שיבוש Reconsolidation של פחד זיכרון בבני אדם על ידי β-Blocker noradrenergic
Summary
Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.
Abstract
העיצוב הבסיסי המשמש במחקרי פחד האוויר האנושיים שלנו בשיבוש reconsolidation כולל בדיקות על שלבים שונים על פני שלושה ימים רצופים. ביום 1 – שלב רכישת הפחד, משתתפים בריאים נחשפים לסדרה של מצגות תמונה. גירוי תמונה אחת (CS1 +) הוא זיווג שוב ושוב עם גירוי מרתיע חשמלי (ארה"ב), וכתוצאה מכך הרכישה של עמותת פחד, ואילו גירוי תמונה אחר (CS2-) אף פעם לא אחריו בארה"ב. ביום 2 – השלב מחדש זיכרון, המשתתפים מחדש נחשפו לגירוי המותנה ללא ארה"ב (CS1-), אשר בדרך כלל גורמת לתגובת פחד מותנית. לאחר ההפעלה מחדש זכרוננו לנהל מינון של 40 מ"ג של propranolol HCl, אנטגוניסט לרצפטור β-adrenergic שבעקיפין מטרות סינתזת החלבון דרושה לreconsolidation על ידי עיכוב זרחון CREB מגורה נוראדרנלין. ביום 3 – שלב הבדיקה, עמ 'articipants נחשפים שוב לגירויים המותנים unreinforced (CS1- וCS2-) כדי למדוד את השפעת הפחתה-הפחד של המניפולציה. מבחן שימור זה ואחרי הליך הכחדה וההצגה של גורמים מצביים לבדוק להחזרת פחד. הגברה של רפלקס מצמוץ עין בהלה נמדדת כמדד לפחד מותנה להגיב. ידע הצהרתי של עמותת הפחד נמדד באמצעות דירוגי תוחלת ארה"ב באינטרנט במהלך כל מצגת CS. בניגוד ללמידת הכחדה, שיבוש reconsolidation מטרות זיכרון הפחד המקורי ובכך למנוע את שובו של פחד. למרות שהיישומים הקליניים הם עדיין בחיתוליהם נראה שיבוש reconsolidation של זיכרון פחד, להיות טכניקה חדשה ומבטיחה עם האפשרות לבהתמדה לדכא את הביטוי של זיכרון פחד בחולים הסובלים מהפרעות חרדה והפרעות פסיכיאטריות אחרות.
Introduction
המוח שלנו מתוכן ללמוד. בני אדם מצוידים היטב עם היכולת ללמוד את הסכנות הפוטנציאליות בחיים ואולי אפילו יותר חשוב ללמוד את המנבאים של סכנה. אוויר מרתיע הפבלובית הוא כלי מצוין ללמוד פחד אסוציאטיבי לומד לא רק בבני אדם אלא גם על פני מגוון רחב של אורגניזמים 1,2. הליך זה כרוך הצגת גירוי מזיק ניטראלי מבחינה ביולוגית מותנה (CS, למשל, צליל או תמונה) עם גירוי מזיק או מזיק הבלתי מותנה (US), בדרך כלל התחשמלות קלה. אם CS הופך מנבא אמין של ארה"ב, CS יהיה לעורר תגובה-מינים אופייניים מותנית התנהגות (למשל, הקפאה בחולדות וpotentiated רפלקס בהלה בבני אדם), הנתפסים כביטויים של פחד (ראה 3 להערות ביקורתיות על זה מינוח). לא רק מחקר אוויר מרתיע מוסיף להבנה טובה יותר של מולקולרי ותאיתהליכים של למידה וזיכרון אסוציאטיביים פחד 4 אבל זה גם מספק בסיס להבנת האטיולוגיה וכמובן של הפרעות חרדה 5. למרות שזה נושא להזכיר כי הפרעות חרדה אינן נובעות בהכרח מחוויות אוויר ישירות כגון אירועים טראומתיים. הם יכולים גם לנבוע מחוויות פחד למידה עקיפות או עקיפות 6. אבל בלי קשר להיסטוריה למידה, זיכרון אסוציאטיבי פחד טמון בליבה של הפרעות חרדה. הפרדיגמה האוויר הפבלובית לא הוכיחה רק השירות שלה בהבנת המקור של הפרעות חרדה, היא גם מודל מצוין translational לפתח וטיפול מראש להפרעות חרדה 5.
