçebilir ve 14-18 kalıcı bir zamana bağlı restabilization gerektiren bir iki fazlı bir işlemi belirtir. Gen transkripsiyon, protein ve RNA sentezi, bu restabilization için gerekli olan ve amnestik ajanlar korku bellek etkileyecek için bir fırsat penceresi sunuyor. Öğrenilen korkusuyla Amnezi gerekli protein sentezini 14,19,20 veya sinir 21,22 salınmasını hedef alan ilaçların (ör anisomycin) hayvanlarda gösterilmiştir. Protein sentezi de noradrenalin-uyarılmış CREB fosforilasyonunu 23-25 inhibe gerekiyordu noradrenerjik beta-bloker propranolol, rahatsız olabilir. propranolol etkilerinin azaltılması korku gösterilmiş olanhayvanlar ve insanlar 26-32. Ayrımcı korku-klima çalışmaları bir dizi, biz sürekli propranolol (40 mg), önce veya bellek reaktivasyonu sonra uygulanan etkili bir klimalı irkilme tepkisi korku azalır ve sağlıklı katılımcıların korku dönüşünü engelledi olduğunu göstermiştir.
İlkesinin Kanıtı
sağlamlaşmasını kesintiye bizim insan korku-klima çalışmalarında kullanılan temel tasarım (1) destek (yeniden) anıların konsolidasyon ve (2) izin ilaç için en az 24 saat ayrılmış üç gün üst üste genelinde farklı fazlarda test içerir Testten önce yıkayın. 1 gün – korku edinim aşamasında, sağlıklı katılımcıların resim bir dizi sunum maruz kalmaktadır. Bir resim uyaran (CS1 +) art arda C (başka resim uyaran ise, bir korku dernek satın sonuçlanan bir caydırıcı elektrik uyaran (ABD) ile eşleştirilmişS2-) Bir ABD tarafından takip asla. 2 gün – bellek etkinleştirme fazı, Katkısız şartlandırılmış uyaran (CS1) yeniden pozlama tipik bir şartlı korku tepkisini tetikler. Bu aşamada, sistemik 40 mg propranolol HCl, dolaylı olarak yeniden birleştirilmesiyle 25 için gerekli protein sentezini hedefleyen bir β-adrenerjik reseptör antagonisti uygulayın. Propranolol 33 doruk plazma konsantrasyonları göz önüne alındığında, biz ilk deneylerde korku bellek aktive önce propranolol, 90 dakika oral doz. Bununla birlikte, yeniden birleştirilmesiyle ve daha uygun olan bir test için, amnestik madde bellek aktive sonra uygulanmalıdır. Bu nedenle, bizim son deneylerde her zaman çok benzer sonuçlar bellek reaktivasyonu sonra propranolol uygulanan. Günde 3 – test aşamasında, korku bellek tutma müdahalesi sonrası 24 saat test edilir (yani, ilk test deneme günü 3), ardındanbir sönüm prosedür ve durumsal tetikleyiciler korku dönüşü (yani, eski haline, yenileme, spontan iyileşme, hızlı yeniden kazanılması) için test etmek. Propranolol etkisi korkusu bellek aktif alımı gerektirip gerektirmediğini belirlemek için, ilaç hafızasına (yani, propranolol no-reaktivasyonu durumu) 27,28 reaktivasyonu olmadan başka korku klimalı gruba uygulanmalıdır. Biz yanıt şartlı korku ve acil öğrenme için bir endeks olarak çevrimiçi ABD beklentisi değerlendirmesi için bir tedbir olarak irkilme refleksinin güçlendirilmesini kullanılır. irkilme refleksinin kuvvetlenmesi amigdala 35 tarafından subserved korku 34 spesifik ve güvenilir bir indeks olarak tasavvur edilir. En sık kullanılan irkilme yol açan uyarıcı "irkilme prob", bir uyarıcı sırasında ya da iki uyaran sunumlar arasında aralıkta kulaklık aracılığıyla sunulan bir gürültü (yani, intertrial aralıklarla) <sup> 36. Kontrol uyaran (CS2-) ile karşılaştırıldığında korku klimalı uyaran (CS1 +) sırasında gürültü daha güçlü irkilme yanıtları korkulan uyarıcı (CS1 +) tarafından ortaya katılımcının korkulu durumunu yansıtır.
