La interrupción de reconsolidación de la memoria del miedo en los seres humanos por un noradrenérgico β-bloqueador
Summary
Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.
Abstract
El diseño básico utilizado en nuestros estudios miedo acondicionado humanos en interrumpir reconsolidación incluye pruebas en diferentes fases a través de tres días consecutivos. El día 1 – la fase de adquisición del miedo, los participantes sanos están expuestas a una serie de presentaciones de imágenes. Una foto de estímulo (CS1 +) está emparejado en varias ocasiones con un estímulo eléctrico aversivo (US), lo que resulta en la adquisición de una asociación de miedo, mientras que otra imagen estímulo (CS2-) nunca es seguido por un estadounidense. En el día 2 – la fase de reactivación de la memoria, los participantes se re-expuestos al estímulo sin los EE.UU. (CS1), que normalmente provoca una respuesta de miedo condicionado acondicionado. Después de la reactivación de la memoria administramos una dosis oral de 40 mg de propranolol HCl, un antagonista de los receptores β-adrenérgicos que se dirige indirectamente la síntesis de proteína requerida para reconsolidación mediante la inhibición de la fosforilación de CREB noradrenalina estimulada. El día 3 – la fase de prueba, el pARTICIPANTES están de nuevo expuestas a los estímulos condicionados no reforzadas (CS1 y CS2-) con el fin de medir el efecto de miedo de reducción de la manipulación. Este ensayo de retención es seguido por un procedimiento de extinción y la presentación de los factores desencadenantes de situación para poner a prueba para el retorno de miedo. Potenciación del ojo parpadeo reflejo de sobresalto se mide como un índice para miedo condicionado de responder. El conocimiento declarativo de la asociación miedo se mide a través de línea clasificaciones estadounidenses esperanza durante cada presentación CS. En contraste con el aprendizaje de extinción, lo que altera la reconsolidación dirige el temor de memoria original evitando así el retorno del miedo. Aunque las aplicaciones clínicas son todavía en su infancia, lo que altera la reconsolidación de la memoria del miedo parece ser una nueva técnica prometedora con la perspectiva persistentemente amortiguar la expresión de miedo la memoria en pacientes que sufren de trastornos de ansiedad y otros trastornos psiquiátricos.
Introduction
Nuestros cerebros están programados para aprender. Los seres humanos están bien equipados con la capacidad de aprender de los peligros potenciales de la vida y quizás aún más importante aprender los predictores de peligro. Condicionamiento pavloviano aversivo es una excelente herramienta para estudiar el miedo aprendizaje asociativo no sólo en los seres humanos, sino también a través de una amplia gama de organismos 1,2. Este procedimiento implica la presentación de un estímulo inocuo biológicamente neutro condicionado (CS, por ejemplo, un tono o una imagen) con un estímulo no condicionado nocivo o perjudicial (US), típicamente un choque eléctrico suave. Si el CS se convierte en un indicador confiable de los EE.UU., el CS provocar respuestas conductuales condicionados típicas de la especie (por ejemplo, la congelación en ratas y potenciada reflejo de sobresalto en los seres humanos), que se conceptualiza como expresiones de miedo (véase 3 de comentarios críticos sobre este terminología). No sólo la investigación condicionamiento aversivo añadir a una mejor comprensión de la molecular y celularprocesos de aprendizaje asociativo miedo y la memoria 4 sino que también proporciona una base para la comprensión de la etiología y la evolución de los trastornos de ansiedad 5. A pesar de que lleva mencionar que los trastornos de ansiedad no necesariamente son el resultado de las experiencias directas de acondicionamiento tales como eventos traumáticos. También pueden ser el resultado de las experiencias de aprendizaje del miedo indirectos o vicarias 6. Pero independientemente de la historia de aprendizaje, la memoria asociativa temor reside en el núcleo de los trastornos de ansiedad. El paradigma de condicionamiento pavloviano no sólo ha demostrado su utilidad en la comprensión del origen de los trastornos de ansiedad, también es un modelo traslacional excelente para desarrollar y tratamiento de antemano por los trastornos de ansiedad 5.
