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Behavior

Die Unterbrechung Rückverfestigung der Angst Gedächtnis beim Menschen durch eine Noradrenerge β-Blocker

Published: December 18, 2014
doi:
10.3791/52151
, ,
1Department of Clinical Psychology,University of Amsterdam

Summary

Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.

Abstract

Das grundlegende Design in unserer menschlichen Angst Anlage Studien zu stören Verfestigung verwendet wird, beinhaltet Tests über verschiedene Phasen in drei aufeinander folgenden Tagen. Am Tag 1 – die Angst vor Akquisitionsphase werden gesunde Teilnehmer zu einer Reihe von Bildpräsentationen ausgesetzt. Ein Bild Stimulus (CS1 +) wird wiederholt mit einem aversiven elektrischen Stimulus (US) gepaart, was den Erwerb einer Angst Verband, während ein anderes Bild Stimulus (CS2-) wird nie von einem US gefolgt. Am Tag 2 – die Speicherreaktivierungsphase werden die Teilnehmer an den bedingten Reiz ohne die USA (CS1), die in der Regel löst eine Anlage Angstreaktion wieder freigelegt. Nachdem der Speicher Reaktivierung verwalten wir eine orale Dosis von 40 mg Propranolol-HCl, einem β-adrenergischen Rezeptor-Antagonisten, der indirekt zielt auf die Proteinsynthese für Verfestigung erforderlich durch die Hemmung der Noradrenalin-stimulierte Phosphorylierung von CREB. Am Tag 3 – der Testphase, der peilnehmer wieder auf die unverstärkte konditionierten Reize (CS1 und CS2-), um die Angst reduzierende Wirkung der Manipulation ausgesetzt zu messen. Diese Retentionstest wird durch eine vom Aussterben Verfahren und die Präsentation der Situations Auslöser für die Rückkehr der Angst zu testen folgen. Potenzierung der Lidschlag Schreckreflex wird als Index für konditionierte Angst reagiert gemessen. Deklarative Wissen über die Angst Verein wird durch Online-US Erwartung Bewertungen bei jeder CS-Präsentation gemessen. Im Gegensatz zu den vom Aussterben Lernen stören Verfestigung zielt auf die ursprüngliche Angst Speicher, wodurch die Rückkehr der Angst zu verhindern. Obwohl die klinischen Anwendungen stecken noch in den Kinderschuhen steckt, zu stören Rückverfestigung des Furchtgedächtnisses scheint eine vielversprechende neue Technik mit der Aussicht, sein beharrlich dämpfen die Ausdruck von Angst Speicher bei Patienten mit Angststörungen und anderen psychischen Störungen.

Introduction

Unser Gehirn ist programmiert, um zu lernen. Die Menschen sind mit der Fähigkeit, die potentiellen Gefahren im Leben und vielleicht sogar noch wichtiger zu lernen, um die Prädiktoren der Gefahr lernen ausgestattet. Pawlow aversiven Anlage ist ein hervorragendes Werkzeug, um assoziative Angst lernen nicht nur beim Menschen, sondern auch bei einer Vielzahl von Organismen 1,2 studieren. Bei diesem Verfahren wird präsentiert eine harmlose biologisch neutral bedingten Reiz (CS, zB ein Ton oder Bild) mit einer schädlichen oder schädlichen unbedingten Reiz (USA), in der Regel einer milden elektrischen Schlag. Wenn der CS wird eine zuverlässige Vorhersage der USA, wird die CS arttypischen konditionierten Verhaltensreaktionen hervorrufen (zB Einfrieren bei Ratten und potenzierte Schreckreaktion bei Menschen), die als Ausdruck der Angst konzeptualisiert werden (siehe 3 für kritische Kommentare zu dieser Terminologie). Nicht nur Vergrämen Forschung zu einem besseren Verständnis der molekularen und zellulären fügenVerfahren assoziativer Angst Lernen und Gedächtnis 4, sondern schafft auch eine Grundlage für das Verständnis der Ätiologie und natürlich von Angststörungen 5. Obwohl es trägt zu erwähnen, dass Angststörungen nicht unbedingt vor direkter Anlage Erfahrungen wie traumatischen Ereignissen führen. Sie können auch aus indirekten oder Erfüllungs Angst Lernerfahrungen 6 führen. Aber unabhängig von der Lerngeschichte, assoziativen Angst Speicher bildet den Kern von Angststörungen. Die Pawlowschen Konditionierung nicht nur ihren Nutzen für das Verständnis der Entstehung von Angststörungen erwiesen, es ist auch eine ausgezeichnete Translationsmodell zu entwickeln und zu Voraus Behandlung von Angststörungen 5.

Im Labor werden die beiden am besten untersuchten Verfahren gelernt Angst reduzieren sind (1) Löschung und (2) Unterbrechung der Rückverfestigung. Obwohl Aussterben Ausbildung – dh die wiederholte unverstärkte wiederholter Exposition mitdie CS 7,8 – ist ein wirksames angstlösende Strategie, tierischen und menschlichen Angstkonditionierung Studien zuverlässig zeigen, dass das konditionierte Angstreaktion kann leicht durch Reexposition auf nicht signalisierten USs (dh Wiederherstellung), Kontextwechsel (dh Verlängerung) zurück, oder im Laufe der Zeit (dh, selbstständige Rückkehr) 7,9,10. Ein Konsens wurde in der Schaffung dieses Aussterben Lernen nicht die ursprüngliche Angst Speicher zu löschen, sondern spiegelt die Bildung einer neuen hemmende Speicher. Als Folge davon kann die Angst Speicher wieder auftauchen, was zu einer Rückkehr der Angst auch nach ursprünglich erfolgreichen Angst Aussterben. Die verschiedenen Quellen der Rückfall nach wie vor eine große Herausforderung für die klinische Praxis.