Bağımsız örneklem 27-32,37-39 10 ardışık bir dizi deneyle biz sürekli bir beta-adrenerjik bloker propranolol ile korku bellek sağlamlaşmasını kesintiye HCI etkin bir klimalı irkilme refleksi azalır ve korku 27 dönüşünü engelledi bizim orijinal bulgu çoğaltılmış . Birincil reinforcers (yani, eski haline), bağlam içinde bir değişiklik (yani, yenileme) veya zaman (yani, spontan iyileşme) basit geçişine maruz olarak yanıt şartlı korku yeniden ortaya çıkmasına yol olmadığını gözlemler genellikle görülmektedir söndürme eğitimi sonrasında, tükenme öğrenme üzerinde sağlamlaşmasını bozmak üstünlüğünü destekleyen. Bunlara ek olarakalma teknikleri, geri kazan öğrenme önceden öğrenilmiş korku tepkisi herhangi bir tasarruf ortaya koymamıştır. Özetle, bu bulgular propranolol ile ilişkisel korku bellek sağlamlaşmasını bozan etkili bir korku bellek duygusal ifade azalttığını göstermektedir.
Ayrıca, biz birkaç sınır ve sağlamlaşmasını kesintiye için gerekli şartları test: (1) bellek reaktivasyonu oturumu söndürme eğitimi (yani, donatısız maruz) için prosedür benziyor, ama noradrenerjik beta-bloker nedeniyle nesli eğitimi daha az Katkısız denemeler içermelidir (örn , propranolol) ayrıca yerine özgün korku bellek 40,41 hedefleme söndürme bellek oluşumuna müdahale edebilir; (2) hafıza alma hafıza yeniden birleştirilmesiyle 18,31,42,43 için yeterli değildir. Propranolol sadece alma sess sırasında öğrenilen bir şey varken yanıt klimalı korku azalıriyon 31,32. (Yani, tahmin hatası) görünüyor zaten öğrenmiş oldu ve ne belirli bir alma oturumunda öğrenilebilir arasında bir tutarsızlık ilişkisel korku belleğine 32 sağlamlaşmasını teşvik için gerekli olduğu. Sonuçlar tahmin hatası ortaya çıkması sıkılaştırması için gerekli bir koşul olduğunu gösterir ve gelişmekte olan ve anksiyete bozuklukları muzdarip hastalar için toparlamalarına-tabanlı tedaviler optimize etmek için yararlı bir araç sağlar.
Protocol
Representative Results
Discussion
Çalışmaların bir dizi biz sürekli cinsiyet ayrımı olmaksızın, göstermek, ya önce ya da bellek reaktivasyonu sonra uygulanan noradrenerjik beta-bloker propranolol 40 mg etkin bir (yani, defansif irkilme tepkisi) yanıt klimalı korku nötralize. Eski haline, yenileme, spontan iyileşme ve hızlı yeniden kazanılması – – nüks dört mekanizmalarının hiçbiri propranolol 27-32,37-39 ile sağlamlaşmasını kesintiye sonra gözlenmiştir. Bu korku-nötralize etkileri sadece defansif irkilme tepkisi gözlendi dikkat çekicidir, ancak tehdit beklentisi değerlendirmesi için de deri iletkenliği için ne. SCR için genel desenler önemli ölçüde beklentisi değerlendirmesi sapma yoktu elektrodermal klima verileri burada rapor edilmemektedir. İnsan korku klima araştırmada, şartlandırılmış birden endeksleri yanıt (örneğin, ABD-beklentisi, SCR, irkilme response, öğrenci dilatasyon, sinirsel aktivite), genellikle çapraz doğrulama 48 nedenlerle elde edilir. Ancak, bu farklı tepki düzeyleri mutlaka uyum içinde hareket etmeyen ve hatta birbirlerini 3,27-32,34,37,49 gelen ayırmak olabilir inandırıcı kanıtlar vardır. Irkilme tepkisi negatif değerlik bir ABD ile ilişkilidir ve genellikle nötr veya pozitif değerlik USS 49,50 (örn, vibrotactile stimülasyon ya da gözlenen edilemez bir CS yanıt kuvvetlendiği bir otomatik savunma refleksi olduğunu unutmayın reaksiyon süresi görev). Bu nedenle, defansif irkilme refleksinin kuvvetlenmesi caydırıcı klima 34 güvenilir ve belirli bir dizin olduğunu. Buna karşılık, SCR Klima bakılmaksızın ABD 49,50 valansını oluşabilir. ABD duygusal değerlik SCR değiştirmez göz önüne alındığında, elektrodermal klima beklenti uyarılma bir non-spesifik ölçüsüdür. Bu nedenle SCR daha az s inanıyorumİnsan caydırıcı condition araştırma davranış ölçümü olarak uited.
