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Behavior

Perturber reconsolidation de la mémoire peur chez les humains par un β-noradrénergique Blocker

Published: December 18, 2014
doi:
10.3791/52151
, ,
1Department of Clinical Psychology,University of Amsterdam

Summary

Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.

Abstract

La conception de base utilisé dans nos études peur conditionné droits de perturber reconsolidation comprend des tests sur différentes phases sur trois jours consécutifs. Au jour 1 – la phase d'acquisition de la peur, les participants sains sont exposées à une série de présentations d'image. Une image stimulus (CS1 +) est à plusieurs reprises jumelé avec un stimulus aversif électrique (US), résultant en l'acquisition d'une association de peur, tandis qu'une autre image stimulus (CS2) ne est jamais suivie par un américain. Le jour 2 – la phase la mémoire de réactivation, les participants sont à nouveau exposés au stimulus conditionné sans les Etats-Unis (UC CS1), qui déclenche généralement une réponse de peur conditionnée. Après la réactivation de la mémoire on administre une dose orale de 40 mg de chlorhydrate de propranolol, un antagoniste des récepteurs β-adrénergiques qui cible indirectement la synthèse de protéines nécessaires pour un rappuyage en inhibant la phosphorylation de la protéine CREB noradrénaline stimulée. Au jour 3 – la phase de test, le pes participants sont à nouveau exposées aux stimuli conditionnés non renforcés (UC CS1 et CS2) afin de mesurer l'effet de la peur de réduction de la manipulation. Ce test de rétention est suivie d'une procédure d'extinction et la présentation des déclencheurs situationnels à tester pour le retour de la peur. Potentialisation de l'œil clin réflexe de sursaut est mesurée comme un indice pour la peur conditionnée répondre. Les connaissances déclaratives de l'association de la peur est mesurée par l'espérance de notes en ligne des États-Unis au cours de chaque présentation CS. Contrairement à l'apprentissage d'extinction, perturbant reconsolidation vise la mémoire de la peur originale empêchant ainsi le retour de la peur. Bien que les applications cliniques sont encore à leurs balbutiements, perturbant la reconsolidation de la mémoire de la peur semble être une nouvelle technique prometteuse avec la perspective de manière persistante atténuer l'expression de la mémoire de la peur chez les patients souffrant de troubles de l'anxiété et d'autres troubles psychiatriques.

Introduction

Nos cerveaux sont programmés pour apprendre. Les êtres humains sont bien équipées avec la capacité d'apprendre les dangers potentiels dans la vie et peut-être même plus important d'apprendre les prédicteurs de danger. Déconditionnement pavlovien est un excellent outil pour étudier la peur associative apprentissage non seulement chez l'homme mais aussi à travers un large éventail d'organismes 1,2. Cette procédure consiste à présenter un stimulus inoffensif biologiquement neutre conditionné (CS, par exemple, un ton ou une image) avec un stimulus inconditionnel nocifs ou dangereux (US), généralement un léger choc électrique. Si le CS devient un facteur prédictif fiable des États-Unis, le CS obtenir des réponses comportementales conditionnés espèces typiques (par exemple, le gel chez le rat et potentialisée réflexe de sursaut chez l'homme), qui sont conceptualisée comme expressions de la peur (voir 3 pour observations critiques sur ce terminologie). Non seulement la recherche de conditionnement aversif ajouter à une meilleure compréhension de l'moléculaire et cellulaireprocessus de l'apprentissage associatif de la peur et de la mémoire 4, mais il fournit également une base pour comprendre l'étiologie et l'évolution des troubles de l'anxiété 5. Bien qu'il porte de mentionner que les troubles anxieux ne entraînent pas nécessairement des expériences de conditionnement directs tels que des événements traumatisants. Ils peuvent également résulter de la peur des expériences d'apprentissage indirects ou par procuration 6. Mais quel que soit l'historique de l'apprentissage, la mémoire associative peur est à la base des troubles anxieux. Le paradigme de conditionnement pavlovien est non seulement preuve de son utilité pour comprendre l'origine de troubles d'anxiété, il est également un excellent modèle pour développer de translation et le traitement de l'avance de 5 troubles de l'anxiété.

Dans le laboratoire, les deux procédures les plus étudiés pour réduire la peur apprises sont (1) l'extinction et (2) la perturbation de reconsolidation. Même si la formation d'extinction – ce est à dire, le non armé répété une nouvelle exposition àCS 7,8 – est une des études efficaces stratégie anxiolytique, animales et conditionnement de la peur humaine montrent de manière fiable que la réponse de peur conditionnée peut facilement revenir en ré-exposition à USs non signalé (ce est à dire, la réintégration), un changement de contexte (ce est à dire, le renouvellement), ou le passage du temps (ce est à dire, la récupération spontanée) 7,9,10. Un consensus a été construit que l'apprentissage d'extinction ne efface pas la mémoire de la peur d'origine, mais reflète plutôt la formation d'une nouvelle mémoire inhibitrice. En conséquence, la mémoire de la peur peut refaire surface résultant en un retour de la peur, même après l'extinction de succès à l'origine la peur. Les diverses sources de rechute sont toujours un défi majeur pour la pratique clinique.