En el laboratorio de los dos procedimientos más ampliamente estudiados para reducir el miedo aprendidas son: (1) la extinción y (2) la interrupción de la reconsolidación. A pesar de que la extinción de formación – es decir, la re-exposición repetida no reforzada ael CS 7,8 – es un estudio de estrategia ansiolítico, animales y humanos miedo acondicionado eficaces muestran fehacientemente que la respuesta de miedo acondicionado puede volver fácilmente por la re-exposición al USS unsignaled (es decir, el restablecimiento), un cambio de contexto (es decir, la renovación), o el paso del tiempo (es decir, la recuperación espontánea) 7,9,10. Un consenso ha sido la construcción de ese aprendizaje de la extinción no borra la memoria del miedo original, pero en vez refleja la formación de una nueva memoria inhibitorio. Como consecuencia, el recuerdo del miedo puede resurgir resultando en un retorno del miedo incluso después originalmente exitosa miedo extinción. Las diversas fuentes de recaídas siguen siendo un reto importante para la práctica clínica.
Un enfoque alternativo para disminuir miedo condicionado respuesta es la (re) procedimiento más recientemente descubierto de interrumpir reconsolidación memoria por agentes farmacológicos. Este procedimiento es muy prometedor ya que no sólo disminuye conditiomiedo ned responder sino que incluso parece borrar la memoria miedo asociativo, que eventualmente podría resolver el problema de la recaída.
Reconsolidación de la memoria se refiere a un proceso de dos fases por el cual memorias previamente consolidadas se transfieren a un estado transitorio desestabilizado en la recuperación y requieren una reestabilización dependiente del tiempo a persistir 14-18. La transcripción de genes, proteínas y la síntesis de ARN son necesarias para esta re-estabilización y ofrecen una ventana de oportunidad para los agentes amnésicos que afectan a la memoria del miedo. Amnesia por temor aprendido se ha demostrado en animales por las drogas (por ejemplo, anisomicina) dirigidos a la síntesis de proteína requerida 14,19,20 o la liberación de neurotransmisores 21,22. La síntesis de proteínas también puede ser perturbado por el propranolol beta-bloqueador noradrenérgico, que se supone para inhibir la fosforilación de CREB noradrenalina estimulada 23-25. El miedo a la reducción de efectos de propranolol se han demostrado enanimales y seres humanos 26-32. En una serie de estudios de miedo acondicionado discriminativos, que constantemente demostramos que el propranolol (40 mg) administrado antes o después de la reactivación de la memoria reduce con eficacia la respuesta de miedo sobresalto acondicionado e impidió el retorno del miedo en los participantes sanos.
Prueba de Principio
El diseño básico utilizado en nuestros estudios miedo acondicionado humanos en interrumpir reconsolidación incluye pruebas en diferentes fases a través de tres días consecutivos, separados por al menos 24 horas con el fin de (1) apoyo (re) la consolidación de los recuerdos y (2) permitir que la droga para lavar antes de la prueba. El día 1 – la fase de adquisición del miedo, los participantes sanos están expuestas a una serie de presentaciones de imágenes. Una foto de estímulo (CS1 +) está emparejado en varias ocasiones con un estímulo eléctrico aversivo (EE.UU.), lo que resulta en la adquisición de una asociación de miedo, mientras que otro estímulo imagen (CS2-) nunca es seguido por un Estados Unidos. En el día 2 – la fase de reactivación de la memoria, re-exposición al estímulo condicionado no reforzado (CS1) normalmente desencadena una respuesta de miedo condicionado. En esta fase, sistémicamente administrar 40 mg de propranolol HCl, un antagonista de los receptores β-adrenérgicos que se dirige indirectamente la síntesis de proteína requerida para reconsolidación 25. En vista de las concentraciones pico plasmáticas de propranolol 33, se administró una dosis oral de propranolol 90 min antes de la reactivación de la memoria miedo en nuestros primeros experimentos. Sin embargo, para una prueba más óptima de reconsolidación, el agente amnésico se debe administrar después de la reactivación de la memoria. Por lo tanto, en nuestros últimos experimentos que siempre administró propranolol después de la reactivación de memoria con resultados muy similares. El día 3 – la fase de prueba, la retención de la memoria del miedo se prueba 24 horas después de la intervención (es decir, primera prueba de días de prueba 3), seguido poruna extinción procedimiento y disparadores situacionales para detectar el retorno del miedo (es decir, el restablecimiento, la renovación, la recuperación espontánea, readquisición rápida). Para determinar si el efecto del propranolol requiere la recuperación activa de la memoria del miedo, el medicamento debe ser administrado a otro grupo miedo acondicionado sin reactivación de la memoria (es decir, la condición propranolol sin reactivación) 27,28. Utilizamos la potenciación del reflejo de sobresalto como medida por temor a la respuesta condicionada y en línea clasificaciones de esperanza de los Estados Unidos como un índice para el aprendizaje de contingencia. La potenciación del reflejo de sobresalto se concibe como un índice específico y confiable del miedo 34, subserved por la amígdala 35. El estímulo de sobresalto inductora más utilizada es la "prueba de sobresalto", un fuerte ruido que se presenta a través de auriculares durante un estímulo o en el intervalo entre dos presentaciones de estímulo (es decir, intervalos entre ensayos) <sup> 36. Respuestas de sobresalto más fuertes con el fuerte ruido durante el temor estímulo condicionado (CS1 +) en comparación con el estímulo de control (CS2-) refleja el estado temeroso de que el participante provocada por el estímulo temido (CS1 +).
