Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.
再固定を中断することに私たち人間の恐怖条件付け試験に使用される基本的なデザインは、3日連続で全体の異なる位相上のテストが含まれています。 1日目- 恐怖取得フェーズ、健全な参加者は、ピクチャ一連のプレゼンテーションにさらされている。別の画像刺激(CS2-)は、米国が続くことはありません、一方一つの映像刺激(CS1 +)を繰り返し、恐怖会の買収で、その結果、嫌悪電気刺激(US)と対になっている。 2日目- メモリ再活性化相、参加者は通常、エアコン恐怖反応をトリガー米国(CS1-)、せずに条件刺激に再公開されます。メモリ再活性化した後、我々はプロプラノロール塩酸、間接的ノルアドレナリン刺激されたCREBリン酸化を阻害することにより、再固定するために必要なタンパク質合成をターゲットβアドレナリン受容体拮抗薬40mgの経口用量を投与。 3日目 – テストフェーズ、Participantsは再び操作の恐怖低減効果を測定するために補強されていない条件刺激(CS1-とCS2-)にさらされている。この保持テストは絶滅手順と恐怖のリターンをテストする状況トリガーの発表が続いている。アイまばたき驚愕反射の増強は、条件付け恐怖が応答するための指標として測定される。恐怖会合の宣言的知識は、各CSプレゼンテーション中にオンライン米国余命格付けを介して測定される。絶滅の学習とは対照的に、再固定を破壊し、それによって恐怖の戻りを防止し、元の恐怖記憶をターゲットにしています。臨床応用はまだ揺籃期にありますが、恐怖記憶の再固定を乱すことは永続的に不安障害と他の精神疾患を患っている患者に恐怖記憶の発現を減衰させる見通しと有望な新技術であるように思われる。
私たちの脳は学習するようにプログラムされている。人間はよく生活の中で潜在的な危険性を学ぶための、おそらくさらに重要な危険性の予測因子を学習する能力を備えています。パブロフの嫌悪条件付けは、ヒトではなく、生物1,2の幅広いだけでなく、学習連想恐怖を研究するための優れたツールです。この手順は、無害な生物学的に中性条件刺激(CS、 例えば 、音や絵)侵害または有害な無条件刺激(US)、一般的に軽度の電気ショックとを提示することを含む。 CSは米国の信頼性の高い予測因子になると、CSは(これに批判的なコメントのために3を参照してください恐怖の表現として概念化されている種の典型的な条件付け行動応答( 例えば 、ラットで凍結し、ヒトで驚愕反射を増強した)を、誘発するであろう専門用語)。嫌悪条件付けの研究は、分子や細胞のより良い理解に追加するだけでなく、連想恐怖学習とメモリ4のプロセスは、それはまた、不安障害5の病因とコースを理解するための基盤を提供します。それは不安障害は、必ずしもそのような外傷性のイベントなどの直接的な空調経験からもたらさないことを言及して負担するけど。彼らはまた、間接的または代位恐怖学習経験6から生じ得る。しかし、関係なく、学習履歴の、連想恐怖記憶が不安障害の中核に位置しています。パブロフの条件付けパラダイムのみ不安障害の起源を理解する上での有用性が証明されていない、それはまた、不安障害5のための優れた開発するための翻訳モデルと、事前処理である。
実験室で学んだ恐怖を低減する二つの最も広範囲に研究手順は、(1)吸光及び再固定の(2)の破壊である。 すなわち 、への再暴露繰り返し補強されていない-でも、絶滅の訓練もCS 7,8は -効果的な抗不安戦略、動物およびヒト恐怖条件付けの研究は確実にエアコン恐怖反応を簡単にunsignaledのUSs( すなわち 、復職)、コンテキスト変更( すなわち 、リニューアル)への再曝露によって返すことができることを示している、または時間の経過( すなわち 、自然回復)7,9,10。コンセンサスは絶滅学習がオリジナルの恐怖記憶を消去するのではなく、新たな阻害記憶の形成を反映していないことを構築してきた。結果として、恐怖記憶にも元々の成功恐怖消去後に恐怖のリターンをもたらし再浮上することができる。再発の様々な情報源は、まだ臨床実践のための主要な課題である。
応答エアコン恐怖を軽減するための別のアプローチは、薬理物質によって、メモリ再固定を破壊する、より最近になって(再)発見手順です。それはconditioを減少させるだけではなく、この手順は非常に有望であるNED恐怖が応答が、それはあっても、最終的には再発の問題を解決する可能性が連想恐怖記憶を、消去するようです。
メモリの再固定、以前に連結思い出は、検索での過渡不安定化状態に移行し、14〜18を永続化するために時間依存再安定化を必要とすることで2フェーズのプロセスを指します。遺伝子転写、タンパク質やRNA合成は、この再安定化のために必要であると健忘エージェントが恐怖記憶に影響を与えるための機会の窓を提供します。学んだ恐怖のために記憶喪失は、必要なタンパク質合成14,19,20または神経伝達物質21,22の解放を標的とする薬剤( 例えば 、アニソマイシン)によって動物で実証されている。タンパク質合成はまた、ノルアドレナリン刺激されたCREBリン酸化23-25 を阻害することが想定され、ノルアドレナリン作動性β遮断薬プロプラノロール、によって妨害され得る。プロプラノロールの影響を低減する恐れがで実証されている動物およびヒト26-32。差別的恐怖条件付けの一連の研究では、我々は一貫してプロプラノロール(40 mg)の前またはメモリ再活性化の後に投与が効果的に調整さ驚愕恐怖反応を減少させ、健康な参加者の中で恐怖の復帰を妨げたことを示した。