Klinik uygulamaya bu bulguları çeviren üzerinde spekülasyon varsa, çeşitli konularda ve potansiyel sınırlamalar dikkate alınmalıdır. Birincisi, bu noradrenerjik beta-bloker ile bir farmakolojik manipülasyon toparlamalarına veya toparlamalarına müdahale amaçlayan davranışsal prosedür benzer bir etkiyi nötralize edip süreci bozmak için gerçekten gerekli olup olmadığı sorgulanabilir. Propranolol düşük dozda bir tek seans tedavi açıkça toksik olmasına rağmen, tamamen davranışsal prosedür her zaman bir farmakolojik müdahale üzerine tercih edilir. Tükenme eğitim toparlamalarına 51 pencere içinde sunulan alternatif bir yöntem gerçekten var. Çeşitli çalışmalar Schiller ve ark. 29,52-54 bu orijinal bulguları çoğaltmak ama 55,56 görmek için ancak başarısız oldu. Bu çelişkili sonuçlar ek olarak, birreaktivasyon prosedürü içinde yok olma diğer potansiyel sınırlama klinik pratikte korku tepkisi genellikle tek seans poz tedavi bitmedi olacaktır. Korku 57 azalır önce Örneğin, TSSB hastaları için hayali maruz kalma geleneksel on seans sürer. Böylece, hatta tamamen davranışsal müdahale göre basit bir farmakolojik tedavinin belirgin dezavantajları kabul, biz bellek toparlamalarına ve noradrenerjik manipülasyon toparlamalarına penceresinde nesli daha uygun gibi görünüyor inanıyorum.
İkinci konu bellek sağlamlaşmasını tetiklemek için en uygun koşulları ile ilgilidir. Korku davranışsal ifade aracılık mekanizmaları açıkça toparlamalarına 31,32,58-62 sürecini arabuluculuk mekanizmalarının ayrışmış olduğunu giderek artan kanıtlar mevcuttur. Örneğin, son hayvan çalışmaları diferansiyel ve ayrışabilir r ortayaDaha önce şartlı korku anıları 63,64 ifadesi, istikrarsızlaştırılmasını ve restabilization aracılık bazolateral amigdala eceptors. Toparlamalarına 63 gerçekleşmesi için korku Belleğin bir davranış ifadesi, sadece (yani, bir bellek iz erişimi) bellek reaktivasyonunu aracılık işlemlerinde ayrışmış değil, aynı zamanda vazgeçilmez olmak değil gibi görünüyor. Gibi, bellek reaktivasyonu sırasında ifade bellek iz kararsız bir faz girer konusunda bilgilendirici değil korkuyorum. Bellek istikrarsızlaştırma restabilization sürecine müdahale etmek noradrenerjik beta-bloker için bir ön koşul olduğunu göz önüne alındığında, önemli bir soru klinik pratikte başarılı bellek istikrarsızlaştırma sonucuna nasıl olduğunu. Bulguların bir konak sağlamlaşmasını teşvik ve bellek alma ya da yeni bir bellek 40,65 konsolide birinden sağlamlaşmasını demarcating önemli bir faktör mem sırasında uyarılan tahmin hatası derecesi olduğunu göstermektedirORY alma 31,32. Ama objektif kriter klinik uygulamada tahmin hatası optimal derecesini belirlemek için kullanılabilir olduğunu verilen, mevcut laboratuvar bulguları kolayca tedavi protokollerine tercüme edilemez.