במעבדה שני ההליכים למדו בצורה נרחבת ביותר על מנת להפחית למדו פחד הוא (1) הכחדה ו( 2) שיבוש reconsolidation. למרות שאימון הכחדה – כלומר, חזר unreinforced מחדש חשיפה לCS 7,8 – הוא לימודי אסטרטגיה לטיפול בחרדות, בבעלי חיים ומיזוג פחד האנושי יעילים אמינים מראים כי תגובת הפחד המותנה בקלות יכולה לחזור מחדש על ידי חשיפה לUSS unsignaled (כלומר, השבה), שינוי הקשר (כלומר, חידוש), או חלוף זמן (כלומר, החלמה ספונטנית) 7,9,10. קונסנסוס כבר בניין שלמידת ההכחדה אינו מוחק את זיכרון הפחד המקורי אבל במקום משקף את היווצרות זיכרון מעכב חדש. כתוצאה מכך, זיכרון הפחד עשוי פני השטח וכתוצאה מכך תשואה של פחד גם לאחר הכחדת פחד מוצלחת במקור. המקורות השונים של הישנות הם עדיין אתגר גדול לפרקטיקה קלינית.
גישה חלופית להפחתת פחד מותנה להגיב הוא ההליך יותר לאחרונה (מחדש) גילה של שיבוש reconsolidation זיכרון על ידי סוכנים תרופתיים. הליך זה הוא מאוד מבטיח כפי שהוא לא רק מפחית conditioפחד נד להגיב אבל נראה אפילו למחוק זיכרון אסוציאטיבי פחד, שעשוי בסופו לפתור את הבעיה של נסיגה.
reconsolidation הזיכרון מתייחס לתהליך דו-שלבים שבאמצעותו זכרונות שאוחדו בעבר להעביר למדינה חולפת מעורער בשליפה ודורשים restabilization תלוי זמן להתמיד 14-18. שעתוק גנים, חלבונים וסינתזת RNA נחוצים לrestabilization זה ולהציע חלון הזדמנויות לסוכני אמנסטי להשפיע על זיכרון הפחד. אמנזיה לפחד למד הודגמה בבעלי חיים על ידי תרופות (למשל, anisomycin) מיקוד סינתזת החלבון הנדרש 14,19,20 או השחרור של נוירוטרנסמיטורים 21,22. סינתזה של חלבונים יכולה גם להיות מופרעת על ידי propranolol חוסם בטא noradrenergic, שאמור לעכב את זרחון CREB מגורה נוראדרנלין 23-25. פחד צמצום השפעות של propranolol הוכח בבעלי חיים ובני אדם 26-32. בסדרה של מחקרי פחד אוויר מפלים, שהראינו באופן עקבי כי propranolol (40 מ"ג) מנוהל לפני או אחרי הפעלה מחדש זיכרון ביעילות מופחת תגובת פחד בהלה ממוזגת ומנע את שובו של פחד במשתתפים בריאים.
הוכחה של עיקרון
העיצוב הבסיסי המשמש במחקרי פחד האוויר האנושיים שלנו בשיבוש reconsolidation כולל בדיקות על שלבים שונים על פני שלושה ימים רצופים מופרדים על ידי לפחות 24 שעות כדי איחוד תמיכה (1) (מחדש) של הזיכרונות ו( 2) לאפשר לסמים לשטוף לפני הבדיקה. ביום 1 – שלב רכישת הפחד, משתתפים בריאים נחשפים לסדרה של מצגות תמונה. גירוי תמונה אחת (CS1 +) הוא זיווג שוב ושוב עם גירוי חשמלי מרתיע (ארה"ב), וכתוצאה מכך הרכישה של עמותת פחד, ואילו גירוי תמונה אחרת (CS2-) הוא אף פעם לא אחריו בארה"ב. ביום 2 – השלב מחדש זיכרון, מחדש חשיפה לגירוי unreinforced המותנה (CS1-) בדרך כלל גורמת לתגובת פחד מותנית. בשלב זה, אנו מערכתיים לנהל 40 propranolol מ"ג HCl, אנטגוניסט לרצפטור β-adrenergic שבעקיפין מטרות סינתזת החלבון דרושה לreconsolidation 25. לאור ריכוזי שיא בפלזמה של propranolol 33, אנחנו מנוהלים מינון של propranolol 90 דקות לפני הפעלתו מחדש של זיכרון הפחד בניסויים הראשונים