L'interruzione Ricompattamento della Paura memoria in esseri umani da un noradrenergico β-Blocker
Summary
Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.
Abstract
Il progetto base utilizzato nei nostri studi paura condizionata umani interrompere riconsolidamento prevede prove su diverse fasi attraverso tre giorni consecutivi. Il giorno 1 – la fase di acquisizione paura, i partecipanti sani sono esposti a una serie di presentazioni di immagini. Una foto di stimolo (CS1 +) viene ripetutamente accoppiato con uno stimolo elettrico avversivo (USA), con la conseguente acquisizione di una associazione paura, mentre un altro quadro di stimolo (CS2-) non è mai seguita da una statunitense. Il giorno 2 – la fase di riattivazione della memoria, i partecipanti sono nuovamente esposti allo stimolo condizionato senza gli Stati Uniti (CS1), che innesca tipicamente una risposta di paura condizionata. Dopo la riattivazione di memoria somministrando una dose orale di 40 mg di propranololo HCl, un antagonista del recettore β-adrenergico che colpisce indirettamente la sintesi proteica necessaria per ricompattamento inibendo la fosforilazione noradrenalina CREB-stimolata. Il giorno 3 – la fase di test, il participants sono più esposte agli stimoli condizionati rinforzate (CS1 e CS2-) per misurare l'effetto di ridurre la paura della manipolazione. Questo test di ritenzione è seguita da una procedura di estinzione e la presentazione di trigger situazionali per testare per il ritorno della paura. Potenziamento degli occhi batter trasalimento reflex è misurata come indice per paura condizionata rispondere. La conoscenza dichiarativa dell'associazione paura è misurata attraverso valutazioni on-line aspettativa Stati Uniti durante ogni presentazione CS. In contrasto con l'apprendimento estinzione, interrompendo ricompattamento rivolge la memoria paura originale impedendo così il ritorno della paura. Anche se le applicazioni cliniche sono ancora nella loro infanzia, interrompendo riconsolidamento della memoria paura sembra essere una nuova tecnica promettente con la prospettiva di persistentemente smorzare l'espressione della memoria paura nei pazienti che soffrono di disturbi d'ansia e altri disturbi psichiatrici.
Introduction
I nostri cervelli sono programmati per imparare. Gli esseri umani sono ben attrezzate con la capacità di apprendere i potenziali pericoli della vita e forse ancora più importante per imparare i predittori di pericolo. Pavloviano condizionata repulsivo è un ottimo strumento per lo studio paura associativa apprendimento non solo negli esseri umani, ma anche in una vasta gamma di organismi 1,2. Questa procedura comporta la presentazione di uno stimolo innocuo biologicamente neutro condizionata (CS, ad esempio, un tono o foto) con uno stimolo incondizionato nocivi o dannosi (US), tipicamente un lieve scossa elettrica. Se il CS diventa un predittore affidabile degli Stati Uniti, il CS suscitare risposte comportamentali condizionate specie tipiche (ad esempio, il congelamento nei ratti e potenziato startle reflex nell'uomo), che sono concettualizzata come espressioni di paura (vedi 3 per i commenti critici su questo terminologia). Non solo ricerca di condizionamento aversive aggiungere ad una migliore comprensione della molecolare e cellulareprocessi di apprendimento associativo paura e la memoria 4, ma fornisce anche una base per comprendere l'eziologia e il corso dei disturbi d'ansia 5. Anche se porta ricordare che i disturbi d'ansia non sono necessariamente il risultato di esperienze condizionata dirette come gli eventi traumatici. Essi possono anche derivare da paura esperienze di apprendimento indiretti o vicarie 6. Ma a prescindere dalla storia di apprendimento, la memoria associativa paura è alla base dei disturbi d'ansia. Il condizionamento pavloviano paradigma non solo ha dimostrato la sua utilità nella comprensione dell'origine dei disturbi d'ansia, ma è anche un ottimo modello traslazionale per sviluppare e trattamento anticipo per i disturbi d'ansia 5.