Ein alternativer Ansatz zum konditionierten Furcht reagiert das in jüngerer Zeit (wieder) entdeckt Verfahren stören Speicherverfestigung von pharmakologischen Mitteln zu verringern. Dieses Verfahren ist sehr vielversprechend, da es vermindert nicht nur conditioned Angst reagiert, aber es scheint sogar, assoziative Furchtgedächtnis, die schließlich das Problem der Rückfall zu lösen, könnte zu löschen.

Speicherverfestigung bezeichnet ein Zwei-Phasen-Verfahren, mit dem zuvor konsolidierten Speicher zu übertragen, um eine transiente destabilisierten Zustand bei Abruf und erfordern eine zeitabhängige Restabilisierung anhalten 14-18. Gen-Transkription, Proteine ​​und RNA-Synthese sind für dieses erneute Stabilisierung notwendig und bieten ein Fenster der Gelegenheit für amnestischen Mittel, um die Angst Speicher beeinflussen. Amnesia für gelernt hat Angst bei Tieren durch Medikamente (zB Anisomycin) zur Förderung der Proteinsynthese erforderlich 14,19,20 oder die Freisetzung von Neurotransmittern 21,22 nachgewiesen. Proteinsynthese kann auch durch das noradrenerge Betablockers Propranolol, die angeblich die Noradrenalin-stimulierte Phosphorylierung von CREB 23-25 ​​zu inhibieren, wird gestört. Die Angst reduzierenden Effekte von Propranolol in gezeigtTiere und Menschen 26-32. In einer Reihe von diskriminierenden Angst Anlage Studien, die wir immer wieder bewiesen, dass Propranolol (40 mg) vor oder nach der Speicher Reaktivierung verabreicht wirksam reduziert die klimatisierte Schreckangstreaktion und verhindert die Rückkehr der Angst bei gesunden Teilnehmern.

Proof of Principle

Das grundlegende Design in unserer menschlichen Angst Anlage Studien zu stören Verfestigung verwendet wird, beinhaltet Tests über verschiedene Phasen in drei aufeinander folgenden Tagen um mindestens 24 Stunden, um getrennt, um (1) Unterstützung (re) Konsolidierung der Erinnerungen und (2) ermöglichen die Droge zu waschen vor dem Test. Am Tag 1 – die Angst vor Akquisitionsphase werden gesunde Teilnehmer zu einer Reihe von Bildpräsentationen ausgesetzt. Ein Bild Stimulus (CS1 +) wird wiederholt mit einem aversiven elektrischen Stimulus (US) gepaart, was den Erwerb einer Angst Verband, während ein anderes Bild Stimulus (CS2-) wird nie von einem US gefolgt. Am Tag 2 – die Speicherreaktivierungsphase, wieder Kontakt mit dem unverstärkten konditionierter Reiz (CS1) löst in der Regel eine Anlage Angstreaktion. In dieser Phase, die wir systemisch verabreichen 40 mg Propranolol-HCl, einen β-adrenergen Rezeptor-Antagonisten, der indirekt zielt auf die Proteinsynthese für reconsolidation 25 erforderlich. Im Hinblick auf die Spitzenplasmakonzentrationen von Propranolol 33, verabreichten wir eine orale Dosis von Propranolol 90 min vor der Reaktivierung der Angst Speicher in unserer ersten Versuche. Doch für eine optimale Test der Rückverfestigung, die amnestischen Mittel sollte nach dem Speicher Reaktivierung verabreicht werden. Daher ist in unserem letzteren Experimente, die wir immer verabreicht Propranolol nach Speicher Reaktivierung mit sehr ähnlichen Ergebnissen. Am Tag 3 – der Testphase wird die Beibehaltung der Angst Speicher 24 h nach dem Eingriff untersucht (dh ersten Testversuch Tag 3), gefolgt voneine Extinktion Verfahren und situative Auslöser für die Rückkehr der Angst (dh Wieder, Erneuerung, selbstständige Rückkehr, schnelle Rückerwerb) zu testen. Zur Bestimmung, ob die Wirkung von Propranolol erfordert aktive Abfrage des Speicher Angst, sollte das Arzneimittel zu einem anderen Angst Anlage Gruppe ohne Reaktivierung des Speichers (dh, Propranolol keine Reaktivierungsbedingung) 27,28 verabreicht werden. Wir nutzten die Potenzierung der Schreckreflex als Maß für konditionierter Furcht reagiert und Online US Erwartung Bewertung als Index für die Notfall Lernen. Die Potenzierung der Schreckreaktion als eine spezifische und zuverlässige Übersicht der Angst 34, durch die Amygdala 35 subserved konzipiert. Das am häufigsten verwendete Schreckauslösenden Stimulus ist der "Schocksonde", ein lautes Geräusch, das durch den Kopfhörern während eines Stimulus oder in dem Intervall zwischen zwei Stimuli präsentiert wird (dh intertrial Intervalle) <sup> 36. Stärkere Schreckreaktionen zu dem Lärm während der Angst konditionierten Reiz (CS1 +) im Vergleich zu der Kontroll Stimulus (CS2-) spiegelt die angstZustand des Teilnehmers durch den gefürchteten Stimulus (CS1 +) hervorgerufen wird.