שלנו. עם זאת, לבדיקה אופטימלית יותר של reconsolidation, סוכן אמנסטי צריך להינתן לאחר ההפעלה מחדש הזיכרון. לכן, בניסויים האחרונים שלנו אנחנו תמיד מנוהלים propranolol לאחר הפעלה מחדש זיכרון עם תוצאות דומות מאוד. ביום 3 – שלב הבדיקה, שימור זיכרון הפחד נבדק 24 שעות לאחר ההתערבות (כלומר, יום דין המבחן הראשון 3), ואחריוהכחדה הליך וגורמים מצביים לבדוק להחזרת הפחד (כלומר, השבה, התחדשות, החלמה ספונטנית, רכישה מחדש מהירה). לקביעה האם ההשפעה של propranolol דורשת אחזור פעיל של זיכרון הפחד, התרופה צריכה להינתן לקבוצה ממוזגת פחד אחר ללא הפעלה מחדש של הזיכרון (כלומר, מצב propranolol ללא הפעלה מחדש) 27,28. אנחנו השתמשנו בהגברה של רפלקס בהלה כאמצעי לפחד מותנה להגיב ודירוגי תוחלת ארה"ב מקוונים כמדד ללמידה מגירה. ההגברה של רפלקס בהלה נתפסה כמדד ספציפי ואמין של פחד 34, subserved ידי האמיגדלה 35. הגירוי לעורר בהלה-הנפוץ ביותר הוא "הבדיקה בהלה", רעש חזק שמוצג דרך אוזניות במהלך גירוי או במרווח בין שתי מצגות גירוי (כלומר, מרווחי intertrial) <sup> 36. תגובות בהלה חזקות לרעש חזק במהלך גירוי הפחד המותנה (CS1 +), בהשוואה לגירוי השליטה (CS2-) משקפת את המצב המפחיד של המשתתף שהושרו על ידי הגירוי המפחיד (CS1 +).
בסדרה של 10 ניסויים ברציפות בדגימות עצמאיות 27-32,37-39 אנחנו משוכפלים הממצא המקורי שלנו שבו שיבוש reconsolidation של זיכרון פחד על ידי propranolol חוסם בטא-אדרנרגי HCl ביעילות מופחת רפלקס המותנה בהלה ומנע את החזרה של פחד 27 באופן עקבי . התצפיות שהחשיפה לחיזוקים ראשוניים (כלומר כינון,), שינוי בהקשר (כלומר, חידוש) או פשוט את חלוף זמן (כלומר, החלמה ספונטנית) לא הביאה להתעוררות המחודשת של פחד מותנה להגיב כפי שנצפו כלל לאחר אימון הכחדה, תומך בעליונות של שיבוש reconsolidation על למידת הכחדה. בנוסף לאלהטכניקות אחזור, למידת רכישה מחדש לא גילו כל חיסכון של תגובת הפחד למד בעבר. לסיכום, ממצאים אלה מראים כי שיבוש reconsolidation של זיכרון פחד אסוציאטיבי על ידי propranolol יעילות מופחת הביטוי הרגשי של זיכרון פחד.
יתר על כן, בדקנו כמה גבול ותנאים הכרחיים לשיבוש reconsolidation: (1) הפגישה מחדש הזיכרון נראית procedurally דומה לאימון הכחדה (כלומר, חשיפת unreinforced), אבל זה צריך להיות כרוך בניסויי unreinforced פחות מאימון הכחדה בגלל חסמי בטא noradrenergic (כלומר , Propranolol) עלול גם להפריע להיווצרות של זיכרון הכחדה במקום מיקוד זיכרון הפחד המקורי 40,41; (2) שליפת זיכרון אינה מספיקה ל18,31,42,43 reconsolidation הזיכרון. Propranolol הפחית את הפחד המותנה להגיב כאשר היה משהו שלמד במהלך sess אחזור רקיון 31,32. פער בין מה שכבר למד ומה ניתן ללמוד על מושב אחזור נתון (כלומר, שגיאת ניבוי) נראה שיש צורך גרימת reconsolidation של זיכרון פחד אסוציאטיבי 32. תוצאות המחקר מראים כי את המופע של שגיאת ניבוי הוא תנאי הכרחי לreconsolidation ולספק כלי שימושי לפיתוח וייעול טיפולים מבוסס reconsolidation לחולים הסובלים מהפרעות חרדה.