In laboratorio le due procedure più ampiamente studiato per ridurre imparato paura sono (1) l'estinzione e (2) interruzione di riconsolidamento. Anche se l'estinzione di formazione – cioè, la ripetuta non rinforzato ri-esposizione aCS 7,8 – è un efficace studio di strategia ansiolitici, degli animali e la paura di condizionamento umano dimostrano con certezza che la risposta di paura condizionata può facilmente tornare da ri-esposizione a non segnalato USs (cioè, ripristino), un cambiamento di contesto (ad esempio, il rinnovo), o il passare del tempo (ad esempio, il recupero spontaneo) 7,9,10. Un consenso è stata la costruzione che l'apprendimento di estinzione non cancella la memoria paura originale, ma riflette invece la formazione di una nuova memoria inibitorio. Di conseguenza, la memoria paura può riemergere conseguente ritorno di paura anche dopo originariamente successo estinzione paura. Le varie fonti di ricaduta sono ancora una grande sfida per la pratica clinica.
Un approccio alternativo per diminuire la paura condizionata rispondere è il più recente (ri) scoperto procedura di interruzione memoria riconsolidamento da agenti farmacologici. Questa procedura è molto promettente in quanto diminuisce non solo conditiopaura ned rispondere ma sembra addirittura di cancellare la memoria associativa paura, che potrebbe finalmente risolvere il problema della ricaduta.
Riconsolidamento memoria si riferisce ad un processo in due fasi con cui memorie precedentemente consolidate trasferiscono ad uno stato transitorio destabilizzato al recupero e richiedono un ristabilizzazione dipendente dal tempo a persistere 14-18. La trascrizione genica, sintesi di proteine e RNA sono necessari per questo ristabilizzazione e offrono una finestra di opportunità per gli agenti amnesici di influenzare la memoria paura. Amnesia per paura imparato è stata dimostrata negli animali da farmaci (ad esempio, anisomycin) rivolte alla sintesi proteica necessaria 14,19,20 o il rilascio di neurotrasmettitori 21,22. La sintesi proteica può essere disturbato dalla noradrenergico propranololo beta-bloccante, che dovrebbe inibire la noradrenalina stimolata CREB fosforilazione 23-25. La paura ridurre gli effetti di propranololo sono stati dimostrati inanimali ed esseri umani 26-32. In una serie di discriminanti studi paura condizionata, abbiamo costantemente dimostrato che propranololo (40 mg) somministrato prima o dopo la memoria riattivazione effettivamente ridotto la risposta di trasalimento paura condizionata e ha impedito il ritorno della paura nei partecipanti sani.
Prova di principio
Il progetto base utilizzato nei nostri studi paura condizionata umani interrompere riconsolidamento prevede prove su diverse fasi attraverso tre giorni consecutivi a distanza di almeno 24 ore, al fine di (1) supporto (ri) il consolidamento dei ricordi e (2) consentire la droga per lavare prima del test. Il giorno 1 – la fase di acquisizione paura, i partecipanti sani sono esposti a una serie di presentazioni di immagini. Una foto di stimolo (CS1 +) viene ripetutamente accoppiato con uno stimolo elettrico avversivo (USA), con la conseguente acquisizione di una associazione paura, mentre un altro stimolo immagine (CS2-) è mai seguita da un US. Il giorno 2 – la fase di riattivazione della memoria, riesposizione allo stimolo condizionato non rinforzato (CS1) innesca tipicamente una risposta di paura condizionata. In questa fase, si sistemicamente amministrare 40 mg propranololo HCl, un antagonista del recettore β-adrenergico che colpisce indirettamente la sintesi proteica necessaria per reconsolidation 25. In considerazione delle concentrazioni plasmatiche di picco di 33 propranololo, abbiamo somministrato una dose orale di propranololo 90 minuti prima della riattivazione della memoria paura nostri primi esperimenti. Tuttavia, per un test più ottimale riconsolidazione, l'agente amnestic deve essere somministrato dopo la riattivazione di memoria. Pertanto, nei nostri ultimi esperimenti abbiamo sempre somministrato propranololo dopo la memoria riattivazione con risultati molto simili. Il giorno 3 – la fase di test, il mantenimento della memoria timore è testata 24 ore dopo l'intervento (cioè, prima prova giorni di prova 3), seguita daun'estinzione procedure e trigger situazionali per testare il ritorno della paura (cioè, reintegrazione, il rinnovamento, recupero spontaneo, veloce riacquisizione). Per determinare se l'effetto di propranololo richiede recupero attivo della memoria paura, il farmaco deve essere somministrato a un altro gruppo, paura condizionata, senza riattivazione della memoria (cioè condizioni propranololo no-riattivazione) 27,28. Abbiamo usato il potenziamento del riflesso di trasalimento come misura per paura condizionata rispondere e in linea degli Stati Uniti rating aspettativa come indice per l'apprendimento contingenza. Il potenziamento del riflesso di trasalimento è concepito come un indice specifico e affidabile di paura 34, subserved dall'amigdala 35. Lo stimolo-trasalimento suscitando più comunemente usata è la "probe startle", un forte rumore che viene presentato attraverso le cuffie durante uno stimolo o nell'intervallo tra due presentazioni stimolo (ad esempio, gli intervalli tra le prove) <sup> 36. Startle risposte forti al rumore durante il timore stimolo condizionato (CS1 +) rispetto agli stimoli di controllo (CS2-) riflette lo stato di paura del partecipante suscitato dallo stimolo temuto (CS1 +).