En una serie de 10 experimentos consecutivos en muestras independientes 27-32,37-39 replicamos consistentemente nuestro hallazgo original en donde interrumpir reconsolidación del miedo memoria por un bloqueador beta-adrenérgico propranolol HCl reduce eficazmente el reflejo de sobresalto acondicionado e impidió el retorno del miedo 27 . Las observaciones que la exposición a los reforzadores primarios (es decir, de reintegro), un cambio en el contexto (es decir, renovación) o sencilla el paso del tiempo (es decir, la recuperación espontánea) no dio lugar a la reaparición del miedo condicionado responder como se observa en general después de la extinción de formación, apoyo a la superioridad de perturbar la reconsolidación sobre aprendizaje de la extinción. Además de estostécnicas de recuperación, el aprendizaje readquisición no revelaron ningún ahorro de la respuesta de miedo aprendido previamente. En suma, estos resultados sugieren que la interrupción de reconsolidación de la memoria asociativa temor por el propranolol reduce efectivamente la expresión emocional del miedo memoria.
Además, hemos probado varios límites y condiciones necesarias para interrumpir la reconsolidación: (1) La sesión de reactivación de la memoria parece procesalmente similar al entrenamiento de extinción (es decir, la exposición no reforzada), pero debe implicar menos ensayos no reforzados que el entrenamiento de extinción porque los betabloqueantes noradrenérgicas (es decir, , propranolol) también puede interferir con la formación de memoria de extinción lugar de dirigirse a la memoria miedo original, 40,41; (2) la recuperación de la memoria no es suficiente para 18,31,42,43 reconsolidación de la memoria. El propranolol sólo redujo el miedo condicionado responder cuando había algo que aprender durante el sess recuperaciónion 31,32. Una discrepancia entre lo que ya se ha aprendido y lo que se puede aprender en una sesión de recuperación dado (es decir, error de predicción) parece ser necesario para la inducción de la reconsolidación de la memoria asociativa miedo 32. Los resultados indican que la aparición de un error de predicción es una condición necesaria para la reconsolidación y proporcionan un instrumento útil para el desarrollo y la optimización de los tratamientos basados en reconsolidación para los pacientes que sufren de trastornos de ansiedad.