Protocol
Representative Results
Discussion
בסדרה של מחקרים שמדגימים באופן עקבי כי, ללא הבדל מין, 40 מ"ג של propranolol חוסם בטא noradrenergic מנוהל או לפני או אחרי הפעלה מחדש זיכרון בצורה יעילה לנטרל את הפחד המותנה להגיב (כלומר, תגובה בהלה הגנתית). אף אחד מארבעת המנגנונים של הישנות – השבה, התחדשות, החלמה ספונטנית ורכישה מחדש מהירה – נצפה לאחר שיבוש reconsolidation עם propranolol 27-32,37-39. ראוי לציין כי תופעות-נטרול הפחד נצפו רק לתגובה בהלה ההגנתית, אבל לא לדירוג תוחלת איום ולא למוליכות החשמלית של העור. נתונים לאוויר-החשמלי אינם מדווחים כאן כדפוסים הכלליים לSCR לא חרגו באופן משמעותי מדירוגי תוחלת. (למשל, ארה"ב-תוחלת, SCR, r בהלה במחקר מיזוג פחד אנושי, מדדים מרובים של מותנה להגיבesponse, הרחבת אישון, פעילות עצבית) הן בדרך כלל מתקבלת מסיבות של אימות צולבת 48. עם זאת, עכשיו יש ראיות משכנעות שרמות התגובה השונות אלה לא בהכרח לפעול בתיאום, ואף עלולה לנתק מכל 3,27-32,34,37,49 אחרים. שים לב שהתגובה בהלה היא רפלקס הגנתי אוטומטי, אשר potentiated בתגובה לCS, המשויך לארה"ב של הערכיות שליליות ויכול בדרך כלל לא נצפה עם USS של הערכיות ניטרליות או חיוביות 49,50 (למשל, גירוי או vibrotactile תגובת משימת זמן). לפיכך, הגברה של רפלקס בהלה ההגנתי הוא מדד אמין וספציפי של אוויר מרתיעה 34. בניגוד לכך, SCR אוויר יכול להתרחש ללא קשר לערכיויות של ארה"ב 49,50. בהתחשב בכך שהערכיות רגשית של ארה"ב אינה משנה את SCR, אוויר-חשמלי הוא מדד שאינו ספציפי של עוררות מקדימים. לפיכך, אנו מאמינים כי SCR הוא פחות שלuited כאמצעי התנהגות במחקר אוויר מרתיע אנושי.
אם השערות על תרגום ממצאים אלה לפרקטיקה קלינית, כמה בעיות ומגבלות פוטנציאליות כדי להיחשב. ראשית, ייתכן שהוא שאל אם מניפולציה תרופתית על ידי חוסמי בטא noradrenergic היא באמת הכרחית כדי לשבש את התהליך של reconsolidation או אם הליך התנהגות שמטרה להפריע לreconsolidation יניב אפקט נטרול דומה. למרות שטיפול אחד מפגשים של מינון נמוך של propranolol ברור רעיל, הליך התנהגות לגמרי תמיד עדיף על התערבות תרופתית. אכן יש שיטה חלופית שבו אימון הכחדה מוצג בתוך החלון של reconsolidation 51. מספר מחקרים לא הצליחו עם זאת לשכפל ממצאים המקוריים אלה על ידי et al שילר. 29,52-54 אבל לראות 55,56. בנוסף לתוצאות הסותרות אלה,הגבלה פוטנציאלית אחרת של ההכחדה בתוך הליך מחדש תהיה כי בפרקטיקה קלינית תגובת הפחד היא בדרך כלל לא כובתה בטיפול חשיפה חד-ישיבה. לדוגמא, חשיפה דמיונית עבור חולים עם PTSD מסורתי לוקחת עשרה מפגשים לפני הפחד שוכך 57. לכן, גם הכרה בחסרונות הברור של טיפול תרופתי פשוט בהשוואה להתערבות התנהגותית לחלוטין, אנו מאמינים שנראה המניפולציה noradrenergic של reconsolidation הזיכרון להיות יותר מעשי מאשר הכחדה בתוך חלון reconsolidation.