Klinik uygulamaya nörobilim edebiyat çevirmek için bir başka zorluk paradigmanın ekolojik geçerliliğini ilgilidir. (resimli şok yani, ton şok) bozmakta toparlamalarına kanıtlar esas nispeten yeni (bir gün eski) ve basit korku anılar için hayvanlarda ve insanlarda gösterilmiştir. O cued korku klima için laboratuvarda gösterilmiştir gibi TSSB hastalarında olduğu gibi, eski güçlü ve geniş bellek ağlarının sağlamlaşmasını bozan etkili olduğu aşikar değil. Ayrıca bağımlı değişken ile ilgili bu hayvan ve insan laboratuvar çalışmaları gözlemler anksiyete bozukluğu olan hastalara genelleme olmadığı henüz belli değil. korku yenidenducing etkileri bugüne kadar ağırlıklı olarak caydırıcı klima davranışsal ifadesi için gösterilmiştir (örneğin, kemirgenler ve insanlarda defansif irkilme refleksinin davranışı dondurma) biz sıkıntı da sübjektif duyguları belirgin bir noradrenerjik abluka ile nötralize olduğunu göstermiştir tek bir istisna dışında, Bellek toparlamalarına 37. Bu laboratuvarda bu korku azaltıcı etkileri anksiyete bozukluğu olan hastaların korku ve kaçınma davranışı özelliği tipik deneyimleri göstergesidir olup olmadığı sorgulanabilir. Gelecekteki araştırmalar mevcut bulgular gerçekten davranışları, anksiyete bozuklukları merkezi belirtilerden biri kaçınmaya genelleme olup olmadığını araştırmak gerekir.
Pavlov caydırıcı klima prosedürü korku öğrenme ve hafıza temel mekanizmaları incelemek için mükemmel bir araçtır olmasına rağmen Özetle, biz kolayca klinik uygulamaya laboratuvar bulguları çeviremiyor. anlayışlar biz hSadece yeniden birleştirilmesiyle dayalı tedavilerin geliştirilmesi için bir başlangıç noktası olarak kabul edilmesi mümkün olan en iyi, sınır ve hafıza yeniden birleştirilmesiyle için gerekli koşulları elde edilmiştir ave. Öte yandan, tükenme eğitimi kapsamlı araştırmalar hala anksiyete bozuklukları ve diğer ilgili bozukluklar için en etkili tedavilere ait nesli tabanlı pozlama müdahaleler, sonuçlandı. Bellek toparlamalarına ve noradrenerjik abluka etkin bir aşırı ve mantıksız korkuları azaltmak için umut verici yeni bir müdahale toparlamalarına noktaları bozan, yok olma öğrenme anksiyolitik etkisinin gölgeleyen göz önüne alındığında.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma Hollanda Bilimsel Araştırma Örgütü bir VICI hibe (Merel Kindt) tarafından desteklenmektedir.
Materials
| Name of Material – Equipment | Company | Catalog Number | Comments – Description |
| 2 computers with 4 screens | Dell | Optiplex 9010 | Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script. |
| Amplifier | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage. | |
| VSSRP98 | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Physiological registration software. Record electromyography – EMG – activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 MΩ and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis. | |
| MATLAB | MathWorks | Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 – 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt. | |
| Presentation | NeuroBehavioral Systems Inc. – USA | Stimulus presentation. | |
| Constant current stimulator | Digitimer – UK | DS7A | Generates electrical stimulation. |
| Shock electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm. | |
| Headphones | Sennheiser Electronic GmbH & CO – Germany | HD 25-1 II | Presentation of startle probse and background noises. |
| EMG electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes. | |
| Double-sided adhesive collars | MedCaT – the Netherlands | 848125 | 13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin. |
| Conductive gel | Signa Gel – Parker Laboratories Inc. – USA | 224.550.011 | Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes. |
| Alcohol swabs | Sanadep 0.5 % – Microtek Medical – the Netherlands | 3053800 | For cleaning the skin of the participant. |
| Sphygmomanometer | Omron Healthcare Europe B.V. – the Netherlands | M4-I HEM-752-E | Measuring blood pressures and heart rate. |
| Cotton salivettes | Sarstedt – Germany | 511.534 | Obtaining salivary samples. |
| Curved tip syringe | Monoject – Covidien – USA | 412 | Applies gel to EMG and shock electrodes. |
| Propranolol HCl – 40 mg and placebo pills | Huygens Apotheek – the Netherlands | Pills should be identical in exterior. |
References
- LeDoux, J. E. . The Emotional Brain. , (1996).
