تعطيل إعادة الوحدة من الخوف الذاكرة في البشر من قبل نورأدريني β-مانع
Summary
Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.
Abstract
التصميم الأساسي المستخدمة في الدراسات تكييف الخوف الإنسان لدينا على تعطيل إعادة الوحدة ويشمل الاختبار على مراحل مختلفة عبر ثلاثة أيام متتالية. في يوم 1 – مرحلة اكتساب الخوف، ويتعرض المشاركون صحية لسلسلة من العروض الصورة. يقترن صورة واحدة التحفيز (CS1 +) بشكل متكرر مع التحفيز الكهربائي مكره (US)، مما أدى إلى اكتساب جمعية الخوف، في حين أن آخر التحفيز الصورة (CS2-) ويتبع أبدا من قبل الولايات المتحدة. في يوم 2 – مرحلة إعادة تنشيط الذاكرة، ويتم إعادة تتعرض-بالمشاركين في التحفيز مكيفة دون الولايات المتحدة (CS1-)، والذي يؤدي عادة استجابة الخوف مكيفة. بعد تنشيط الذاكرة نحن إدارة جرعة فموية من 40 ملغ من حمض الهيدروكلوريك بروبرانولول، ومستقبلات β-الأدرينالية التي تستهدف بشكل غير مباشر على تخليق البروتين المطلوبة لإعادة الوحدة عن طريق تثبيط حفز النورادرينالين CREB الفسفرة. في اليوم 3 – مرحلة الاختبار، عمرة أخرى تتعرض articipants إلى محفزات مشروطة غير المدعومة (CS1- وCS2-) من أجل قياس تأثير خفض الخوف من التلاعب. ويتبع هذا الاختبار الاحتفاظ من قبل إجراء الانقراض وتقديم محفزات الظرفية لاختبار لعودة الخوف. يتم قياس التقوية للعين وميض المنعكس جفل وذلك في مؤشر خوفا مشروط يستجيب. يتم قياس المعرفة التقريرية للجمعية الخوف من خلال الانترنت الولايات تصنيفات المتوقع خلال كل عرض تقديمي CS. وعلى النقيض من التعلم الانقراض، وتعطيل إعادة الوحدة تستهدف ذاكرة الخوف الأصلية وبالتالي منع عودة الخوف. على الرغم من أن التطبيقات السريرية لا تزال في مهدها، وتعطيل إعادة الوحدة من ذاكرة الخوف يبدو أن هناك تقنية جديدة واعدة مع احتمال أن المثابرة كبح التعبير عن ذاكرة الخوف في المرضى الذين يعانون من اضطرابات القلق والاضطرابات النفسية الأخرى.
Introduction
أدمغتنا مبرمجة للتعلم. وقد تم تجهيز البشر بشكل جيد مع القدرة على معرفة الأخطار المحتملة في الحياة وربما أكثر أهمية لتعلم تنبئ بالخطر. تكييف مكره بافلوف هو أداة ممتازة لدراسة الخوف النقابي التعلم ليس فقط في البشر ولكن أيضا عبر مجموعة واسعة من الكائنات 1،2. ويشمل هذا الإجراء تقديم حافز حميدة محايد من الناحية البيولوجية مشروط (CS، على سبيل المثال، نغمة أو صورة) مع التحفيز دون شروط الضارة أو ضارة (US)، وعادة صدمة كهربائية خفيفة. إذا يصبح CS مؤشرا موثوقا للولايات المتحدة، فإن CS تثير استجابات سلوكية مكيفة الأنواع نموذجي (على سبيل المثال، التجمد في الفئران وpotentiated المنعكس جفل في البشر)، والتي تصور بوصفها تعبيرا عن الخوف (انظر 3 للتعليق على هذا حرجة المصطلحات). لا يقتصر البحث تكييف مكره إضافة إلى فهم أفضل للالجزيئية والخلويةعمليات التعلم الخوف النقابي وذاكرة 4 ولكنه يوفر أيضا أساسا لفهم المسببات وبالطبع من اضطرابات القلق 5. على الرغم من أنه يحمل بالذكر أن اضطرابات القلق لا تؤدي بالضرورة من التجارب تكييف المباشرة مثل الأحداث المؤلمة. ويمكن أن يؤدي أيضا من الخوف تعلم الخبرات غير المباشرة أو غير المباشرة 6. ولكن بغض النظر عن التاريخ التعلم، والذاكرة الخوف النقابي تكمن في صميم اضطرابات القلق. وقد تكييف نموذج بافلوف لم تثبت فائدتها فقط في فهم أصل اضطرابات القلق، بل هو أيضا نموذج متعدية ممتازة لتطوير والعلاج مقدما لاضطرابات القلق 5.