נושא שני נוגע לתנאים אופטימליים להפעלת reconsolidation זיכרון. יש ראיות הולכות ומצטברים כי מנגנוני תיווך הביטוי ההתנהגותי של פחד באופן ברור הם ניתקו מהמנגנונים מתווכים בתהליך של reconsolidation 31,32,58-62. לדוגמא, מחקרים בבעלי החיים אחרונים חשפו ההפרש וr הקשור זהeceptors באמיגדלה basolateral תיווך הביטוי, היציבות וrestabilization של זכרונות פחד מותנים בעבר 63,64. ביטוי ההתנהגותי של זיכרון פחד לא ניתק רק מתהליכי תיווך מחדש זיכרון (כלומר, גישה לעקבת זיכרון), זה נראה גם לא להיות הכרחי עבור reconsolidation להתרחש 63. ככזה, פחד הביטוי במהלך ההפעלה מחדש זיכרון אינו אינפורמטיבי על אם עקבת הזיכרון נכנסה שלב יציב. בהתחשב בכך שיציבות זיכרון היא תנאי הכרחי לחוסם בטא noradrenergic להתערב בתהליך restabilization, שאלה חשובה היא איך אנחנו יכולים להסיק יציבות זיכרון מוצלחת בפרקטיקה קלינית. מארח של ממצאים מצביע על כך שגורם מכריע בגרימת reconsolidation ובסימון reconsolidation משני אחזור זיכרון או האיחוד של 40,65 זיכרון רומן הוא מידת שגיאת ניבוי המושרית במהלך memאחזור אורי 31,32. אבל בהתחשב בעובדה שאין קריטריון אובייקטיבי נגיש לקבוע את המידה האופטימלית של שגיאת חיזוי בפרקטיקה קלינית, לא יכולים בקלות להיות מתורגמים ממצאי המעבדה הנוכחיים לפרוטוקולי טיפול.
אתגר נוסף לתרגום ספרות מדעי המוח לתוך פרקטיקה קלינית נוגע לתוקף האקולוגי של הפרדיגמה. הראיות לשיבוש reconsolidation יש בעיקר הוכחו בבעלי חיים ובבני אדם לזכרונות חדשים יחסית (בת יום אחד) ופשוט פחד (כלומר, הלם טון; הלם תמונה). אין זה מובן מאליו ששיבוש reconsolidation של רשתות זיכרון ישנות יותר, חזקות יותר ורחבים יותר, כגון בחולים עם PTSD הוא יעיל כמו שזה הוכח במעבדה לפחד רמז אוויר. גם ביחס למשתנה התלוי זה עדיין לא ברור אם התצפיות מבעלי החיים ומחקרי מעבדה אנושיות להכללה לחולים עם הפרעות חרדה. הפחד מחדשהשפעות ducing עד כה הוכיחו בעיקר לביטוי ההתנהגותי של אוויר מרתיעה (כלומר, הקפאת התנהגות במכרסמים או רפלקס בהלה ההגנתי בבני אדם), ורק חריג אחד שבו אנחנו, הוכיחו כי גם את התחושות הסובייקטיביות של מצוקה נוטרלו באופן משמעותי על ידי מצור noradrenergic של reconsolidation זיכרון 37. זה עשוי להיות ספק אם תופעות אלה-הפחתת פחד במעבדה מעידות על החוויות האופייניות אופייני פחד והימנעות התנהגותם של מטופלים הסובלים מהפרעות חרדה. מחקר עתידי צריך לבדוק האם הממצאים הנוכחיים אכן להכליל להימנעות התנהגויות, אחד התסמינים של הפרעות חרדה המרכזיים.
לסיכום, למרות שהליך האוויר מרתיע הפבלובית הוא כלי מצוין ללמוד את המנגנונים הבסיסיים של למידת פחד וזיכרון, אנחנו לא יכולים בקלות לתרגם את ממצאי מעבדה לפרקטיקה קלינית. תובנות שאנחנו שתשתה כבר הסליקה האופטימלי, הגבול והתנאים הכרחיים לreconsolidation זיכרון צריך להיחשב רק כנקודת פתיחה לפיתוח טיפולים מבוסס reconsolidation. מצד השני, המחקר מקיף על הכשרת הכחדה הביא התערבויות חשיפה מבוססת הכחדה, שעדיין שייכות לטיפולים היעילים ביותר לטיפול בהפרעות חרדה והפרעות נלוות אחרות. בהתחשב בכך שהמצור noradrenergic של reconsolidation הזיכרון מאפיל על ההשפעה הנוגדת החרדה של למידת הכחדה, שיבוש נקודות reconsolidation להתערבות חדשה ומבטיחה להפחית ביעילות את הפחדים מוגזמים ולא הגיוניים.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
עבודה זו נתמכת על ידי מענק vici (Merel Kindt) מארגון הולנד למחקר מדעי.