- Rescorla, R. A., Holland, P. C. Behavioral studies of associative learning in animals. Ann. Rev. Psychol. 33, 265-308 (1982).
- LeDoux, J. E. Coming to terms with fear. PNAS. 111 (8), 2871-2878 (2014).
- Kandel, E. R. The biology of memory: a forty-year perspective. J. Neurosci. 29 (41), 12748-12756 (2009).
- Mineka, S., Zinbarg, R. A contemporary learning theory perspective on the etiology of anxiety disorders: It’s not what you thought it was. Am. Psychol. 6 (1), 10-26 (2006).
- Rachman, S. The conditioning theory of fear acquisition: a critical examination. Beh. Res. Ther. 15 (5), 375-387 (1977).
- Bouton, M. E., Bolles, C. R. Contextual control of the extinction of conditioned fear. Learn. Mot. 10 (4), 455-466 (1979).
- Rescorla, R. A. . Experimental Extinction. , (2001).
- Rescorla, R. A., Heth, C. D. Reinstatement of fear to an extinguished conditioned context. J. Exp. Psychol. 1 (1), 88-98 (1975).
- Baum, M. Spontaneous recovery from the effects of flooding in animals. Beh. Res. Ther. 26 (2), 185-186 (1988).
- Bouton, M. E. Context, time, and memory retrieval in the interference paradigm of Pavlovian learning. Psychol. Bull. 114 (1), 80-99 (1993).
- LeDoux, J. E. Emotion: Clues from the brain. Ann. Rev. Psychol. 46, 209-235 (1995).
- Bouton, M. E. Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biol. Psych. 52 (10), 976-986 (2002).
- Nader, K., Schafe, G. E., LeDoux, J. E. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature. 406 (6797), 722-726 (2000).
- Sara, S. J. Retrieval and reconsolidation: toward a neurobiology of remembering. Learn. Mem. 7 (2), 73-84 (2000).
- Dudai, Y. The neurobiology of consolidation, Or, How stable is the engram?. Ann. Rev. Psychol. 55, 51-86 (2004).
- Tronson, N. C., Taylor, J. R. Molecular mechanisms of memory reconsolidation. Nat. Rev. 8 (4), 262-275 (2007).
- Lee, J. L. C. Reconsolidation: maintaining memory relevance. Trends. Neurosci. 32 (8), 413-420 (2009).
- Debiec, J., Doyere, V., Nader, K., LeDoux, J. E. Directly reactivated, but not indirectly reactivated, memories undergo reconsolidation in the amygdala. PNAS. 130 (9), 3428-3433 (2006).
- Doyere, V., Debiec, J., Monfils, M. -. H., Schafe, G. E., LeDoux, J. E. Synapse-specific reconsolidation of distinct fear memories in the lateral amygdala. Nat. Neurosci. 10 (4), 414-416 (2007).
- Canal, C. E., Chang, Q., Gold, P. E. Amnesia produced by altered release of neurotransmitters after intra-amygdala injections of a protein synthesis inhibitor. PNAS. 104 (30), 12500-12505 (2007).
- Qi, Z., Gold, P. E. Intrahippocampal infusions of anisomycin produce amnesia: Contribution of increased release of norepinephrine, dopamine. 16 (5), 308-314 (2009).