In una serie di 10 esperimenti consecutivi in campioni indipendenti 27-32,37-39 abbiamo costantemente replicato nostro reperto originale dove interrompere riconsolidamento della memoria paura da un bloccante propranololo beta-adrenergici HCl efficacemente ridotto il riflesso di allarme condizionato e impedito il ritorno della paura 27 . Le osservazioni che l'esposizione a rinforzi primari (cioè, reintegrazione), un cambiamento di contesto (ad esempio, di rinnovo) o semplice il passaggio del tempo (ad esempio, il recupero spontaneo) non ha portato al riemergere di paura condizionata rispondere come è generalmente osservata dopo l'allenamento di estinzione, sostenere la superiorità di interrompere riconsolidamento su apprendimento estinzione. In aggiunta a questitecniche di recupero, l'apprendimento riacquisizione non hanno evidenziato un risparmio della risposta di paura precedentemente appreso. In sintesi, questi risultati suggeriscono che interrompere riconsolidamento della memoria associativa paura da propranololo effettivamente ridotto l'espressione emotiva della memoria paura.
Inoltre, abbiamo testato diversi confini e condizioni necessarie per interrompere il riconsolidamento: (1) La sessione riattivazione memoria sembra procedurale simile alla formazione di estinzione (cioè, l'esposizione non armato), ma dovrebbe coinvolgere le prove non rinforzate meno di estinzione a causa della formazione noradrenergici beta-bloccanti (es , propranololo) può anche interferire con la formazione della memoria estinzione invece di puntare la memoria originaria paura 40,41; (2) il recupero della memoria non è sufficiente per la memoria riconsolidamento 18,31,42,43. Propranololo ha ridotto solo la paura condizionata rispondere quando c'era qualcosa da imparare durante il sess recuperoion 31,32. Una discrepanza tra ciò che è già stato appreso e ciò che può essere appreso in una determinata sessione di recupero (ad esempio, errore di predizione) sembra essere necessario per indurre riconsolidamento della memoria paura associativa 32. I risultati indicano che il verificarsi di un errore di predizione è una condizione necessaria per reconsolidation e forniscono uno strumento utile per sviluppare e ottimizzare trattamenti a base riconsolidazione-per i pazienti che soffrono di disturbi d'ansia.