Materials
| Name of Material – Equipment | Company | Catalog Number | Comments – Description |
| 2 computers with 4 screens | Dell | Optiplex 9010 | Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script. |
| Amplifier | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage. | |
| VSSRP98 | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Physiological registration software. Record electromyography – EMG – activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 MΩ and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis. | |
| MATLAB | MathWorks | Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 – 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt. | |
| Presentation | NeuroBehavioral Systems Inc. – USA | Stimulus presentation. | |
| Constant current stimulator | Digitimer – UK | DS7A | Generates electrical stimulation. |
| Shock electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm. | |
| Headphones | Sennheiser Electronic GmbH & CO – Germany | HD 25-1 II | Presentation of startle probse and background noises. |
| EMG electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes. | |
| Double-sided adhesive collars | MedCaT – the Netherlands | 848125 | 13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin. |
| Conductive gel | Signa Gel – Parker Laboratories Inc. – USA | 224.550.011 | Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes. |
| Alcohol swabs | Sanadep 0.5 % – Microtek Medical – the Netherlands | 3053800 | For cleaning the skin of the participant. |
| Sphygmomanometer | Omron Healthcare Europe B.V. – the Netherlands | M4-I HEM-752-E | Measuring blood pressures and heart rate. |
| Cotton salivettes | Sarstedt – Germany | 511.534 | Obtaining salivary samples. |
| Curved tip syringe | Monoject – Covidien – USA | 412 | Applies gel to EMG and shock electrodes. |
| Propranolol HCl – 40 mg and placebo pills | Huygens Apotheek – the Netherlands | Pills should be identical in exterior. |
References
- LeDoux, J. E. . The Emotional Brain. , (1996).
- Rescorla, R. A., Holland, P. C. Behavioral studies of associative learning in animals. Ann. Rev. Psychol. 33, 265-308 (1982).
- LeDoux, J. E. Coming to terms with fear. PNAS. 111 (8), 2871-2878 (2014).
- Kandel, E. R. The biology of memory: a forty-year perspective. J. Neurosci. 29 (41), 12748-12756 (2009).
- Mineka, S., Zinbarg, R. A contemporary learning theory perspective on the etiology of anxiety disorders: It’s not what you thought it was. Am. Psychol. 6 (1), 10-26 (2006).
- Rachman, S. The conditioning theory of fear acquisition: a critical examination. Beh. Res. Ther. 15 (5), 375-387 (1977).
- Bouton, M. E., Bolles, C. R. Contextual control of the extinction of conditioned fear. Learn. Mot. 10 (4), 455-466 (1979).
- Rescorla, R. A. . Experimental Extinction. , (2001).
- Rescorla, R. A., Heth, C. D. Reinstatement of fear to an extinguished conditioned context. J. Exp. Psychol. 1 (1), 88-98 (1975).
- Baum, M. Spontaneous recovery from the effects of flooding in animals. Beh. Res. Ther. 26 (2), 185-186 (1988).
- Bouton, M. E. Context, time, and memory retrieval in the interference paradigm of Pavlovian learning. Psychol. Bull. 114 (1), 80-99 (1993).
- LeDoux, J. E. Emotion: Clues from the brain. Ann. Rev. Psychol. 46, 209-235 (1995).
- Bouton, M. E. Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biol. Psych. 52 (10), 976-986 (2002).
- Nader, K., Schafe, G. E., LeDoux, J. E. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature. 406 (6797), 722-726 (2000).
- Sara, S. J. Retrieval and reconsolidation: toward a neurobiology of remembering. Learn. Mem. 7 (2), 73-84 (2000).
- Dudai, Y. The neurobiology of consolidation, Or, How stable is the engram?. Ann. Rev. Psychol. 55, 51-86 (2004).
- Tronson, N. C., Taylor, J. R. Molecular mechanisms of memory reconsolidation. Nat. Rev. 8 (4), 262-275 (2007).
- Lee, J. L. C. Reconsolidation: maintaining memory relevance. Trends. Neurosci. 32 (8), 413-420 (2009).
- Debiec, J., Doyere, V., Nader, K., LeDoux, J. E. Directly reactivated, but not indirectly reactivated, memories undergo reconsolidation in the amygdala. PNAS. 130 (9), 3428-3433 (2006).