In einer Serie von 10 aufeinander folgenden Experimenten in unabhängigen Proben 27-32,37-39 konsequent repliziert wir unsere ursprüngliche Feststellung, wo stören Rückverfestigung der Angst Speicher durch einen beta-adrenergen Blocker Propranolol HCl wirksam reduziert die klimatisierte Schreckreflex und verhinderte die Rückkehr der Angst 27 . Die Beobachtungen, dass die Exposition gegen primären Verstärker (dh Wiederherstellung), eine Änderung der Kontext (dh Verlängerung) oder einfach im Laufe der Zeit (dh spontane Erholung) nicht zum Wiederauftreten von konditionierter Furcht reagiert so führen wird allgemein beobachtet, nach dem Erlöschen Ausbildung, unterstützen die Überlegenheit der Unterbrechung Rückverfestigung über Aussterben Lernen. Zusätzlich zu diesenRetrieval-Techniken, haben reacquisition Lernen zeigen keine Einsparungen der zuvor erlernten Angstreaktion. Insgesamt deuten diese Ergebnisse, dass die Störung Rückverfestigung des assoziativen Furchtgedächtnis durch Propranolol den emotionalen Ausdruck von Angst Speicher effektiv reduziert.

Darüber hinaus mehrere Rand und notwendige Bedingungen für Rückverfestigung zu stören wir getestet: (1) Der Speicher Reaktivierung Sitzung scheint verfahrens ähnlich Aussterben Ausbildung (dh unverstärkte Exposition), aber es sollte weniger als unverstärkte Studien Aussterben Ausbildung, weil noradrenergen Beta-Blocker betreffen (dh Propranolol) kann auch mit der Bildung des Aussterbens Speicher statt zur Förderung der ursprünglichen Angst Speicher 40,41 stören; (2) Speicher Abruf ist nicht ausreichend für Speicher Rückverfestigung 18,31,42,43. Propranolol nur bedingt Angst reagiert, wenn es etwas zu während des Wieder sess gelernt werden reduziertIon 31,32. Eine Diskrepanz zwischen dem, was bereits gelernt wurde und was in einem bestimmten Abfragesitzung gelernt werden (dh Vorhersagefehler) scheint für die Induktion Rückverfestigung des assoziativen Angst Speicher 32 notwendig. Die Ergebnisse zeigen, dass das Auftreten von einem Vorhersagefehler ist eine notwendige Bedingung für die Rückverfestigung und ein nützliches Instrument für die Entwicklung und Optimierung Verfestigung basierten Behandlungen für Patienten, die an Angststörungen.