Protocol
Representative Results
Discussion
In una serie di studi abbiamo costantemente dimostrato che, a prescindere dal genere, 40 mg di noradrenergico propranololo beta-bloccante o somministrato prima o dopo la memoria riattivazione efficacemente neutralizzato la paura condizionata rispondere (cioè difensiva risposte di allarme). Nessuno dei quattro meccanismi di ricaduta – reintegrazione, di rinnovo, di recupero spontaneo e rapido riacquisizione – sono stati osservati dopo interruzione riconsolidamento con propranololo 27-32,37-39. È interessante notare che gli effetti di paura neutralizzanti sono stati osservati solo per la risposta di trasalimento difensiva, ma non per la valutazione aspettativa minaccia né per la conduttanza cutanea. I dati per il condizionamento elettrodermica non sono riportati qui come i modelli generali per l'SCR non si è discostato significativamente da i feedback aspettativa. Nella ricerca condizionamento alla paura umana, più indici di risposta condizionata (per esempio, US-aspettativa, SCR, r trasalimentoesponse, dilatazione della pupilla, l'attività neurale) sono di solito ottenute per motivi di convalida incrociata 48. Tuttavia, ora vi sono prove convincenti che questi diversi livelli di risposta non necessariamente agiscono di concerto e possono anche dissociarsi da ogni altro 3,27-32,34,37,49. Si noti che la risposta di trasalimento è un riflesso difensivo automatica, che viene potenziato in risposta a un SC che è associato con un US di valenza negativa e possono generalmente essere osservato con USs di valenza neutro o positivo 49,50 (ad esempio, la stimolazione o vibrotattile reazione compito di tempo). Quindi, potenziamento del trasalimento riflesso difensivo è un indice affidabile e specifico di condizionamento avversivo 34. Al contrario, SCR condizionata può verificarsi indipendentemente dalla valenza del US 49,50. Dato che valenza affettiva degli Stati Uniti non modifica SCR, condizionata elettrodermica è una misura non specifico di eccitazione anticipatoria. Riteniamo pertanto che la SCR è meno suited come misura del comportamento nella ricerca di condizionamento avversivo umana.
Se ci speculano sulla traduzione di questi risultati nella pratica clinica, diversi problemi e potenziali limitazioni sono da considerarsi. In primo luogo, ci si può chiedere se una manipolazione farmacologica del noradrenergico beta-bloccante è davvero necessario per interrompere il processo di riconsolidamento o se una procedura comportamentale volto ad interferire con riconsolidamento produrrebbe un effetto neutralizzante simile. Anche se un trattamento di una sessione di una bassa dose di propranololo è chiaramente non tossico, una procedura interamente comportamentale è sempre preferibile per un intervento farmacologico. Vi è infatti un metodo alternativo in cui la formazione di estinzione è presentato all'interno della finestra di riconsolidamento 51. Diversi studi non sono riusciti però di replicare questi risultati originali di Schiller et al. 29,52-54 ma vedi 55,56. Oltre a questi risultati contrastanti, unaltro potenziale limite dell'estinzione entro procedura di riattivazione è che nella pratica clinica la risposta di paura non è generalmente spenta in un trattamento di esposizione, usare una sessione. Ad esempio, l'esposizione immaginario per i pazienti con PTSD si tiene tradizionalmente dieci sedute prima la paura scompare 57. Così, anche riconoscendo le evidenti svantaggi di un semplice trattamento farmacologico rispetto ad un intervento interamente comportamentale, riteniamo che la manipolazione noradrenergica della memoria riconsolidamento sembra essere più fattibile di estinzione all'interno della finestra riconsolidazione.
Una seconda questione riguarda le condizioni ottimali per attivare la memoria riconsolidamento. È sempre più evidente che i meccanismi che mediano l'espressione comportamentale della paura sono chiaramente dissociate dai meccanismi che mediano il processo di riconsolidamento 31,32,58-62. Ad esempio, recenti studi su animali scoperti differenziale e r dissociabileeceptors nell'amigdala basolaterale mediano l'espressione, la destabilizzazione e la ristabilizzazione di precedenza condizionata ricordi paura 63,64. Una espressione comportamentale di memoria paura non è solo dissociato dai processi di mediazione riattivazione della memoria (cioè, l'accesso a una traccia di memoria), sembra anche non essendo indispensabile per riconsolidamento a verificarsi 63. Come tale, la paura espressione durante memoria riattivazione non è informativa se la traccia di memoria entra in una fase labile. Dato che la memoria di destabilizzazione è un prerequisito per la noradrenergico beta-bloccante di interferire con il processo di ristabilizzazione, una questione importante è come possiamo dedurre successo destabilizzazione memoria nella pratica clinica. Una serie di risultati indicano che un fattore cruciale nell'induzione riconsolidamento e demarcare riconsolidamento sia da recupero della memoria o il consolidamento di un 40,65 memoria romanzo è il grado di errore di previsione indotto durante memrecupero ory 31,32. Ma dato che nessun criterio oggettivo è disponibile per determinare il grado ottimale di errore di predizione nella pratica clinica, i risultati di laboratorio attuali non possono essere facilmente convertiti in protocolli di trattamento.