- Jockers, R., et al. Desensitization of the beta-adrenergic response in human brown adipocytes. Endocrinology. 139 (6), 2676-2684 (1998).
- Chaundhry, A., Granneman, J. G. Differential regulation of function responses by beta-adrenergic receptor subtypes in brown adipocytes. Am. J. Physiol. 227 (1 Pt 2), 137-153 (1999).
- Thonberg, H., Frederiksson, J. M., Nedergaard, J., Cannon, B. A novel pathway for adrenergic stimulation of camp-response-element-binding protein (CREB) phosphorylation: mediation via alpha-adrenoceptors and protein kinase C activation. Biochem. J. 264 (1), 73-79 (2002).
- Debiec, J., LeDoux, J. E. Disruption of reconsolidation but not consolidation of auditory fear conditioning by noradrenergic blockade in the amygdala). Neuroscience. 129 (2), 267-272 (2004).
- Kindt, M., Soeter, M., Vervliet, B. Beyond extinction: erasing human fear responding and preventing the return of fear. Nat. Neurosci. 12 (3), 256-258 (2009).
- Soeter, M., Kindt, M. Dissociating response systems: erasing fear from memory. Neurobiol. Learn. Mem. 94 (1), 30-41 (2010).
- Soeter, M., Kindt, M. Disrupting reconsolidation: pharmacological and behavioral manipulations. Learn. Mem. 18 (6), 357-366 (2011).
- Soeter, M., Kindt, M. Stimulation of the noradrenergic system during memory formation impairs extinction learning but not the disruption of reconsolidation. Neuropsychopharmacology. 37 (5), 1204-1215 (2012).
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory. Neurobiol. Learn. Mem. 97 (3), 338-345 (2012).
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error governs pharmacologically induced amnesia for learned fear. Science. 339 (6121), 830-833 (2013).
- Gilman, A. G., Goodman, L. S. . Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. , (1996).
- Hamm, A. O., Weike, A. I. The neuropsychology of fear learning and fear regulation. Int. J. Psychophysiol. 57 (1), 5-14 (2005).
- Davis, M. Neural systems involved in fear and anxiety measured with fear potentiated startle. Am. Psychol. 61 (8), 741-756 (2006).
- Landis, C., Hunt, W. A. . The startle pattern. , (1939).
- Soeter, M., Kindt, M. Erasing fear for an imagined threat event. Psychoneuroendocrinology. 37 (11), 1769-1779 (2012).
- Soeter, M., Kindt, M. Reconsolidation of associative fear memory is not restricted to exact replica of the original learning experience. In Press, .
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error uncovers the transition from retrieval to reconsolidation, to new learning. In Press, .
- Bos, M. G. N., Beckers, T., Kindt, M. The effects of noradrenergic blockade on extinction in humans. Biol. Psychol. 89 (3), 598-605 (2012).
- Eisenberg, M., Kobilo, T., Berman, D. E., Dudai, Y. Stability of retrieved memory: inverse correlation with trace dominance. Science. 301 (5636), 1102-1104 (2003).
- Pedreira, M. E., Perez-Cuesta, K. M., Maldonado, H. Mismatch between what is expected and what actually occurs triggers memory reconsolidation or extinction. Learn. Mem. 11 (5), 579-585 (2004).
- Forcato, C., Argibay, P. F., Pedreira, M. E., Maldonado, H. Human reconsolidation does not always occur when a memory is retrieved: the relevance of the reminder structure. Neurobiol. Learn. Mem. 91 (1), 50-57 (2009).
- Spielberger, C. D., Gorsuch, R. L., Luthene, R. E. . Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. , (1970).
- Peterson, R. A., Reiss, S. Anxiety Sensitivity Index Manual. International Diagnostic System. Worthington. , (1992).
- Klorman, R., Weerts, T. C., Hastings, J. E., Melamed, G. B. G., Lang, P. J. Psychometric description of some specific fear quistionnaires. Behav. Ther. 5 (3), 401-409 (1974).
- Soeter, M., Kindt, M. High trait anxiety: a challenge for disrupting fear memory reconsolidation. PloSONE. 8 (11), e75239 (2013).