Une approche alternative pour diminuer la peur conditionnée répondre est la (re) procédure plus récemment découvert de perturber reconsolidation de la mémoire par des agents pharmacologiques. Cette procédure est très prometteuse car non seulement il diminue conditionla peur Ned répondre mais il semble même effacer la mémoire de la peur associative, ce qui pourrait éventuellement résoudre le problème de la rechute.

Reconsolidation de la mémoire se réfère à un processus en deux phases par lesquelles souvenirs précédemment consolidées transférer à un état ​​transitoire déstabilisé à la récupération et nécessitent une restabilisation dépendant du temps de persister 14-18. La transcription des gènes, les protéines et la synthèse d'ARN sont nécessaires pour cette nouvelle stabilisation et offrent une fenêtre d'opportunité pour les agents amnésiques pour affecter la mémoire de la peur. Amnesia de peur appris a été démontrée chez les animaux par des médicaments (par exemple, anisomycine) ciblant la synthèse de protéines requis 14,19,20 ou la libération de neurotransmetteurs 21,22. La synthèse des protéines peut également être perturbée par la noradrénergique propanolol, un bêtabloquant, qui est censé inhiber la noradrénaline stimulé la phosphorylation de CREB 23-25. La crainte des effets de réduction de propranolol ont été démontrées dans26 à 32 animaux et les humains. Dans une série d'études sur la peur conditionnement discriminatoires, nous avons constamment démontré que le propranolol (40 mg) administré avant ou après la réactivation mémoire réduit efficacement la réaction de sursaut de peur conditionnée et a empêché le retour de la peur chez les participants sains.

Démonstration des principes

La conception de base utilisé dans nos études peur conditionné droits de perturber reconsolidation comprend des tests sur différentes phases sur trois jours consécutifs séparés par au moins 24 heures pour (1) support (re) consolidation des souvenirs et (2) permettre à la drogue de laver avant le test. Au jour 1 – la phase d'acquisition de la peur, les participants sains sont exposées à une série de présentations d'image. Une image stimulus (CS1 +) est à plusieurs reprises jumelé avec un stimulus aversif électrique (US), résultant en l'acquisition d'une association de peur, tandis qu'une autre image stimulus (CS2) ne est jamais suivie par un américain. Le jour 2 – la phase la mémoire de réactivation, ré-exposition au stimulus conditionné non renforcé (UC CS1) déclenche généralement une réponse de peur conditionnée. Dans cette phase, on administre par voie systémique HCl 40 mg de propranolol, un antagoniste des récepteurs β-adrénergiques qui cible indirectement la synthèse de protéines nécessaires pour 25 rappuyage. Compte tenu des concentrations plasmatiques maximales de propranolol 33, nous avons administré une dose orale de propranolol 90 min avant la réactivation de la mémoire de la peur dans nos premières expériences. Toutefois, pour un test plus optimale de reconsolidation, l'agent amnésique doit être administré après la réactivation de la mémoire. Par conséquent, dans nos dernières expériences nous avons toujours administré propranolol après la réactivation de mémoire avec des résultats très similaires. Le jour 3 – la phase de test, la conservation de la mémoire de la peur est testé 24 heures après l'intervention (c.-à-premier test procès jours 3), suivie parune extinction procédure et les déclencheurs situationnels de tester pour le retour de la peur (ce est à dire, la réintégration, le renouvellement, la récupération spontanée, réacquisition rapide). Pour déterminer si l'effet du propranolol nécessite la récupération active de la mémoire de la peur, le médicament doit être administré à un autre groupe de conditionnés à la peur sans réactivation de la mémoire (par exemple, état ​​propranolol sans réactivation) 27,28. Nous avons utilisé la potentialisation du réflexe de sursaut comme une mesure de la peur conditionnée répondre et évaluations en ligne de l'espérance américaines comme un indice pour l'apprentissage d'urgence. La potentialisation du réflexe de sursaut est conçu comme un indice spécifique et fiable de la peur 34, subserved par l'amygdale 35. Le stimulus de sursaut déclenchant le plus couramment utilisé est la "sonde sursaut", un bruit fort qui est présenté à travers les écouteurs pendant une relance ou dans l'intervalle entre deux présentations de relance (ce est à dire, des intervalles intertrial) <sup> 36. Fortes réactions effarouchées au bruit pendant la crainte stimulus conditionné (CS1 +) par rapport à la relance de commande (CS2) reflète l'état du participant peur suscitée par le stimulus de la crainte (CS1 +).