Protocol

Ethics Statement: Unsere ärztlich genehmigten Protokoll erfüllt die Anforderungen der Ethikkommission der Abteilung für Psychologie an der Universität von Amsterdam zum Testen menschlichen Teilnehmern. 1. Die Befestigung der Angst Potenzierte Startle und Schockelektroden Sicherstellen, dass die experimentellen Setting besteht aus einer schallgedämpften Teilnehmer Raum und einem separaten Versuchsraum. Verwenden zwei Computer mit vier Bildschirmen zum Aufzeichnen und Überwachen physiologischer Reaktionen sowie zur Präsentation der experimentellen Skript an die Teilnehmer. Bringen Sie die doppelseitige Klebekragen an die EMG-Elektroden. Reinigen Sie die Haut der Teilnehmer unter dem rechten oder linken Auge und an der Stirn mit einem Alkoholtupfer. Weisen Sie die Teilnehmer auf, ihre Augen geschlossen, um mögliche Augenreizungen zu vermeiden. Füllen Sie den Mittelpunkt der EMG-Elektroden mit hoch leitfähigen Elektrolyt gel unter Verwendung einer Spritze. Versuche nicht, die Elektroden durch Aufbringen geringer Mengen von Gel nacheinander als dies erhöht das Risiko von Luftblasen in dem Gel, das die Aufnahmen negativ beeinflussen können füllen. Befestigen Sie eine der EMG-Elektroden unter dem Unterlid des rechten oder linken Auge im Einklang mit dem Schüler in den zukunfts Blick. Befestigen Sie die zweite ca. 1-2 cm lateral der ersten nach der Krümmung der unteren Augenlid. Bringen Sie ein Massebezug auf die Stirn ca. 1 cm unterhalb des Haaransatzes. Optimale Platzierung der Elektroden relativ zu der Muskel kann individuelle Anpassungen erfordern. Einen Tropfen des leitenden Gel auf die Schockelektroden und bringen Sie sie an der linken oberen Handgelenk mit Nylon-Klettband. Stellen Sie sicher, das Band ist nicht zu eng. Stellen Sie die Intensität der 2-msec Stromschlag für jeden Teilnehmer einzeln. Informieren Sie die Teilnehmer, dass der Schock sollte "unangenehm, aber nicht schmerzhaft" sein. Handbuchly auslösen Stöße. Beginnen Sie mit einer Intensität von 1 mA und weiter Auslöse einzelnen Schocks – die schrittweise Erhöhung der Intensität in 2 oder 3 mA-Schritten – bis der Teilnehmer gibt an, dass der Schock "unangenehm, aber nicht schmerzhaft." Notieren Sie sich die letzten Schock Ebene und diese Ebene in der gesamten Rest des Experiments aufrecht zu erhalten. 2. Die Angst Erfassung – Tag 1 Dauer ca. 45 min. Weisen Sie die Teilnehmer über die Lieferung von Schocks und die mögliche Gabe von Propranolol HCl. Weitere informieren, dass Propranolol HCl wird zur Behandlung von Hypertonie. Erhalten eine schriftliche Einverständniserklärung. Bildschirm der Teilnehmer in Bezug auf ihre Gesundheit und Auflagen, kontra deuten nehmen würde eine Einzeldosis von 40 mg Propranolol HCl: Schwangerschaft, Anfallsleiden, Erkrankungen der Atemwege, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herz-Kreislauferkrankungen in der Erstlinien-Verwandten, diabetes, Leber- oder Nierenstörungen, Strom Verwendung eines Antidepressivum oder Psychosen. Erhalten Blutdruck und Herzfrequenz-Messungen mit einem elektronischen Blutdruckmessgerät. Bitten Sie die Teilnehmer, um den Arm aus dem Ärmel zu entfernen und die aufblasbare Manschette sicher auf dem Oberarm. Weisen Sie die Teilnehmer sich zu entspannen und sitzen mit ihren Arm leicht auf dem gleichen Niveau wie ihr Herz gebogen und bequem auf einen Tisch oder eine andere ebene Fläche. BP oberhalb 90/60 mmHg und Herzfrequenz über 60 BPM zur Aufnahme in das Experiment. Verwalten des State-Trait Anxiety Inventory 44 und die Angst Sensitivity Index 45, wenn ein Teilnehmer ist medizinisch gelöscht. Auch die Verwaltung der Spinne Phobic Fragebogen 46 bei der Verwendung von Bildern von Spinnen wie die konditionierten Reize. Positionieren Sie die Teilnehmer vor einem Computer-Bildschirm und bringen Sie die EMG und Schockelektroden (siehe Abschnitt 1 "Befestigung der Angst Potenzierte Startle eind Schockelektroden "). Verwenden Sie zwei verschiedene Lernverfahren – siehe Schritte 2.6.1 und 2.6.2. Informieren Sie die Teilnehmer über die beiden unterschiedlichen Bilder, die sie auf dem Bildschirm zu sehen. Weisen Sie sie, um die Beziehung zwischen den Bildern, die sie sehen und wenn ein Stoß empfangen wird überwachen. Nicht Asymptotische Learning: Informieren die Teilnehmer, daß eines der Bilder wird durch den Elektroschock in den meisten Fällen zu, während der andere werden nie durch den Schock folgen. Asymptotische Learning: Informieren Sie die, die von den beiden Bildern wird immer durch den elektrischen Schlag gefolgt werden und welches Bild wird nie durch den Schock folgen Teilnehmer (dh beauftragt Angst Lernen). Informieren Sie die Teilnehmer über die laute Geräusche werden sie über die Kopfhörer hören. Bestellen Sie sie, um keine Aufmerksamkeit auf die Geräusche zu zahlen. Weisen Sie die Teilnehmer auf, die Erwartung eines elektrischen Schlages duri berichtenng die Darstellung aller Bilder durch Verschieben eines Cursors auf kontinuierlicher Ratingskalen unter Verwendung einer Maus und der linken Maustaste innerhalb von 5 Sekunden nach Beginn des Stimulus, um zu schieben, um ihre Erwartung bestätigen. Stellen Sie sicher, Skalen bestehen aus 11-Punkte aus "sicherlich keine elektrischen Schlag" bis "unsicher" bis "sicher einen elektrischen Schlag" bezeichnet. Präsentieren Sie die Waage kontinuierlich am unteren Rand des Bildschirms, um die Teilnehmer zu unterstützen, ihre Aufmerksamkeit auf die Bilder konzentrieren. Wenn die Bilder verschwinden der Cursor automatisch auf die "unsicheren" Position zurück. Richten Sie die Teilnehmer, ihre Augen auf dem Bildschirm zu halten und sitzen so ruhig wie möglich mit beiden Armen in einer entspannten Position mit Handgelenke auf den Tisch vor ihnen platziert. Setzen Sie den Kopfhörer. Dämpfen Sie das Licht und schloß die Tür. Starten Sie das Experiment aus dem anderen Zimmer. Während Angst Nahme eines der beiden Bilder zusammen mit der MeldungSchock: CS1, während der andere nie von dem Schock folgte: CS2. Nutzen Sie Angst relevanten Reize, um die Angst Verein während der Akquisition stärken. Zum Beispiel Bilder von Spinnen: IAPS Nummern 1200-1201. Präsentieren Sie sowohl die CS1 und CS2 