Un'altra sfida per la traduzione della letteratura neuroscientifica nella pratica clinica riguarda la validità ecologica del paradigma. Le prove per interrompere riconsolidamento è stato principalmente dimostrato negli animali e nell'uomo per relativamente nuovi (un giorno di vita) e semplici ricordi di paura (cioè, shock tono; immagine shock). Non è ovvio che interrompere reconsolidation di reti memoria anziani, forti e più ampi per esempio in pazienti con PTSD è efficace come è stato dimostrato in laboratorio per cued paura condizionata. Anche per quanto riguarda la variabile dipendente non è ancora chiaro se le osservazioni della studi di laboratorio animale e umana generalizzare a pazienti con disturbi d'ansia. La paura reEffetti durre sono finora dimostrati soprattutto per l'espressione del comportamento di condizionamento avversivo (cioè congelamento comportamento nei roditori o difensiva riflesso di allarme negli esseri umani), con una sola eccezione, dove abbiamo dimostrato che anche i sentimenti soggettivi di disagio erano significativamente neutralizzati dal blocco noradrenergico di memoria riconsolidamento 37. Essa può essere messa in discussione se tali effetti di paura riducendo in laboratorio sono indicativi delle esperienze tipiche di paura e di comportamento di evitamento caratteristica dei pazienti con disturbi d'ansia. La ricerca futura dovrebbe esaminare se i risultati attuali infatti generalizzare all'annullamento comportamenti, uno dei sintomi centrali di disturbi d'ansia.
In sintesi, anche se la procedura di condizionamento avversivo pavloviano è un ottimo strumento per studiare i meccanismi di base di apprendimento paura e della memoria, non possiamo tradurre facilmente i risultati di laboratorio nella pratica clinica. Le intuizioni che abbiamo have state acquisendo sul ottimale, di confine e le condizioni necessarie per la memoria riconsolidamento deve essere considerato solo come un punto di partenza per lo sviluppo di trattamenti a base di riconsolidamento-. D'altra parte, la vasta ricerca sulla formazione estinzione ha comportato interventi esposizione sulla estinzione-ancora, che appartengono ai trattamenti più efficaci per i disturbi d'ansia e altri disturbi correlati. Dato che il blocco noradrenergico di memoria riconsolidamento adombra l'effetto ansiolitico di apprendimento dell'estinzione, interrompendo punti riconsolidamento a un nuovo intervento promettente per ridurre efficacemente eccessivi e irrazionali paure.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo lavoro è sostenuto da una sovvenzione VICI (Merel Kindt) dall'Organizzazione olandese per la ricerca scientifica.
Materials
| Name of Material – Equipment | Company | Catalog Number | Comments – Description |
| 2 computers with 4 screens | Dell | Optiplex 9010 | Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script. |
| Amplifier | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage. | |
| VSSRP98 | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Physiological registration software. Record electromyography – EMG – activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 MΩ and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis. | |
| MATLAB | MathWorks | Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 – 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt. | |
| Presentation | NeuroBehavioral Systems Inc. – USA | Stimulus presentation. | |
| Constant current stimulator | Digitimer – UK | DS7A | Generates electrical stimulation. |
| Shock electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm. | |
| Headphones | Sennheiser Electronic GmbH & CO – Germany | HD 25-1 II | Presentation of startle probse and background noises. |
| EMG electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes. | |
| Double-sided adhesive collars | MedCaT – the Netherlands | 848125 | 13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin. |
| Conductive gel | Signa Gel – Parker Laboratories Inc. – USA | 224.550.011 | Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes. |
| Alcohol swabs | Sanadep 0.5 % – Microtek Medical – the Netherlands | 3053800 | For cleaning the skin of the participant. |
| Sphygmomanometer | Omron Healthcare Europe B.V. – the Netherlands | M4-I HEM-752-E | Measuring blood pressures and heart rate. |
| Cotton salivettes | Sarstedt – Germany | 511.534 | Obtaining salivary samples. |
| Curved tip syringe | Monoject – Covidien – USA | 412 | Applies gel to EMG and shock electrodes. |
| Propranolol HCl – 40 mg and placebo pills | Huygens Apotheek – the Netherlands | Pills should be identical in exterior. |
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