Dans une série de 10 expériences consécutives dans des échantillons indépendants 27-32,37-39 nous avons constamment répliqué notre constatation initiale où perturber reconsolidation de la mémoire de la peur par un bloqueur propranolol bêta-adrénergique HCl effectivement réduit le réflexe de sursaut de la climatisation et empêché le retour de la peur 27 . Les observations que l'exposition à renforçateurs primaires (ce est à dire, réintégration), un changement de contexte (ce est à dire, renouvellement) ou simple, le passage du temps (ce est à dire, la récupération spontanée) n'a pas conduit à la ré-émergence de la peur conditionnée répondre comme ce est généralement observé après la formation d'extinction, soutenir la supériorité de perturber reconsolidation sur l'apprentissage d'extinction. En plus de ceux-citechniques de récupération, l'apprentissage de réacquisition ne ont pas révélé les économies de la réaction de peur appris précédemment. En somme, ces résultats suggèrent que la perturbation reconsolidation de la mémoire de la peur associative par le propranolol réduit efficacement l'expression émotionnelle de la mémoire de la peur.

En outre, nous avons testé plusieurs limites et les conditions nécessaires pour perturber reconsolidation: (1) La session de réactivation de la mémoire semble procédure similaire à la formation d'extinction (ce est à dire, l'exposition non armé), mais il devrait impliquer essais moins non armé que la formation d'extinction parce bêta-bloquants noradrénergiques (c.-à- , le propranolol) peut également interférer avec la formation de la mémoire d'extinction au lieu de cibler la mémoire de peur d'origine 40,41; (2) la récupération de la mémoire ne est pas suffisante pour la mémoire reconsolidation 18,31,42,43. Propranolol seulement réduit la peur conditionnée répondre quand il y avait quelque chose à apprendre au cours de la sess de récupérationion 31,32. Un écart entre ce qui a déjà été appris et ce qui peut être appris sur une session de récupération donnée (c.-à-erreur de prédiction) semble être nécessaire pour induire la reconsolidation de la peur associative mémoire 32. Les résultats indiquent que l'apparition d'une erreur de prédiction est une condition nécessaire pour un rappuyage et fournissent un instrument utile pour l'élaboration et l'optimisation des traitements à base de reconsolidation pour les patients souffrant de troubles de l'anxiété.