- Doyere, V., Debiec, J., Monfils, M. -. H., Schafe, G. E., LeDoux, J. E. Synapse-specific reconsolidation of distinct fear memories in the lateral amygdala. Nat. Neurosci. 10 (4), 414-416 (2007).
- Canal, C. E., Chang, Q., Gold, P. E. Amnesia produced by altered release of neurotransmitters after intra-amygdala injections of a protein synthesis inhibitor. PNAS. 104 (30), 12500-12505 (2007).
- Qi, Z., Gold, P. E. Intrahippocampal infusions of anisomycin produce amnesia: Contribution of increased release of norepinephrine, dopamine. 16 (5), 308-314 (2009).
- Jockers, R., et al. Desensitization of the beta-adrenergic response in human brown adipocytes. Endocrinology. 139 (6), 2676-2684 (1998).
- Chaundhry, A., Granneman, J. G. Differential regulation of function responses by beta-adrenergic receptor subtypes in brown adipocytes. Am. J. Physiol. 227 (1 Pt 2), 137-153 (1999).
- Thonberg, H., Frederiksson, J. M., Nedergaard, J., Cannon, B. A novel pathway for adrenergic stimulation of camp-response-element-binding protein (CREB) phosphorylation: mediation via alpha-adrenoceptors and protein kinase C activation. Biochem. J. 264 (1), 73-79 (2002).
- Debiec, J., LeDoux, J. E. Disruption of reconsolidation but not consolidation of auditory fear conditioning by noradrenergic blockade in the amygdala). Neuroscience. 129 (2), 267-272 (2004).
- Kindt, M., Soeter, M., Vervliet, B. Beyond extinction: erasing human fear responding and preventing the return of fear. Nat. Neurosci. 12 (3), 256-258 (2009).
- Soeter, M., Kindt, M. Dissociating response systems: erasing fear from memory. Neurobiol. Learn. Mem. 94 (1), 30-41 (2010).
- Soeter, M., Kindt, M. Disrupting reconsolidation: pharmacological and behavioral manipulations. Learn. Mem. 18 (6), 357-366 (2011).
- Soeter, M., Kindt, M. Stimulation of the noradrenergic system during memory formation impairs extinction learning but not the disruption of reconsolidation. Neuropsychopharmacology. 37 (5), 1204-1215 (2012).
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory. Neurobiol. Learn. Mem. 97 (3), 338-345 (2012).
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error governs pharmacologically induced amnesia for learned fear. Science. 339 (6121), 830-833 (2013).
- Gilman, A. G., Goodman, L. S. . Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. , (1996).
- Hamm, A. O., Weike, A. I. The neuropsychology of fear learning and fear regulation. Int. J. Psychophysiol. 57 (1), 5-14 (2005).
- Davis, M. Neural systems involved in fear and anxiety measured with fear potentiated startle. Am. Psychol. 61 (8), 741-756 (2006).
- Landis, C., Hunt, W. A. . The startle pattern. , (1939).
- Soeter, M., Kindt, M. Erasing fear for an imagined threat event. Psychoneuroendocrinology. 37 (11), 1769-1779 (2012).
- Soeter, M., Kindt, M. Reconsolidation of associative fear memory is not restricted to exact replica of the original learning experience. In Press, .
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error uncovers the transition from retrieval to reconsolidation, to new learning. In Press, .
- Bos, M. G. N., Beckers, T., Kindt, M. The effects of noradrenergic blockade on extinction in humans. Biol. Psychol. 89 (3), 598-605 (2012).
- Eisenberg, M., Kobilo, T., Berman, D. E., Dudai, Y. Stability of retrieved memory: inverse correlation with trace dominance. Science. 301 (5636), 1102-1104 (2003).
- Pedreira, M. E., Perez-Cuesta, K. M., Maldonado, H. Mismatch between what is expected and what actually occurs triggers memory reconsolidation or extinction. Learn. Mem. 11 (5), 579-585 (2004).
- Forcato, C., Argibay, P. F., Pedreira, M. E., Maldonado, H. Human reconsolidation does not always occur when a memory is retrieved: the relevance of the reminder structure. Neurobiol. Learn. Mem. 91 (1), 50-57 (2009).
- Spielberger, C. D., Gorsuch, R. L., Luthene, R. E. . Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. , (1970).
- Peterson, R. A., Reiss, S. Anxiety Sensitivity Index Manual. International Diagnostic System. Worthington. , (1992).