8 Sek. Laute Geräusche oder erschrecken Sonden – 40 ms und 104 dB – die nach dem Ausbruch CS präsentiert 7 sec; und für die CS1, diese werden durch die 2-msec Elektroschock 500 msec später. Starten Sie die tatsächliche Angst lernen indem zehn Basisschreck Sonden, erste Schreck Reaktivität zu verringern: Nicht Asymptotische Learning: Präsentieren Sie insgesamt 8 CS1 Studien zu einem 75% Verstärkungsschema: 6 CS1 Studien werden von einem Schock verstärkt – die erste und die fünfte Studie sind unverstärkt. Weitere vorhanden 8 CS2 Studien sowie 8 NA Studien in den inter-trial-Intervallen. Asymptotische Learning: Präsentieren Sie insgesamt 3 CS1 Studien auf 100% Bewehrungsschema: alle CS1 Studien rdurch einen Schock einforced. Weitere vorhanden 3 CS2 Studien sowie 3 Lärm allein erschrecken Sonden (NA) in der Zwischen Trial-Intervallen. Gegengewicht die Zuordnung der Bilder als CS1 und CS2 auf Teilnehmer. Zufälliger Reihenfolge der Testtyp nur wenige Blöcke von CS1 – CS2 – NA, so dass keine Trial-Typ wiederholt mehr als zweimal. Variieren Sie die inter-trial-Intervalle – bei denen die Teilnehmer sehen einen schwarzen Bildschirm – zwischen 15 s 20 s und 25 s mit einem Mittelwert von 20 Sekunden. Nach Abschluss des Experiments zu lösen, die Elektroden und lassen die Teilnehmer sauber aus dem Gel. Weisen Sie die Teilnehmer auf, die Freundlichkeit des Schocks auf 11-Punkte-Rating-Skalen von minus 5 (dh unangenehme) bis 5 (dh angenehm) zu beurteilen. Explizit anweisen, die Teilnehmer zu erinnern, was sie während der Angst Akquisition um Beibehaltung der CS-US Notfall erweitern gelernt hatte, in den folgenden Tagen, sowieum sie von zu Unrecht erwartet ein anderes Notfallsystem bei nachfolgenden Tests zu verhindern. Darüber hinaus, um die Speichelproben zu erleichtern am nächsten Tag, instruieren die Teilnehmer während der 12 Stunden nach dem Training Koffein und Alkohol zu enthalten und Lebensmitteln und von Wasser sowie Rauchen und Zähneputzen während der 2 Stunden Getränke zu vermeiden, vor der nächsten Sitzung . Reinigen Sie die Elektroden gründlich mit Wasser nach der Nutzung: loszuwerden, alle Gels ohne Kratzer auf den Teil des AgCl-Schicht. Nach der Reinigung nicht wischen Sie das Wasser ab, sondern verwenden Sie einen anderen Satz von Elektroden auf der nächsten Teilnehmer und lassen Sie den anderen Satz zu Zeit trocknen lassen. 3. Speicher Reaktivierung – Tag 2 Dauer ca. 105 min. Die Teilnehmer entweder die Propranolol HCl oder Placebo Pille Zustand mit der Einschränkung, dass Bedingungen sind auf STAI Partituren so nah wie möglich gegeben abgestimmt zuordnet, dass Merkmal anxiety bestimmt die Angst mindernden Wirkung stören Verfestigung 47. Stimmen Sie die Teilnehmer auf SPQ Partituren sowie bei der Verwendung von Bildern von Spinnen wie die Anlage Reize. Erhalten Blutdruck und Herzfrequenz-Messungen sowie Speichelproben: instruieren die Teilnehmer nur um den Tupfer in den Mund für ca. 3 min zu platzieren. Halten Sie die Salivettes bei minus 25 ° C nach der Entfernung. Für die Propranolol no-Reaktivierung Zustand fahren Sie mit Schritt 4.8.1. Positionieren Sie die Teilnehmer vor dem Computer-Bildschirm und bringen Sie die EMG und Schockelektroden (siehe Abschnitt 1 "Befestigung der Angst Potenzierte Startle und Schockelektroden"). Bericht an die Teilnehmer, dass die Intensität des Schocks wird die gleiche bleiben. Informieren Sie die Teilnehmer, dass die gleichen zwei Bilder werden auf dem Bildschirm dargestellt werden und sie bitten, sich daran zu erinnern, was sie am Vortag gelernt – eines der Bilder aga wirdin der Stromschlag entweder in den meisten (dh nicht asymptotisch Lernen) oder allen (dh asymptotisch Lernen) Fälle, während die andere folgen werden nie von dem Schock zu beachten. Weisen Sie die Teilnehmer auf, die Erwartung eines elektrischen Schlages bei der Präsentation des alle Bilder zu melden. Setzen Sie den Kopfhörer und schalten Sie das Licht. Schließen Sie die Tür und starten Sie das Experiment aus dem anderen Zimmer. Beginnen Sie den Speicher Reaktivierung durch die Vorlage 10 Basisschreck Sonden zur anfänglichen Schreck Reaktivität verringern. Weiter gibt ein einzelnes unverstärkte CS1 Studie gefolgt von einem einzelnen NA-Studie. Lösen Sie die Teilnehmer aus der Versuchsanordnung und lassen Sie sie sauber aus dem Gel. Sitz sie hinter der anderen Tabelle. Verwalten "Doppelblind" eine orale Dosis von Placebo-Pille oder 40 mg Propranolol HCl. Pillen sollte von einer Apotheke oder Kollegen unabhängig von der Studie geblendet werden. Ferner ein Arzt auf Abruf mit Kenntnis des Protokolls Is als nach Verabreichung des Arzneimittels erforderlich. Verwalten "single-blind" eine orale Dosis von 40 mg Propranolol HCl für die Propranolol no-Reaktivierung Zustand. Legen Sie eine Ruhezeit von etwa 90 min. Bieten Sie den Teilnehmern Zeitschriften zu lesen. Reinigen Sie die Elektroden in der Zwischenzeit. Auch hier erhalten BP und Herzfrequenz-Messungen sowie Speichelproben. 4. Test – Tag 3 Dauer ca. 45 min. Erhalten BP und Herzfrequenz-Messungen. Positionieren Sie die Teilnehmer vor dem Computer-Bildschirm und bringen Sie die EMG und Schockelektroden. Wieder an die Teilnehmer zu melden, dass die Intensität des Schocks bleiben gleich. Weisen Sie die Teilnehmer, die die gleichen zwei Bilder werden auf dem Bildschirm dargestellt werden. Auch die Teilnehmer anweisen, den Erwartung eines elektrischen Schlages bei der Darstellung aller Bild berichtens. Setzen Sie den Kopfhörer und schalten Sie das Licht. Schließen Sie die Tür und starten Sie das Experiment aus dem anderen Zimmer. Starten Sie das Experiment, indem 10 Basisschreck Sonden. Während Aussterben präsentieren etwa 12 unverstärkte CS1 und CS2 Studien sowie 12 NA Studien. Nach dem Aussterben Teilnehmer erhalten drei nicht signalisierten USs: Wiedereinstellung. Auch hier stellen die Teilnehmer mit etwa 4 unverstärkte CS1 und CS2 Studien sowie 4 NA Studien nach der nicht signalisierten USs: Wieder Tests. Lösen Sie die Elektroden und lassen die Teilnehmer sauber aus der Gel. Bezahlen Sie den Teilnehmern einen kleinen Betrag für die Teilnahme an dem Experiment. Reinigen Sie die Elektroden gründlich mit Wasser.