Protocol

Déclaration éthique: Notre protocole de médecin agréé satisfait aux exigences de la Commission d'éthique du département de psychologie de l'Université d'Amsterdam pour tester participants humains. 1. Fixation de la peur potentialisée sursaut et l'électrocution électrodes Se assurer que le cadre expérimental consiste sortir d'une pièce sonore atténué »les participants et une salle de expérimentateur séparés. Utilisez deux ordinateurs avec quatre écrans pour l'enregistrement et le suivi des réponses physiologiques ainsi que pour présenter le script expérimental pour les participants. Fixer les colliers adhésives double face aux électrodes d'EMG. Nettoyer la peau du participant dessous de l'oeil droit ou gauche et sur le front à l'aide d'un tampon imbibé d'alcool. Demandez aux participants de garder les yeux fermés pour éviter l'irritation des yeux potentiel. Remplissez le centre des électrodes EMG avec l'électrolyte hautement conducteur gel à l'aide d'une seringue. Ne essayez pas de remplir les électrodes en appliquant de petites quantités de gel successivement car cela augmente le risque de bulles d'air dans le gel, qui peuvent affecter négativement les enregistrements. Fixez l'une des électrodes EMG dessous de la paupière inférieure de l'œil droit ou gauche en ligne avec l'élève dans le regard vers l'avant. Attacher une deuxième environ 1 – 2 cm en dehors de la première suite à la courbure de la paupière inférieure. Fixer une référence de masse sur le front d'environ 1 cm en dessous de la racine des cheveux. Placement optimal des électrodes par rapport au muscle peut nécessiter des ajustements individuels. Appliquer une goutte de gel conducteur sur les électrodes de choc et les attacher au poignet gauche supérieur en utilisant bande Velcro de nylon. Assurez-vous que la sangle ne est pas trop serré. Ajuster l'intensité de la décharge électrique 2 ms pour chaque participant individuellement. Informez les participants que le choc devrait être "mal à l'aise, mais pas douloureux". ManuelLy déclencher les chocs. Commencez à une intensité de 1 mA et continuer déclenchement chocs simples – en augmentant progressivement l'intensité en 2 ou 3 incréments mA – jusqu'à ce que le participant indique que le choc est "mal à l'aise, mais pas douloureux". Notez le niveau de choc finale et maintenir ce niveau pendant le reste de l'expérience. 2. La peur Acquisition – Jour 1 Durée 45 min. Demandez aux participants concernant la prestation des chocs et de l'administration possible de chlorhydrate de propranolol. Les informer en outre que HCl propranolol est utilisé pour traiter l'hypertension. Obtenir le consentement éclairé écrit. Tamiser les participants concernant leur santé et les conditions qui contre-indiquent prenant une dose unique de 40 mg de chlorhydrate de propranolol: grossesse, troubles de saisie, les troubles respiratoires, les maladies cardiovasculaires, les maladies cardio-vasculaires chez les parents de première ligne, diabetes, trouble hépatique ou rénale, l'utilisation actuelle d'un médicament anti-dépresseur, ou la psychose. Obtenir des pressions de sang et les mesures de la fréquence cardiaque à l'aide d'un tensiomètre électronique. Demandez aux participants de retirer leur bras des manches et de mettre le brassard gonflable en toute sécurité sur la partie supérieure du bras. Demandez aux participants de se détendre et de se asseoir avec leur bras légèrement fléchi sur le même niveau que leur cœur et se reposer confortablement sur une table ou toute autre surface plane. BP devrait être au-dessus de la fréquence cardiaque 90/60 mmHg et supérieure à 60 BPM pour l'inclusion dans l'expérience. Administrer le State-Trait Anxiety Inventory 44 et l'anxiété Indice Sensibilité 45 lorsqu'un participant est médicalement autorisé. Administrer aussi le Questionnaire Araignée phobique 46 lors de l'utilisation des photos d'araignées que les stimuli conditionnés. Placez les participants en face d'un écran d'ordinateur et fixer les électrodes EMG et de choc (voir la section 1 «L'attachement de la peur potentialisée sursaut uned Shock électrodes "). Utilisez deux procédures différentes d'apprentissage – voir les étapes 2.6.1 et 2.6.2. Informer les participants sur les deux images différentes, ils verront à l'écran de l'ordinateur. Demandez-leur de suivre la relation entre les images qu'ils voient et quand un choc est reçu. Apprentissage non-asymptotique: Informer les participants que l'une des photos sera suivie par le choc électrique dans la plupart des cas tandis que l'autre ne sera jamais suivie par le choc. Apprentissage asymptotique: Informer les participants laquelle des deux images sera toujours suivie par le choc électrique et quelle image ne ​​sera jamais suivie par le choc (ce est à dire, l'apprentissage d'une peur). Informer les participants sur les bruits qu'ils entendront à travers les écouteurs. Leur ordonner de ne pas faire attention aux bruits. Demandez aux participants de signaler l'espérance d'un duri de choc électriqueng la présentation de toutes les images en déplaçant un curseur sur une échelle de notation continue en utilisant une souris et appuyer sur le bouton gauche de la souris dans les 5 secondes suivant le début du stimulus afin de confirmer leur espérance. Assurer échelles se composent de 11 points marqués de "certainement pas un choc électrique" à "incertaine" à "certainement un choc électrique". Présenter les échelles en permanence au bas de l'écran d'ordinateur afin de soutenir les participants à concentrer leur attention sur les photos. Lorsque les images disparaissent le curseur doit revenir automatiquement à la position «incertain». Diriger les participants de garder leurs yeux sur l'écran et de se asseoir aussi immobile que possible avec les deux bras placés dans une position détendue avec poignets sur le bureau en face d'eux. Mettez le casque. Tamisez les lumières et fermer la porte. Commencez l'expérience de l'autre pièce. Lors de l'acquisition d'une peur des deux co-images se termine avec lachoc: CS1, tandis que l'autre ne est jamais suivie par le choc: CS2. Faire usage de la peur stimuli pertinents afin de renforcer l'association de la peur lors de l'acquisition. Par exemple les photos d'araignées: numéros IAPS 1200-1201. Présenter à la fois le CS1 et CS2 pendant 8 sec. Bruits ou sursauter