- Well, S. M., Visser, R. M., Scholte, H. S., Kindt, M. Neural substrates of individual differences in human fear learning: evidence from concurrent fMRI, fear-potentiated startle and US-expectancy data. Cog. Affec. Beh. Neurosci. 12 (3), 499-512 (2012).
- Lipp, O. V., Sheridan, J., Siddle, D. A. T. Human blink startle during aversive and nonaversive Pavlovian conditioning. J. Exp. Psychol. 20 (4), 380-389 (1994).
- Hamm, A. O., Vaitl, D. Affective learning: awareness and aversion. Psychophysiology. 33 (6), 698-710 (1996).
- Schiller, D., et al. Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature. 463 (7277), 49-53 (2012).
- Kindt, M., Soeter, M. Reconsolidation in a human fear conditioning study: a test of extinction as updating mechanism. Biol. Psychol. 92 (1), 43-50 (2013).
- Golkar, A., et al. Are fear memories erasable? – Reconsolidation of learned fear with fear-relevant and fear-irrelevant stimuli. Front. Behav. Neurosci. 6, 1-11 (2012).
- Chan, W. Y. M., Leung, H. T., Westbrook, F., McNally, G. P. Effects of recent exposure to a conditionied stimulus on extinction of Pavlovian fear conditioning. Learn. Mem. 17 (10), 512-521 (2010).
- Agren, T., Furmakr, T., Eriksson, E., Redrikson, M. Human fear reconsolidation and ellelic differences in serotonergic and dopaminergic genes. Trans. Psych. 2, e76 (2012).
- Oyarzun, J. P., et al. Updating Fearful Memories with Extinction Training during Reconsolidation: A Human Study using Auditory Aversive Stimuli. PloSONE. 7 (6), e38849 (2012).
- Minnen, A., Hagenaars, M. Fear activation and habituation patterns as early process predictors of response to prolonged exposure treatment in PTSD. J. Traum. Stress. 15 (5), 359-367 (2002).
- Balderas, I., Rodriguez-Ortiz, C. J., Bermudez-Rattoni, F. Retrieval and reconsolidation of object recognition memory are independent processes in the periphinal cortex. Neurosci. 253, 398-405 (2013).
- Ben Mamou, C., Gamache, K., Nader, K. NMDA receptors are critical for unleashing consolidated auditory fear memories. Nat. Neurosci. 9 (10), 1237-1239 (2006).
- Caffaro, P. A., Suarez, L. D., Blake, M. G., Delorenzi, A. Dissociation between memory reactivation and its behavioral expression: scopolamine interferes with memory expression without disrupting long-term storage. Neurobiol. Learn. Mem. 98 (3), 235-245 (2012).
- Coccoz, V., Maldonado, H., Delorenzi, A. The enhancement of reconsolidation with a naturalistic mild stressor improves the expression of declarative memory in humans. Neurosci. 185, 61-72 (2011).
- Rodriguez-Ortiz, C. J., Balderas, I., Garcia-DeLaTorre, P., Bermudez-Rattoni, F. Taste aversion memory reconsolidation is independent of its retrieval. Neurobiol. Learn. Mem. 98 (3), 215-219 (2012).
- Barreiro, K. A., Suarez, L. D., Lynch, V. M., Molina, V. A., Delorenzi, A. Memory expression is independent of memory labilization-reconsolidation. Neurobiol. Learn. Mem. 106, 283-291 (2013).
- Milton, A. L., Merlo, E., Ratano, P., Gregory, B. L., Dumbreck, J. K., Everitt, B. J. Double dissociation of the requirement for GluN2B and GluN2A-containing NMDA receptors in the destabilization and restabilization of a reconsolidation memory. J. Neurosci. 33 (3), 1109-1115 (2013).
- Merlo, E., Milton, A. L., Goozee, Z. Y., Theobald, D. E., Everitt, B. J. Reconsolidation and extinction are dissociable and mutually exclusive processes: behavioral and molecular evidence. J. Neurosci. 34 (7), 2422-2431 (2014).