Protocol
Representative Results
Discussion
En una serie de estudios que consistentemente demuestran que, independientemente de su sexo, 40 mg de la noradrenérgica bloqueador beta propranolol ya sea administrada antes o después de la reactivación de la memoria neutralizar al miedo condicionado responder (es decir, la respuesta de sobresalto defensivo). Ninguno de los cuatro mecanismos de recaída – reinstalación, renovación, recuperación espontánea y readquisición rápida – se observaron después de interrumpir la reconsolidación con propranolol 27-32,37-39. Es de destacar que los efectos de miedo neutralizantes sólo se observaron para la respuesta de sobresalto defensiva, pero tampoco para la calificación de la esperanza de amenaza ni para la conductancia de la piel. Los datos para el acondicionamiento electrodermal no se reportan aquí como las pautas generales para el SCR no se desvían significativamente de las calificaciones de esperanza. En la investigación el condicionamiento del miedo humano, múltiples índices de respuesta condicionada (por ejemplo, entre Estados Unidos y la esperanza, SCR, r sobresaltoespuesta, dilatación de la pupila, la actividad neuronal) se obtiene generalmente por motivos de validación cruzada 48. Sin embargo, ahora hay pruebas convincentes de que estos diferentes niveles de respuesta no necesariamente actúan en concierto e incluso pueden disociarse unas de otras 3,27-32,34,37,49. Tenga en cuenta que la respuesta de sobresalto es un reflejo defensivo automático, que se potencia en respuesta a una CS que se asocia con una estadounidense de valencia negativa y pueden generalmente no se observa con USS de la valencia neutra o positiva 49,50 (por ejemplo, estimulación o vibrotáctil tarea de tiempo de reacción). Por lo tanto, la potenciación de la reflejo de sobresalto defensiva es un índice fiable y específica de condicionamiento aversivo 34. En contraste, SCR acondicionado puede ocurrir independientemente de la valencia de los EE.UU. 49,50. Teniendo en cuenta que la valencia afectiva de los EE.UU. no modifica SCR, acondicionamiento electrodérmico es una medida no específica de la excitación anticipatoria. Por tanto, creemos que el SCR es menos suited como medida del comportamiento en la investigación condicionamiento aversivo humano.
Si especulamos en la traducción de estos resultados a la práctica clínica, varios problemas y limitaciones potenciales deben ser consideradas. En primer lugar, cabe preguntarse si una manipulación farmacológica por el noradrenérgico betabloqueante es realmente necesario para interrumpir el proceso de reconsolidación o si un procedimiento conductual dirigido a interferir con la reconsolidación produciría un efecto neutralizante similar. A pesar de que un tratamiento de una sola sesión de una dosis baja de propranolol es claramente no tóxico, un procedimiento enteramente de comportamiento es siempre preferible a una intervención farmacológica. En efecto, existe un método alternativo donde entrenamiento de extinción se presenta dentro de la ventana de reconsolidación 51. Varios estudios no obstante replicar estos hallazgos originales de Schiller et al. 29,52-54 pero vea 55,56. Además de estos resultados contradictorios, unaotra limitación potencial de la extinción dentro del procedimiento de reactivación sería que en la práctica clínica la respuesta de miedo generalmente no se extingue en un tratamiento de exposición de una sola sesión. Por ejemplo, la exposición imaginaria para los pacientes con TEPT tradicionalmente tiene diez sesiones ante el temor cede 57. Por lo tanto, aun reconociendo las evidentes desventajas de un tratamiento farmacológico sencilla en comparación con una intervención totalmente conductual, creemos que la manipulación noradrenérgico de reconsolidación de memoria parece ser más factible que la extinción dentro de la ventana de reconsolidación.
Una segunda cuestión se refiere a las condiciones óptimas para desencadenar la reconsolidación de la memoria. Hay una creciente evidencia de que los mecanismos que median la expresión conductual del miedo están claramente disociados de los mecanismos que median el proceso de reconsolidación 31,32,58-62. Por ejemplo, los estudios recientes en animales descubiertos diferencial y r disociableeceptors en la amígdala basolateral de mediación de la expresión, la desestabilización y la re-estabilización de recuerdos del miedo previamente acondicionadas 63,64. Una expresión conductual de la memoria del miedo no sólo se disocia de los procesos que median reactivación de la memoria (es decir, el acceso a una huella de la memoria), parece también no ser indispensable para que se produzca la reconsolidación 63. Como tal, el miedo expresión durante reactivación de la memoria no es informativo sobre si la huella de la memoria entra en una fase lábil. Dado que la desestabilización de memoria es un requisito previo para el betabloqueante noradrenérgica para interferir con el proceso de re-estabilización, una pregunta importante es cómo podemos inferir desestabilización memoria éxito en la práctica clínica. Una gran cantidad de hallazgos indican que un factor crucial en la inducción de reconsolidación y en la demarcación de reconsolidación de cualquiera de recuperación de la memoria o la consolidación de una novela 40,65 memoria es el grado de error de predicción inducida durante memrecuperación ory 31,32. Pero dado que no hay un criterio objetivo está disponible para determinar el grado óptimo de error de predicción en la práctica clínica, los hallazgos de laboratorio actuales no pueden ser fácilmente traducidos a los protocolos de tratamiento.