sondes – 40 ms et 104 dB – sont présentés sept secondes après l'apparition CS; et pour la CS1, elles sont suivies par le choc électrique 2 ms 500 ms plus tard. Lancer la crainte réelle d'apprentissage en présentant dix sondes de sursaut de base pour diminuer la réactivité de sursaut initial: Apprentissage non-asymptotique: Présenter un total de 8 essais de CS1 sur un système de renforcement de 75%: 6 essais de CS1 sont renforcées par un choc – le premier et le cinquième essai sont non armé. En outre présents essais 8 CS2 ainsi que huit essais NA pendant les inter-essai-intervalles. Apprentissage asymptotique: Présentez un total de trois essais de CS1 sur un système de renforcement à 100%: tous les essais de CS1 sont reinforced par un choc. En outre présents essais 3 CS2 ainsi que trois bruit sursauter seule sondes (NA) pendant les inter-essai-intervalles. Contrebalancer l'affectation des images en tant que participants à travers CS1 et CS2. Aléatoire l'ordre de type de procès dans des blocs de CS1 – CS2 – NA telle qu'aucun type d'essai répète plus de deux fois. Variez les inter-essai-intervalles – au cours de laquelle les participants voient un écran noir – entre 15 sec 20 sec et 25 sec avec une moyenne de 20 sec. Après la fin de l'expérience détacher les électrodes et laisser les participants nettoyer le gel. Demandez aux participants de juger l'agrément du choc sur les échelles d'évaluation de 11 points allant de moins 5 (ce est à dire, désagréable) à 5 (ce est à dire, agréable). Charger explicitement les participants de se rappeler ce qu'ils ont appris lors de l'acquisition de la peur afin d'augmenter la rétention de l'éventualité CS-Unis, les jours suivants, ainsi quepour les empêcher de se attendre à tort un régime d'urgence différent pendant des tests ultérieurs. En outre, afin de faciliter les échantillons salivaires le lendemain, instruire les participants à se abstenir de l'exercice caféine et l'alcool au cours de la 12 h et d'éviter les aliments et les boissons autres que l'eau ainsi que le tabagisme et le brossage des dents au cours de la 2 h avant la prochaine session . Nettoyer les électrodes avec de l'eau après usage: se débarrasser de tout le gel sans rayer toute partie de la couche AgCl. Après le nettoyage, ne pas essuyer l'eau, mais utiliser un ensemble différent d'électrodes sur le prochain participant et laisser l'autre ensemble de sécher au fil du temps. 3. Mémoire Réactivation – Jour 2 Durée environ 105 min. Assigner au hasard les participants à l'une ou l'autre propranolol HCl ou pilule placebo état avec la restriction que les conditions sont appariés sur STAI scores aussi près que possible étant donné que trait anxiety détermine les effets de peur de perturber réduction reconsolidation 47. Faites correspondre les participants sur les scores SPQ ainsi lors de l'utilisation des photos d'araignées que les stimuli conditionnés. Obtenir des pressions de sang et les mesures de la fréquence cardiaque ainsi que des échantillons salivaires: instruire les participants juste pour placer l'écouvillon dans la bouche pendant environ 3 min. Gardez les salivettes au moins 25 ° C après l'enlèvement. Pour le propranolol condition de non-réactivation passez à l'étape 4.8.1. Placez les participants en face de l'écran de l'ordinateur et fixez les électrodes EMG et de choc (voir section 1 «L'attachement de la peur potentialisée sursaut et Shock électrodes"). Signaler aux participants que l'intensité de choc restera le même. Informez les participants que les deux mêmes images seront présentées sur l'écran de l'ordinateur et leur demander de se souvenir de ce qu'ils avaient appris la veille – une des photos seront agaen être suivie par le choc électrique dans les deux plus (ce est à dire, l'apprentissage non-asymptotique) ou tous (c.-à-apprentissage asymptotique) des cas tandis que l'autre ne sera jamais suivie par le choc. Demandez aux participants de signaler l'espérance d'un choc électrique lors de la présentation de toutes les images. Mettez le casque et éteindre les lumières. Fermez la porte et de commencer l'expérience de l'autre pièce. Commencez la réactivation de la mémoire en présentant 10 sondes de sursaut de base pour diminuer la réactivité de sursaut initial. Suivant présenter un seul essai CS1 non armé suivie par un seul essai NA. Détachez les participants de l'expérimental et laissez-les nettoyer le gel. Seat-les derrière l'autre table. Administrer "en double aveugle", une dose orale de pilule placebo ou 40 mg de chlorhydrate de propranolol. Pilules devraient être aveuglés par une pharmacie ou un collègue indépendant de l'étude. En outre, un médecin de garde à la connaissance du protocole is est jugé nécessaire après l'administration du médicament. Administrer "simple aveugle", une dose orale de 40 mg de chlorhydrate de propranolol pour le propranolol de condition de non-réactivation. Insérez une période de repos d'environ 90 minutes. Offrir aux participants de lire des magazines. Nettoyer les électrodes dans l'intervalle. Encore une fois BP et obtenir des mesures de la fréquence cardiaque ainsi que des échantillons salivaires. 4. Test – Jour 3 Durée 45 min. Obtenir BP et les mesures de la fréquence cardiaque. Placez les participants en face de l'écran de l'ordinateur et fixez les EMG et de choc électrodes. Encore une fois un rapport aux participants que l'intensité de choc restera le même. Demandez aux participants que les deux mêmes photos seront présentées sur l'écran de l'ordinateur. Encore une fois demander aux participants de signaler l'espérance d'un choc électrique lors de la présentation de tous images. Mettez le casque et éteindre les lumières. Fermez la porte et de commencer l'expérience de l'autre pièce. Commencez l'expérience en présentant 10 sondes de sursaut de base. Au cours de l'extinction présenter environ 12 essais non renforcés CS1 et CS2 ainsi que 12 NA essais. Après l'extinction participants obtiennent trois non signalé USs: réintégration. Présenter à nouveau les participants avec environ quatre essais non renforcés CS1 et CS2 ainsi que quatre essais suivants NA l'USS non signalé: tests de réintégration. Détachez les électrodes et laissez participants nettoyer le gel. Payer les participants une petite quantité pour leur participation à l'expérience. Nettoyer les électrodes avec de l'eau.