Representative Results

Manipulation Check Propranolol: Im Gegensatz zur Pille Placebo sowohl die systolischen und diastolischen BP sowie die Speichel-alpha-Amylase sollte 90 Minuten nach der Einnahme während Propranolol Speicher Reaktivierung, der anzeigt, dass das Medikament Manipulation ausgeübt seinen beabsichtigten physiologischen Effekt zu verringern. BP und Speichel-alpha-Amylase sollte einmal am Tag 3 auf das Ausgangsniveau zurück auf die Probe. US Erwartung Bewertungen: Mit dem aktuellen Protokoll können Sie erwarten keine Auswirkungen der Propranolol Behandlung auf die US Erwartung Bewertungen. Unabhängig von der pharmakologischen Behandlung, sollten die Differenz US Erwartung Bewertungen bei Angst Erwerb zu erhöhen und während Aussterben Lernen 48 Stunden später zu verringern. Darüber hinaus ist die Darstellung der nicht signalisierten USs wird erwartet, dass in einer Rückkehr der Differenzerwartung Bewertungen (1A-C) zur Folge haben. <strong> Voraussetzung für die Rückverfestigung: Um den Prozess der Rückverfestigung auslösen, die Gedächtnisspur sollte zunächst als notwendige Voraussetzung für die erneute Stabilisierung Phase destabilisiert. Aus Angst Speicher Destabilisierung, die Erwartung einer Gefahr zum Zeitpunkt der Reaktivierung (dh intakte CS1-US Erwartung) ist notwendig wenn 31 nicht ausreichend. Verfolgen die Idee, die die Funktion der Rückverfestigung ist es, die Gedächtnisspur zu einer sich ständig verändernden Umgebung zu aktualisieren, sollte der Speicher Reaktivierung auch einen Vorhersagefehler beinhalten (PE: ein Missverhältnis zwischen dem, was erwartet wird und was tatsächlich passiert). Da die US Erwartung Bewertungen bleiben von der Propranolol-Manipulation, um Änderungen in den Erwartungen Bedrohung aus dem Erwerb zu testen (PE) kann als unabhängiger Indikator für Speicher Destabilisierung (siehe 32 für weitere Details) dienen. Aber nur, wenn die Speicher Reaktivierung folgt asymptotische Lernen, diese Änderungen in Gefahr Erwartung may eingehalten werden. Im Falle von teilweise verstärkte Anti asymptotischen Lernen, ist eine Verschiebung in Bedrohung Erwartung nicht für Speicher Destabilisierung notwendig. Daher ist eine Wiederholungsversuch kann auch Rückverfestigung auslösen, ohne eine Veränderung der Erwartungen nach nicht asymptotisch Lernen. Erschrecken Angst reagiert: Erfolgreiche Angst Akquisition am Tag 1 wird durch eine Erhöhung der Differenzschreck Angst reagiert gezeigt (dh gegen CS1 CS2) von der ersten bis zur letzten Versuch des Erwerbs (1D-F). Höhere Schreck Angst reagiert auf den Stimulus, der zuvor mit dem Schock (CS1) im Vergleich zu während der Speicher Reaktivierung am Tag 2 allein Rauschen gekoppelt war ferner an, dass die Angst Speicher gut konsolidiert. Während der Testphase am 3. Tag können Sie erwarten, dass intakte Schreck Angst reagiert in der Placebo-Gruppe: erschrecken Reaktion auf die CS1 sollte h öhere Vergleich zum CS2 zu Beginn des Tests. Extinction Ausbildung anschließend reduziert die Differenzschreck reagiert (dh CS1 vs. CS2). Darüber hinaus ist die Darstellung der nicht signalisierten USs sollte in einer Rückkehr der Angst Reaktion auf den Vergleich zu CS1 CS2 (1D) führen. Entgegen Pille Placebo wird die Gabe von Propranolol HCl wahrscheinlich zu einer Eliminierung des Differenzschreck Angst reagiert (dh CS1 vs. CS2) zu Beginn der Testphase am Tag 3 führen Weiterhin können, daß die nicht signalisierten USs erwarten nicht das Schreck Angst reagiert (1E) zu erholen. Beachten Sie, dass Propranolol sollten keine Angst reduzierenden Effekte, wenn die Pille ohne Speicher Reaktivierung am Tag 2 (1F) verwaltet. re 1 "src =" / files / ftp_upload / 52.151 / 52151fig1highres.jpg "width =" 700px "/> Abbildung 1. US Erwartung Bewertungen für die CS1 und CS2 Versuche und Schreckangstreaktionen an die CS1, CS2 und Lärm alleine (NA) für Tests bei der Erfassung, Speicher Reaktivierung Extinktion und Test zum Placebo (A, D), Propranolol (B, E) und Propranolol No-Reaktivierung (C, F) Gruppen R-CS1 -.. bezieht sich auf eine unverstärkte Reaktivierung Probe Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieses Bild anzuzeigen.