原理の証明
再固定を中断することに私たち人間の恐怖条件付け試験に使用される基本的なデザインは、(1)サポート思い出の(再)統合と(2)のためには、少なくとも24時間で区切られた3日連続間で異なる位相上のテストが含まれて薬を許可試験の前に洗浄する。 1日目- 恐怖取得フェーズ、健全な参加者は、ピクチャ一連のプレゼンテーションにさらされている。 One絵刺激(CS1 +)を繰り返して別の画像刺激(Cに対し、恐怖会の買収で、その結果、嫌悪電気刺激(US)と対になっているS2-)米国が続くことはありません。 2日目- メモリ再活性化相、補強されていない条件刺激(CS1-)への再曝露は、一般的にエアコン恐怖反応をトリガします。この段階では、全身的に40mgのプロプラノロール塩酸、間接的に再固定25に必要なタンパク質合成を標的とβアドレナリン受容体拮抗薬を投与する。プロプラノロール33のピーク血漿濃度を考慮して、我々は前に最初の実験において、恐怖記憶の再活性化にプロプラノロール90分の経口用量を投与した。しかし、再固定のより最適なテストのために、健忘エージェントは、メモリ再活性化の後に投与されるべきである。そのため、私たちの後者の実験では、我々は常に非常に類似した結果でメモリ再活性化の後にプロプラノロールを投与した。 3日目に- テストフェーズ、恐怖記憶の保持が続く、介入( すなわち 、最初のテストトライアル3日目)24時間後にテストされている絶滅 恐怖のリターン( すなわち 、復職、リニューアル、自然回復、迅速な再取得)をテストするための手順や状況のトリガー。プロプラノロールの効果は、恐怖記憶のアクティブな検索を必要とするかどうかを決定するために、薬物は、メモリ( 例えば 、プロプラノロール非活性化状態)27,28の再活性化することなく、他の恐怖馴化群に投与されるべきである。私たちは、応答の馴化恐怖とコンティンジェンシー·学習のための指標として、オンライン米国余命格付けのための措置として驚愕反射の増強を使用していました。驚愕反射の増強は、扁桃体35によってsubserved恐怖34、の特異的かつ信頼性の指標として考えられている。最も一般的に使用される驚愕-誘発刺激は「驚愕プローブ」、刺激中または2刺激のプレゼンテーションの間隔でヘッドフォンを介して提示され、大きな音である( すなわち 、試行間の間隔) <suP> 36。コントロール刺激(CS2-)に比べて、恐怖条件刺激(CS1 +)の間に大きな音に強い驚愕反応が懸念刺激(CS1 +)によって誘発された参加者の恐ろしい状態を反映している。
独立したサンプル27-32,37-39で10連続した一連の実験において、我々は一貫して、βアドレナリン遮断薬のプロプラノロールによる恐怖記憶の再固定を乱すHClを効果的に調整さ驚愕反射を低減し、恐怖27の復帰を妨げた当社独自の発見を複製された。一般的に観察されるように、時間の主要な強化剤( すなわち 、復職)への曝露、文脈の変化( すなわち 、リニューアル)または単純なパッセージ( すなわち 、自然回復)が応答条件付け恐怖の再出現をもたらさなかったという観察絶滅の訓練の後、絶滅学習の上に再固定を中断することの優位性をサポートしています。これらに加えて検索技術は、再取得の学習は、以前に学習恐怖反応のいずれかの貯蓄を明らかにしなかった。要するに、これらの知見は、プロプラノロールによる連想恐怖記憶の再固定を中断させることは効果的に恐怖記憶の感情表現を減少させたことを示唆している。
さらに、我々はいくつかの境界と再固定を破壊するために必要な条件をテストします。(1)メモリ再活性化セッションが絶滅のトレーニング( すなわち 、補強されていない露出)に手続き似ているようだが、それはノルアドレナリン作動性β遮断薬のため絶滅のトレーニングよりも小さい補強されていない試験を関与させるべきである( つまり、 、プロプラノロール)も、代わりに元の恐怖記憶40,41をターゲットの消光記憶の形成を妨げる可能性が。 (2)メモリ検索、メモリ再固定の18,31,42,43には十分ではない。検索SESの間学ぶべき何かがあったときプロプラノロールにのみ応答付きの恐怖を減少させたイオン31,32。 ( すなわち 、予測誤差)が思える既に学習されており、どのような特定の検索セッションで学習することができるとの間の不一致は、連想恐怖メモリ32の再固定を誘導するために必要である。結果は、予測誤差の発生を再固定するために必要な条件であることを示し、不安障害に罹患している患者のために再固定ベースの治療法を開発し、最適化するために有用な器具を提供する。