- Klorman, R., Weerts, T. C., Hastings, J. E., Melamed, G. B. G., Lang, P. J. Psychometric description of some specific fear quistionnaires. Behav. Ther. 5 (3), 401-409 (1974).
- Soeter, M., Kindt, M. High trait anxiety: a challenge for disrupting fear memory reconsolidation. PloSONE. 8 (11), e75239 (2013).
- Well, S. M., Visser, R. M., Scholte, H. S., Kindt, M. Neural substrates of individual differences in human fear learning: evidence from concurrent fMRI, fear-potentiated startle and US-expectancy data. Cog. Affec. Beh. Neurosci. 12 (3), 499-512 (2012).
- Lipp, O. V., Sheridan, J., Siddle, D. A. T. Human blink startle during aversive and nonaversive Pavlovian conditioning. J. Exp. Psychol. 20 (4), 380-389 (1994).
- Hamm, A. O., Vaitl, D. Affective learning: awareness and aversion. Psychophysiology. 33 (6), 698-710 (1996).
- Schiller, D., et al. Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature. 463 (7277), 49-53 (2012).
- Kindt, M., Soeter, M. Reconsolidation in a human fear conditioning study: a test of extinction as updating mechanism. Biol. Psychol. 92 (1), 43-50 (2013).
- Golkar, A., et al. Are fear memories erasable? – Reconsolidation of learned fear with fear-relevant and fear-irrelevant stimuli. Front. Behav. Neurosci. 6, 1-11 (2012).
- Chan, W. Y. M., Leung, H. T., Westbrook, F., McNally, G. P. Effects of recent exposure to a conditionied stimulus on extinction of Pavlovian fear conditioning. Learn. Mem. 17 (10), 512-521 (2010).
- Agren, T., Furmakr, T., Eriksson, E., Redrikson, M. Human fear reconsolidation and ellelic differences in serotonergic and dopaminergic genes. Trans. Psych. 2, e76 (2012).
- Oyarzun, J. P., et al. Updating Fearful Memories with Extinction Training during Reconsolidation: A Human Study using Auditory Aversive Stimuli. PloSONE. 7 (6), e38849 (2012).
- Minnen, A., Hagenaars, M. Fear activation and habituation patterns as early process predictors of response to prolonged exposure treatment in PTSD. J. Traum. Stress. 15 (5), 359-367 (2002).
- Balderas, I., Rodriguez-Ortiz, C. J., Bermudez-Rattoni, F. Retrieval and reconsolidation of object recognition memory are independent processes in the periphinal cortex. Neurosci. 253, 398-405 (2013).
- Ben Mamou, C., Gamache, K., Nader, K. NMDA receptors are critical for unleashing consolidated auditory fear memories. Nat. Neurosci. 9 (10), 1237-1239 (2006).
- Caffaro, P. A., Suarez, L. D., Blake, M. G., Delorenzi, A. Dissociation between memory reactivation and its behavioral expression: scopolamine interferes with memory expression without disrupting long-term storage. Neurobiol. Learn. Mem. 98 (3), 235-245 (2012).
- Coccoz, V., Maldonado, H., Delorenzi, A. The enhancement of reconsolidation with a naturalistic mild stressor improves the expression of declarative memory in humans. Neurosci. 185, 61-72 (2011).
- Rodriguez-Ortiz, C. J., Balderas, I., Garcia-DeLaTorre, P., Bermudez-Rattoni, F. Taste aversion memory reconsolidation is independent of its retrieval. Neurobiol. Learn. Mem. 98 (3), 215-219 (2012).
- Barreiro, K. A., Suarez, L. D., Lynch, V. M., Molina, V. A., Delorenzi, A. Memory expression is independent of memory labilization-reconsolidation. Neurobiol. Learn. Mem. 106, 283-291 (2013).
- Milton, A. L., Merlo, E., Ratano, P., Gregory, B. L., Dumbreck, J. K., Everitt, B. J. Double dissociation of the requirement for GluN2B and GluN2A-containing NMDA receptors in the destabilization and restabilization of a reconsolidation memory. J. Neurosci. 33 (3), 1109-1115 (2013).
- Merlo, E., Milton, A. L., Goozee, Z. Y., Theobald, D. E., Everitt, B. J. Reconsolidation and extinction are dissociable and mutually exclusive processes: behavioral and molecular evidence. J. Neurosci. 34 (7), 2422-2431 (2014).