Discussion

In einer Reihe von Studien übereinstimmend zeigen wir, dass, unabhängig von Geschlecht, 40 mg des noradrenergen Betablocker Propranolol, entweder vor oder nach der Speicher Reaktivierung verabreicht effektiv neutralisiert die konditionierte Angst reagiert (dh defensive Schreckreaktion). Keiner der vier Mechanismen der Rückfall – Wiedereinstellung, Erneuerung, selbstständige Rückkehr und schnelle Rückkauf – wurden nach Unterbrechung Rückverfestigung mit Propranolol 27-32,37-39 beobachtet. Es ist bemerkenswert, dass die Angst neutralisierenden Effekte wurden nur für die Defensive Schreckreaktion beobachtet, aber weder für die Bedrohung Erwartung Bewertung noch für die Hautleitfähigkeit. Die Daten für die elektrodermale Anlage werden hier nicht ausgewiesen, da die allgemeine Muster für die SCR nicht signifikant von den Bewertungen Erwartung abweichen. In der menschlichen Angstkonditionierung Forschung, mehrere Indizes konditionierter reagieren (zB US-Erwartung, SCR, Schreck response, Pupillenerweiterung, neuronale Aktivität) sind in der Regel aus Gründen der Kreuzvalidierung 48 erhalten. Jedoch gibt es jetzt überzeugende Beweise dafür, dass diese verschiedenen Reaktionsstufen nicht notwendigerweise in einem Strang und können sogar voneinander 3,27-32,34,37,49 dissoziieren. Man beachte, dass das Schreckreaktion ist eine automatische Schutzreflex, die in Reaktion auf eine CS, die mit einem US negativer Wertigkeit zugeordnet ist, und kann in der Regel nicht mit USs neutraler oder positiver Valenz 49,50 (zB taktile Stimulation oder beobachtet werden potenziert wird Reaktionszeit-Aufgabe). Daher ist Potenzierung der defensive Schreckreflex ein zuverlässiger und bestimmten Index von aversiven Anlage 34. Im Gegensatz dazu kann SCR Anlage unabhängig von der Wertigkeit des US 49,50 erfolgen. Da die affektive Valenz des US nicht SCR zu ändern, ist eine nicht-spezifische Maßnahme der vorausschauenden Erregung elektrodermale Anlage. Wir glauben daher, dass die SCR weniger sals Verhaltens Maßnahme in der menschlichen aversiven Konditionierung Forschungs Uited.

Wenn wir spekulieren auf die Umsetzung dieser Erkenntnisse in die klinische Praxis, gibt einige Probleme und mögliche Einschränkungen zu beachten. Zunächst ist fraglich, ob eine pharmakologische Manipulation durch den noradrenergen Betablocker wirklich notwendig ist, den Prozess der Rückverfestigung oder ob eine Verhaltensverfahrens abzielen, mit Rückverfestigung stören würde eine ähnliche neutralisierende Wirkung ergeben stören. Obwohl eine einmalige Sitzung Behandlung einer niedrigen Dosis von Propranolol ist eindeutig nicht toxisch ist eine völlig Verhaltensverfahren immer über eine pharmakologische Intervention vorzuziehen. Es ist tatsächlich ein alternatives Verfahren, bei dem Erlöschen Ausbildung innerhalb des Fensters Verfestigung 51 dargestellt. Mehrere Studien scheiterte jedoch, diese ursprünglichen Feststellungen von Schiller et al. 29,52-54 replizieren, sondern sehen 55,56. Zusätzlich zu diesen widersprüchlichen Ergebnissen einandere potenzielle Einschränkung der Extinktion innerhalb Reaktivierungsverfahren wäre, dass in der klinischen Praxis die Angstreaktion in der Regel nicht in einer Eins-Sitzung Expositionsbehandlung ausgelöscht. Zum Beispiel imaginären Exposition bei Patienten mit PTSD traditionell dauert zehn Sitzungen, bevor die Angst nachlässt 57. Selbst die Anerkennung der offensichtlichen Nachteile eines einfachen pharmakologischen Behandlung im Vergleich zu einer völlig Verhaltenstherapie, glauben wir, dass die noradrenergen Manipulation Speicherrückverfestigung zu sein scheint machbar als vom Aussterben in der Rückverfestigung Fenster.