Representative Results

Manipulation chèque propranolol: Contrairement à la pilule placebo, à la fois les pressions systolique et diastolique, ainsi que l'alpha-amylase salivaire le devrait diminuer de 90 minutes après la prise de propranolol pendant la réactivation de la mémoire, ce qui indique que la manipulation du médicament exerce son effet physiologique voulu. BP et alpha-amylase salivaire devraient à nouveau revenir à des niveaux de référence au test sur trois jours. Notes d'espérance américains: Avec le protocole actuel, vous ne peuvent pas se attendre à des effets du traitement de propranolol sur les cotes de l'espérance américains. Indépendamment du traitement pharmacologique, les différentiels notes d'espérance américains devraient augmenter lors de l'acquisition de la peur et de diminuer au cours de l'extinction d'apprentissage 48 heures plus tard. En outre est prévu la présentation de l'USS non signalé d'entraîner un retour de la notation de l'espérance de différentiel (figure 1A-C). <strong> Préparation pour reconsolidation: Afin de déclencher le processus de reconsolidation, la trace mnésique convient tout d'abord déstabilisé comme une condition nécessaire pour la phase de restabilisation. Par crainte de déstabilisation de la mémoire, une attente de la menace au moment de la réactivation (c.-à-intacte espérance CS1-Unis) est nécessaire mais non suffisante 31. Poursuivant sur l'idée que la fonction de reconsolidation est de mettre à jour la trace de la mémoire à un environnement en constante évolution, la réactivation de la mémoire devrait également impliquer une erreur de prédiction (PE: un décalage entre ce qui est attendu et ce qui se passe réellement). Étant donné que les évaluations de l'espérance américains ne sont pas affectés par la manipulation de propranolol, les changements dans les attentes de la menace de l'acquisition à tester (PE) peut servir d'indicateur indépendant de déstabilisation de la mémoire (voir 32 pour plus de détails). Mais seulement quand la réactivation de la mémoire suit l'apprentissage asymptotique, ces changements dans ma menace attentey être observées. En cas de partiellement renforcé l'apprentissage non-asymptotique, un changement dans l'espérance de la menace ne est pas nécessaire pour la mémoire déstabilisation. Ainsi un essai de récupération peut également déclencher reconsolidation sans un changement dans l'espérance après l'apprentissage non-asymptotique. Effrayer la peur de répondre: acquisition de la peur réussie le jour 1 est démontrée par une augmentation du différentiel peur de sursaut de répondre (c.-à-CS1 vs CS2) de la première à la dernière épreuve de l'acquisition (figure 1D-F). Supérieur sursaut de peur répondre au stimulus qui a été précédemment couplé au choc (CS1), par rapport au bruit seulement pendant la réactivation de la mémoire sur deux jours indique en outre que la mémoire de peur est bien consolidé. Pendant la phase de test sur ​​trois jours vous pouvez vous attendre intacte sursaut peur de répondre dans le groupe placebo: sursaut répondre à la CS1 devrait être h ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR rapport à l'CS2 au début du test. la formation d'extinction réduit par la suite le sursaut différentiel de répondre (c.-à-CS1 vs. CS2). En outre la présentation de l'USS non signalé devrait se traduire par un retour de la peur face à la CS1 par rapport à la CS2 (figure 1D). Contrairement à la pilule placebo, l'administration de chlorhydrate de propranolol devrait entraîner une élimination de la peur de sursaut différentiel de répondre (c.-à-CS1 vs CS2) au début de la phase de test le jour 3. En outre vous pouvez vous attendre que l'USS non signalé ne récupérera pas la crainte de sursaut de répondre (figure 1E). Notez que le propranolol ne devrait pas avoir d'effets de peur de réduction lorsque la pilule est administré sans réactivation de la mémoire sur deux jours (figure 1F). re 1 "src =" / files / ftp_upload / 52151 / 52151fig1highres.jpg "width =" 700px "/> Figure 1. Espérance US notes aux essais CS1 et CS2 et effrayer les réponses de peur à l'essais CS1, CS2 et bruit seul (NA) lors de l'acquisition, de la mémoire réactivation, extinction et test pour le placebo (A, D), le propranolol (B, E), et le propranolol réactivation no- (C, F) des groupes R-CS1 -.. se réfère à un essai de réactivation non armé Se il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Discussion