一連の研究では、我々は一貫して関係なく、性別の、それを証明する、いずれかの前またはメモリ再活性化後に投与ノルアドレナリン作動性β遮断薬プロプラノロール40mgを効果的に( つまり 、守備の驚愕応答)の応答を条件付け恐怖を中和した。復職、リニューアル、自然回復と迅速な再取得- -再発の4つの機構のいずれも、プロプラノロール27-32,37-39で再固定を破壊した後に観察されなかった。それは恐怖中和効果しか防御的な驚愕反応を観察したことは注目に値するが、脅威余命の採点や皮膚コンダクタンスのためでもない。 SCRのための一般的なパターンはかなり期待の評価から逸脱していなかったように皮膚電気空調用のデータはここで報告されていません。人間の恐怖条件付けの研究では、条件付きの複数のインデックスが応答( 例えば 、US-余命、SCR、驚愕Response、瞳孔拡張、神経活動)は、通常、クロスバリデーション48の理由のために得られる。しかし、これらの異なる応答レベルは必ずしも協調して行動しないとさえお互い3,27-32,34,37,49から解離できることを説得力のある証拠がある。驚愕反応が負の価数の米国に関連し、一般的に、中性または正の価数49,50のUSsので観察することができませんCSに応じて増強され、自動防御的な反射、であることに注意してください( 例えば 、振動触覚刺激または反応時間課題)。したがって、防御的な驚愕反射の増強は、嫌悪条件付け34の信頼性が高く、特定のインデックスである。これとは対照的に、SCRコンディショニングに関係なく、米国49,50の価数の発生する可能性があります。米国の感情価数がSCRを変更しないことを考えると、皮膚電気空調は予期覚醒の非特異的尺度である。したがって、我々は、SCRが少ないのであると信じて人間嫌悪条件付け研究の行動措置としてuited。
我々は、臨床実践にこれらの知見を翻訳を推測する場合、いくつかの問題と潜在的な限界があると考えられるべきである。まず、ノルアドレナリン作動性β遮断薬による薬理学的操作は、再固定もしくは再固定を妨害することを目的とした行動の手順を同様の中和効果をもたらすであろうかどうかのプロセスを中断するために本当に必要であるかどうかを疑問視することができる。プロプラノロールの低用量の1セッションの処置は、明らかに非毒性であっても、完全に行動手順は必ずしも薬理学的介入よりも好ましい。絶滅の訓練は、再固定51のウィンドウ内に提示されている別の方法は確かにあります。いくつかの研究は、29,52-54。シラーらによって、これらの元の調査結果を複製することができませんでしたが、55,56を参照してください。これらの矛盾する結果に加えて、再活性化のプロシージャ内の絶滅の他の潜在的な制限は、臨床現場で恐怖反応は一般的に1セッション露光処理で消滅していないということでしょう。恐怖は57を鎮静する前に、例えば、PTSDの患者のための架空の露出は伝統的に10セッションを取ります。このように、でも完全に行動的介入と比較して、簡単な薬物治療の明らかな欠点を認め、我々は、メモリ再固定のノルアドレナリン作動操作が再固定ウィンドウ内で絶滅よりも実現可能であると思われると信じています。
第二の問題は、メモリの再固定をトリガするために最適な条件にも関する。恐怖の行動の表現を仲介するメカニズムは明らかに再固定31,32,58-62のプロセスを仲介するメカニズムから解離していることを成長証拠がある。例えば、最近の動物研究は、差動および解離rは明らかに以前にエアコン恐怖の思い出63,64の発現、不安定化と再安定化を仲介する基底外側扁桃体でeceptors。再固定が63を発生するための恐怖記憶の行動の表現のみ( すなわち 、記憶痕跡へのアクセス)メモリ再活性化を仲介するプロセスから解離しない、それはまた、必要不可欠ではないようです。このように、メモリ再活性化の間に恐怖の発現が記憶痕跡が不安定な段階に入るかどうかに有益ではない。メモリの不安定化は、再安定化プロセスを妨害するノルアドレナリン作動性β遮断薬の前提条件であることを考えると、重要な問題は、我々が臨床で成功したメモリ不安定化を推測することができる方法です。所見のホストは、再固定を誘導および記憶検索または新規メモリ40,65の連結のいずれかから再固定を画定における重要な要因には、mem中に誘導された予測誤差の程度であることを示すORY検索31,32。しかし、客観的基準は、臨床診療における予測誤差の最適な程度を決定するために利用可能でないことを考えると、現在の検査所見を容易治療プロトコルに変換することができない。
臨床の実践に神経科学の文献を翻訳するためのもう1つの課題は、パラダイムの生態学的妥当性に関するものである。再固定を破壊するための証拠は、主に、比較的新しい(1日齢)及び単純恐怖メモリ(;画像ショックすなわち 、トーンショック)が、動物およびヒトにおいて示されている。それがキューさ恐怖条件付けのために実験室で示されているようなPTSDを有する患者のように、古い強く、より広いメモリネットワークの再固定を破壊することなどが有効であることが自明ではない。また、従属変数に関して、動物と人間の実験室での研究からの観察が不安障害患者に一般化するかどうかはまだ不明である。恐怖の再ducing効果は、これまで主に、我々はまた、苦痛の主観的な感情を著しくのノルアドレナリン作動性遮断によって中和されたことを示した唯一の例外を除いて、嫌悪条件付け(ヒトではげっ歯類や守備の驚愕反射、すなわち 、凍結挙動)の行動の発現が実証されているメモリ再固定37。これは、研究室でこれらの恐怖低減効果は不安障害の患者の恐怖と回避行動特性の典型的な経験の指標であるかどうかを疑問視することもできる。今後の研究は、現在の調査結果が実際の行動、不安障害の中心的な症状の一つを回避するために一般化するかどうかを調査する必要があります。