Eine zweite Frage betrifft die optimalen Bedingungen, um Speicherrückverfestigung auslösen. Es wird immer deutlicher, dass die Mechanismen der Vermittlung der Verhaltens Ausdruck von Angst sind klar von den Mechanismen der Vermittlung der Prozess der Rückverfestigung 31,32,58-62 dissoziiert. Zum Beispiel den letzten Tierstudien entdeckt Differenzial und dissoziierbare receptors in der basolateralen Amygdala Vermittlung der Ausdruck, Destabilisierung und Stabilisierung des zuvor konditionierten Angsterinnerungen 63,64. Ein Verhaltens Ausdruck von Angst Speicher wird nicht nur von den Prozessen der Vermittlung Speicher Reaktivierung (dh Zugriff auf einen Speicher-Trace) dissoziiert, so scheint es auch nicht unentbehrlich für die Rückverfestigung auftreten 63. Als solche befürchten Expression während der Speicher-Reaktivierung ist nicht informativ, ob der Gedächtnisspur in einen labilen Phase. Da die Speicher Destabilisierung ist die Voraussetzung für den noradrenergen Beta-Blocker mit der Restabilisierung stören, ist eine wichtige Frage, wie wir erfolgreich Speicher Destabilisierung in der klinischen Praxis zu schließen. Zahlreiche Ergebnisse zeigen, dass ein entscheidender Faktor bei der Induktion von Rückverfestigung und in Abgrenzung Verfestigung entweder das Abrufen von Erinnerungen oder die Konsolidierung eines neuen Speicher 40,65 ist der Grad der Vorhersagefehler bei mem induzierteory Abruf 31,32. Aber da kein objektives Kriterium ist, um den optimalen Grad der Vorhersagefehler in der klinischen Praxis zu ermitteln, werden die aktuellen Laborbefunde nicht einfach auf Behandlungsprotokolle zu übersetzen.

Eine weitere Herausforderung für die Übersetzung der neurowissenschaftlichen Literatur in die klinische Praxis betrifft die ökologische Validität des Paradigmas. (; Bildschock dh Ton Schock) Der Beweis für Störung Rückverfestigung hat vor allem bei Tieren und Menschen für relativ neu (1 Tag alt) und einfache Angsterinnerungen gezeigt. Es ist nicht selbstverständlich, dass stören Verfestigung älterer, stärkere und breitere Speichernetze wie bei Patienten mit PTSD ist so effektiv, wie es im Labor für cued Angstkonditionierung gezeigt. Auch im Hinblick auf die abhängige Variable ist es noch unklar, ob die Beobachtungen aus dem tierischen und menschlichen Laborstudien verallgemeinern, um Patienten mit Angststörungen. Die Angst vor Wiederducing Effekte sind bisher vor allem für die Verhaltens Ausdruck aversiven Anlage gezeigt (dh Einfrieren Verhalten bei Nagern oder defensive Schreckreaktion bei Menschen), mit nur einer Ausnahme, wo wir gezeigt, dass auch die subjektiven Gefühle der Angst signifikant durch noradrenerge Blockade neutralisiert Speicherrückverfestigung 37. Es kann in Frage gestellt werden, ob diese Angst-reduzierenden Effekte im Labor sind kennzeichnend für den typischen Erfahrungen von Angst und Vermeidungsverhalten charakteristisch für Patienten mit Angststörungen. Zukünftige Untersuchungen sollten untersuchen, ob die aktuellen Ergebnisse in der Tat zu verallgemeinern, um Verhaltensweisen, eine der zentralen Symptome von Angststörungen Vermeidung.

Alles in allem, auch wenn die Pawlow aversiven Konditionierungsverfahren ist ein hervorragendes Werkzeug, um die grundlegenden Mechanismen der Angst Lernen und Gedächtnis zu studieren, können wir nicht einfach übersetzen die Laborergebnisse in die klinische Praxis. Die Erkenntnisse, die wir have wurde auf die optimale Pass- und notwendige Bedingungen für den Erwerb Speicherrückverfestigung sollte nur als Ausgangspunkt für die Entwicklung der Rückverfestigung basierten Behandlungen zu berücksichtigen. Auf der anderen Seite hat sich die umfangreiche Forschung auf vom Aussterben Ausbildung in Aussterben basierende Exposition Interventionen, die immer noch gehören zu den wirksamsten Behandlungen für Angststörungen und anderen verwandten Erkrankungen geführt. Da die noradrenergen Blockade der Speicherrückverfestigung überschattet die angstlösende Wirkung des Aussterbens Lernen stören Verfestigung zeigt auf eine vielversprechende neue Intervention, um übermäßige und irrationale Ängste effektiv zu reduzieren.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Diese Arbeit wird durch einen Zuschuss VICI (Merel Kindt), der niederländischen Organisation für wissenschaftliche Forschung unterstützt.

Materials

Name of Material – Equipment Company Catalog Number Comments – Description
2 computers with 4 screens Dell Optiplex 9010 Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script. 
Amplifier Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage. 
VSSRP98  Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam Physiological registration software. Record electromyography – EMG – activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 MΩ and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis.
MATLAB MathWorks Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 – 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt.
Presentation NeuroBehavioral Systems Inc. – USA Stimulus presentation.
Constant current stimulator  Digitimer – UK DS7A Generates electrical stimulation.
Shock electrodes Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm.
Headphones Sennheiser Electronic GmbH & CO – Germany HD 25-1 II Presentation of startle probse and background noises.
EMG electrodes Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes.
Double-sided adhesive collars MedCaT – the Netherlands 848125 13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin.
Conductive gel Signa Gel – Parker Laboratories Inc. – USA  224.550.011 Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes.
Alcohol swabs  Sanadep 0.5 % – Microtek Medical – the Netherlands 3053800 For cleaning the skin of the participant.
Sphygmomanometer Omron Healthcare Europe B.V. – the Netherlands M4-I HEM-752-E Measuring blood pressures and heart rate.
Cotton salivettes Sarstedt – Germany 511.534 Obtaining salivary samples.
Curved tip syringe Monoject – Covidien – USA 412 Applies gel to EMG and shock electrodes.
Propranolol HCl – 40 mg and placebo pills  Huygens Apotheek – the Netherlands Pills should be identical in exterior.
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Kindt, M., Soeter, M., Sevenster, D. Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic β-Blocker. J. Vis. Exp. (94), e52151, doi:10.3791/52151 (2014).
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