Dans une série d'études, nous démontrons constamment que, sans distinction de sexe, 40 mg de propranolol noradrénergique bêta-bloquant soit administré avant ou après la réactivation mémoire efficacement neutralisé la peur conditionnée répondre (ce est à dire, la réponse de sursaut défensif). Aucun des quatre mécanismes de rechute – réintégration, renouvellement, récupération spontanée et réacquisition rapide – ont été observés après perturber reconsolidation avec propranolol 27-32,37-39. Il est à noter que les effets de peur neutralisants ne ont été observés pour la réaction de sursaut défensive, mais ni pour l'estimation de l'espérance de menace ni pour la conductance de la peau. Les données pour le conditionnement électrodermale sont pas présentés ici que les tendances générales pour le RCS ne se écartent pas de manière significative des notes de l'espérance. Dans la recherche conditionnement de la peur humaine, de multiples indices de répondre conditionné (par exemple, les Etats-Unis espérance, RCS, r sursautÉPONSE, dilatation de la pupille, l'activité neuronale) sont généralement obtenu pour des raisons de validation croisée 48. Cependant, il ya maintenant des preuves convaincantes que ces niveaux d'intervention différents ne agissent pas nécessairement de concert et peuvent même dissocier les uns des autres 3,27-32,34,37,49. A noter que la réponse de sursaut est un réflexe automatique défensive, qui est potentialisée en réponse à une CS qui est associé à une valence négative de US et peuvent généralement pas être observé avec USs de valence 49,50 neutre ou positif (par exemple, la stimulation vibrotactile ou tâche de temps de réaction). Par conséquent, la potentialisation de la sursaut réflexe défensif est un indice fiable et spécifique de déconditionnement 34. En revanche, RCS conditionnement peut se produire indépendamment de la valence de l'US 49,50. Étant donné que la valence affective des États-Unis ne modifie pas RCS, conditionné électrodermale est une mesure non spécifique de l'excitation anticipée. Nous pensons donc que le SCR est moins suited comme mesure du comportement dans la recherche humaine de déconditionnement.

Si nous nous interrogeons sur la traduction de ces résultats dans la pratique clinique, plusieurs questions et limitations potentielles doivent être considérées. Tout d'abord, on peut se demander si une manipulation pharmacologique par le bêta-bloquant noradrénergique est vraiment nécessaire de perturber le processus de reconsolidation ou si une procédure de comportement visant à interférer avec reconsolidation donnerait un effet neutralisant similaire. Même si un traitement d'une période de session d'une faible dose de propranolol est clairement non toxique, une procédure entièrement comportementale est toujours préférable à une intervention pharmacologique. Il ya en effet une méthode alternative où la formation d'extinction est présentée dans la fenêtre de reconsolidation 51. Plusieurs études ne ont toutefois reproduire ces résultats originaux de Schiller et al. 29,52-54 mais voyez 55,56. En plus de ces résultats contradictoires, unautre limitation potentielle de l'extinction dans la procédure de réactivation qui serait dans la pratique clinique de la réaction de peur est généralement pas éteinte dans un traitement d'exposition d'une session. Par exemple, l'exposition imaginaire pour les patients atteints du SSPT se tient traditionnellement dix sessions avant la peur disparaît 57. Ainsi, même en reconnaissant les inconvénients évidents d'un traitement pharmacologique simple, en comparaison à une intervention comportementale entièrement, nous croyons que la manipulation noradrénergique de reconsolidation de la mémoire semble être plus réalisable que l'extinction dans la fenêtre de reconsolidation.

Une deuxième question concerne les conditions optimales pour déclencher reconsolidation de la mémoire. Il ya plus de preuves que les mécanismes de médiation de l'expression comportementale de la peur sont clairement dissociées des mécanismes de médiation le processus de reconsolidation 31,32,58-62. Par exemple, des études animales récentes découvertes différentiel et r dissociableeceptors dans l'amygdale basolatérale de médiation de l'expression, la déstabilisation et la restabilisation des souvenirs de peur préalablement conditionné 63,64. Une expression comportementale de la mémoire de la peur ne est pas seulement dissocié du processus de médiation réactivation de la mémoire (par exemple, l'accès à une trace de la mémoire), il semble également ne pas être indispensable pour la reconsolidation de se produire 63. En tant que tel, la peur expression pendant mémoire réactivation ne est pas d'information sur si la trace de la mémoire entre dans une phase labile. Étant donné que la mémoire déstabilisation est une condition préalable pour le bêta-bloquant noradrénergique d'interférer avec le processus de restabilisation, une question importante est de savoir comment nous pouvons en déduire succès déstabilisation de la mémoire dans la pratique clinique. Une foule de conclusions indiquent que un facteur crucial dans l'induction de reconsolidation et délimitant reconsolidation soit de récupération de la mémoire ou de la consolidation d'un roman 40,65 mémoire est le degré d'erreur de prédiction induite pendant memla récupération ORY 31,32. Mais étant donné qu'aucun critère objectif est disponible pour déterminer le degré optimal d'erreur de prédiction dans la pratique clinique, les résultats de laboratoire actuelles ne peuvent être facilement convertis en protocoles de traitement.