パブロフの嫌悪条件付け手順は恐怖の学習と記憶の基本的なメカニズムを研究するための優れたツールですが、合計では、我々は簡単に臨床の実践に検査所見を変換できません。洞察我々Hのみ再固定ベースの治療の開発のための出発点として考慮されるべき最適な境界及びメモリ再固定するために必要な条件で取得されaveの。一方、消光訓練に関する広範な研究はまだ不安障害および他の関連疾患のための最も効果的な治療に属する絶滅ベース露光介入をもたらした。メモリ再固定のノルアドレナリン作動性遮断は効果的に過大と不合理な恐怖を軽減するための有望な新しい介入への再固定ポイントを破壊し、絶滅学習の抗不安効果を影が薄いことを考える。
The authors have nothing to disclose.
この作品は、科学研究費オランダ機構からVICI補助金(メレルKindt)によってサポートされています。
Name of Material – Equipment | Company | Catalog Number | Comments – Description |
2 computers with 4 screens | Dell | Optiplex 9010 | Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script. |
Amplifier | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage. | |
VSSRP98 | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Physiological registration software. Record electromyography – EMG – activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 MΩ and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis. | |
MATLAB | MathWorks | Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 – 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt. | |
Presentation | NeuroBehavioral Systems Inc. – USA | Stimulus presentation. | |
Constant current stimulator | Digitimer – UK | DS7A | Generates electrical stimulation. |
Shock electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm. | |
Headphones | Sennheiser Electronic GmbH & CO – Germany | HD 25-1 II | Presentation of startle probse and background noises. |
EMG electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes. | |
Double-sided adhesive collars | MedCaT – the Netherlands | 848125 | 13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin. |
Conductive gel | Signa Gel – Parker Laboratories Inc. – USA | 224.550.011 | Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes. |
Alcohol swabs | Sanadep 0.5 % – Microtek Medical – the Netherlands | 3053800 | For cleaning the skin of the participant. |
Sphygmomanometer | Omron Healthcare Europe B.V. – the Netherlands | M4-I HEM-752-E | Measuring blood pressures and heart rate. |
Cotton salivettes | Sarstedt – Germany | 511.534 | Obtaining salivary samples. |
Curved tip syringe | Monoject – Covidien – USA | 412 | Applies gel to EMG and shock electrodes. |
Propranolol HCl – 40 mg and placebo pills | Huygens Apotheek – the Netherlands | Pills should be identical in exterior. |