Otro desafío para la traducción de la literatura de la neurociencia en la práctica clínica se refiere a la validez ecológica del paradigma. La evidencia de reconsolidación perturbar principalmente se ha demostrado en animales y seres humanos para relativamente nuevos (un día de edad) y simples recuerdos del miedo (es decir, shock tono; choque de imágenes). No es evidente por sí mismo que la interrupción de las redes de reconsolidación de memoria mayor, más fuerte y más amplios, tales como en pacientes con trastorno de estrés postraumático es tan eficaz como se ha demostrado en el laboratorio para cued miedo acondicionado. También con respecto a la variable dependiente todavía no está claro si las observaciones de los estudios de laboratorio en animales y humanos generalizar a pacientes con trastornos de ansiedad. El temor reefectos ducing están hasta ahora demostraron principalmente para la expresión del comportamiento de condicionamiento aversivo (es decir, el comportamiento paralizante en roedores o reflejo de sobresalto defensiva en los seres humanos), con una sola excepción, donde hemos demostrado que también los sentimientos subjetivos de angustia se neutralizaron significativamente por el bloqueo de noradrenérgico reconsolidación de memoria 37. Cabe preguntarse si estos efectos en el miedo reducción en el laboratorio son indicativos de las experiencias típicas de miedo y de la conducta de evitación característica de los pacientes con trastornos de ansiedad. Las investigaciones futuras deberían investigar si los resultados actuales de hecho se generalizan a conductas de evitación, uno de los síntomas centrales de los trastornos de ansiedad.
En suma, si bien el procedimiento de condicionamiento pavloviano aversivo es una excelente herramienta para estudiar los mecanismos básicos del aprendizaje miedo y la memoria, no podemos traducir fácilmente los resultados de laboratorio a la práctica clínica. Las ideas que tenemos los have ido adquiriendo en el óptimo, límites y condiciones necesarias para la reconsolidación de memoria sólo debe ser considerado como un punto de partida para el desarrollo de tratamientos basados en la reconsolidación. Por otro lado, la extensa investigación sobre la formación de extinción se ha traducido en intervenciones de exposición basados en extinción, que todavía pertenecen a los tratamientos más eficaces para los trastornos de ansiedad y otros trastornos relacionados. Teniendo en cuenta que el bloqueo noradrenérgico de reconsolidación memoria eclipsa el efecto ansiolítico de aprendizaje de la extinción, lo que altera puntos reconsolidación a una nueva intervención prometedora para reducir eficazmente los temores excesivos e irracionales.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este trabajo es apoyado por una beca VICI (Merel Kindt) de la Organización Holandesa para la Investigación Científica.
Materials
| Name of Material – Equipment | Company | Catalog Number | Comments – Description |
| 2 computers with 4 screens | Dell | Optiplex 9010 | Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script. |
| Amplifier | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage. | |
| VSSRP98 | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Physiological registration software. Record electromyography – EMG – activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 MΩ and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis. | |
| MATLAB | MathWorks | Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 – 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt. | |
| Presentation | NeuroBehavioral Systems Inc. – USA | Stimulus presentation. | |
| Constant current stimulator | Digitimer – UK | DS7A | Generates electrical stimulation. |
| Shock electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm. | |
| Headphones | Sennheiser Electronic GmbH & CO – Germany | HD 25-1 II | Presentation of startle probse and background noises. |
| EMG electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes. | |
| Double-sided adhesive collars | MedCaT – the Netherlands | 848125 | 13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin. |
| Conductive gel | Signa Gel – Parker Laboratories Inc. – USA | 224.550.011 | Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes. |
| Alcohol swabs | Sanadep 0.5 % – Microtek Medical – the Netherlands | 3053800 | For cleaning the skin of the participant. |
| Sphygmomanometer | Omron Healthcare Europe B.V. – the Netherlands | M4-I HEM-752-E | Measuring blood pressures and heart rate. |
| Cotton salivettes | Sarstedt – Germany | 511.534 | Obtaining salivary samples. |
| Curved tip syringe | Monoject – Covidien – USA | 412 | Applies gel to EMG and shock electrodes. |
| Propranolol HCl – 40 mg and placebo pills | Huygens Apotheek – the Netherlands | Pills should be identical in exterior. |
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