Un autre défi pour la traduction de la littérature de la neuroscience dans la pratique clinique porte sur la validité écologique du paradigme. La preuve de reconsolidation perturbant a été principalement montré chez les animaux et les humains pour relativement nouveau (vieux un jour) et simples souvenirs de peur (ce est à dire, le choc de la tonalité; choc de l'image). Il ne est pas évident que la perturbation des réseaux reconsolidation de la mémoire plus âgés, plus fortes et plus larges, tels que chez les patients atteints du SSPT est aussi efficace qu'il a été démontré en laboratoire pour indicé conditionnement de la peur. Aussi par rapport à la variable dépendante, il est encore difficile de savoir si les observations de l'animal et des études de laboratoire droits généralisent aux patients souffrant de troubles anxieux. La crainte reeffets productrices d'sont jusqu'ici démontré principalement pour l'expression comportementale de déconditionnement (ie, le gel comportement chez les rongeurs ou défensive réflexe de sursaut chez l'homme), à une exception près, où nous avons démontré que aussi les sentiments subjectifs de détresse ont été significativement neutralisés par le blocage noradrénergique de la reconsolidation de la mémoire 37. On peut se demander si ces effets de peur de réduction dans le laboratoire sont révélateurs des expériences typiques de la peur et comportement d'évitement caractéristique des patients souffrant de troubles anxieux. Les recherches futures devraient déterminer si les résultats actuels en effet généraliser à l'évitement des comportements, l'un des symptômes centraux de troubles anxieux.

En somme, bien que la procédure de conditionnement pavlovien aversif est un excellent outil pour étudier les mécanismes de base de l'apprentissage de la peur et de la mémoire, nous ne pouvons pas traduire facilement les résultats de laboratoire dans la pratique clinique. Les idées que nous have été l'acquisition sur le optimal, des frontières et des conditions nécessaires pour reconsolidation de la mémoire ne doit être considéré comme un point de départ pour le développement de traitements à base de reconsolidation. D'autre part, les recherches approfondies sur la formation d'extinction a entraîné des interventions d'exposition en fonction extinction, qui appartiennent encore à des traitements les plus efficaces pour les troubles anxieux et d'autres troubles connexes. Étant donné que le blocus noradrénergique de la reconsolidation de la mémoire éclipse l'effet anxiolytique de l'apprentissage d'extinction, perturbant points de reconsolidation à une nouvelle intervention prometteuse pour réduire efficacement les craintes excessives et irrationnelles.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Ce travail est soutenu par une subvention de VICI (Merel Kindt) de l'Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique.

Materials

Name of Material – Equipment Company Catalog Number Comments – Description
2 computers with 4 screens Dell Optiplex 9010 Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script. 
Amplifier Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage. 
VSSRP98  Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam Physiological registration software. Record electromyography – EMG – activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 MΩ and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis.
MATLAB MathWorks Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 – 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt.
Presentation NeuroBehavioral Systems Inc. – USA Stimulus presentation.
Constant current stimulator  Digitimer – UK DS7A Generates electrical stimulation.
Shock electrodes Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm.
Headphones Sennheiser Electronic GmbH & CO – Germany HD 25-1 II Presentation of startle probse and background noises.
EMG electrodes Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes.
Double-sided adhesive collars MedCaT – the Netherlands 848125 13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin.
Conductive gel Signa Gel – Parker Laboratories Inc. – USA  224.550.011 Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes.
Alcohol swabs  Sanadep 0.5 % – Microtek Medical – the Netherlands 3053800 For cleaning the skin of the participant.
Sphygmomanometer Omron Healthcare Europe B.V. – the Netherlands M4-I HEM-752-E Measuring blood pressures and heart rate.
Cotton salivettes Sarstedt – Germany 511.534 Obtaining salivary samples.
Curved tip syringe Monoject – Covidien – USA 412 Applies gel to EMG and shock electrodes.
Propranolol HCl – 40 mg and placebo pills  Huygens Apotheek – the Netherlands Pills should be identical in exterior.
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Kindt, M., Soeter, M., Sevenster, D. Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic β-Blocker. J. Vis. Exp. (94), e52151, doi:10.3791/52151 (2014).
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