في المختبر الإجراءين درس الأكثر نطاق واسع للحد من الخوف وعلمت (1) الانقراض و (2) تعطيل إعادة الوحدة. على الرغم من التدريب الانقراض – أي المتكرر غير مدعوم إعادة التعرض لوCS 7،8 – هو تبدي دراسات استراتيجية فعالة مزيل القلق والحيوان وتكييف الخوف البشري موثوق أن استجابة الخوف مكيفة يمكن أن تعود بسهولة من خلال إعادة التعرض لunsignaled يو اس اس (أي إعادة)، وتغيير السياق (أي تجديد)، أو مرور الوقت (أي الشفاء التلقائي) 7،9،10. وقد تم بناء إجماع أن التعلم الانقراض لا يمحو الذاكرة الخوف الأصلي ولكن بدلا من ذلك يعكس تشكيل الذاكرة المثبطة جديدة. ونتيجة لذلك، وذاكرة الخوف قد تطفو على السطح مما أدى إلى عودة الخوف حتى بعد نجاح أصلا الخوف الانقراض. مصادر مختلفة من الانتكاس لا تزال تمثل تحديا كبيرا للممارسة السريرية.
نهج بديل ليقلل من الخوف مشروط الاستجابة هو (إعادة) إجراء اكتشف مؤخرا من تعطيل إعادة الوحدة الذاكرة عن طريق وكلاء الدوائية. هذا الإجراء هو واعدة جدا كما أنه يقلل شرطا ليس فقطالخوف نيد يستجيب ولكن حتى يبدو لمحو ذاكرة الخوف النقابي، والتي قد حل المشكلة من الانتكاس في نهاية المطاف.
تشير الذاكرة إعادة الوحدة إلى عملية من مرحلتين التي تنقل ذكريات الموحدة سابقا إلى عابر زعزعة استقرار دولة في استرجاع وتتطلب إعادة الاستقرار تعتمد على الوقت أن تستمر 14-18. النسخ الجيني، والبروتين والتوليف RNA ضرورية لهذا إعادة الاستقرار وتوفر فرصة سانحة لوكلاء بخلل يؤثر على ذاكرة الخوف. وقد تجلى فقدان الذاكرة خوفا المستفادة في الحيوانات عن طريق المخدرات (على سبيل المثال، anisomycin) التي تستهدف تخليق البروتين المطلوبة 14،19،20 أو الإفراج عن الناقلات العصبية 21،22. ويمكن أيضا أن بالانزعاج تخليق البروتين من قبل نورأدريني بروبرانولول حاصرات بيتا، التي من المفترض أن تمنع حفز النورادرينالين CREB الفسفرة 23-25. وقد أظهرت الخوف خفض آثار بروبرانولول فيالحيوانات والبشر 26-32. في سلسلة من الدراسات تكييف الخوف التمييزية، أثبتنا باستمرار أن بروبرانولول (40 ملغ) تدار قبل أو بعد تنشيط الذاكرة خفضت بشكل فعال مكيفة استجابة الخوف جفل ومنعت عودة الخوف في المشاركين صحي.
دليل على المبدأ
التصميم الأساسي المستخدمة في الدراسات تكييف الخوف الإنسان لدينا على تعطيل إعادة الوحدة ويشمل الاختبار على مراحل مختلفة عبر ثلاثة أيام متتالية مفصولة لا يقل عن 24 ساعة من أجل (1) دعم (إعادة) توحيد الذكريات و(2) السماح للعقار لغسل من قبل الاختبار. في يوم 1 – مرحلة اكتساب الخوف، ويتعرض المشاركون صحية لسلسلة من العروض الصورة. يقترن صورة واحدة التحفيز (CS1 +) بشكل متكرر مع التحفيز الكهربائي مكره (US)، مما أدى إلى اكتساب جمعية الخوف، في حين أن التحفيز صورة أخرى (CS2-) ويتبع أبدا من قبل الولايات المتحدة. في يوم 2 – مرحلة إعادة تنشيط الذاكرة، وإعادة التعرض لحافز مشروط غير المدعومة (CS1-) يؤدي عادة استجابة الخوف مكيفة. في هذه المرحلة، ونحن إدارة جهازيا 40 ملغ بروبرانولول حمض الهيدروكلوريك، وهو مستقبلات β-الأدرينالية التي تستهدف بشكل غير مباشر على تخليق البروتين المطلوبة لإعادة الوحدة 25. ونظرا للتركيزات البلازما الذروة من بروبرانولول 33، فإننا تدار جرعة فموية من بروبرانولول 90 دقيقة قبل إعادة تنشيط ذاكرة الخوف في أول تجاربنا. ومع ذلك، لاختبار أكثر الأمثل لإعادة الوحدة، ينبغي أن تدار وكيل بخلل بعد تنشيط الذاكرة. لذلك، في التجارب الأخيرة لدينا تدار بروبرانولول دائما بعد تنشيط الذاكرة مع نتائج مماثلة جدا. في اليوم 3 – مرحلة الاختبار، يتم اختبار الإبقاء على ذاكرة الخوف 24 ساعة بعد تدخل (أي أول اختبار اليوم محاكمة 3)، تليهاوالانقراض الداخلي ومشغلات الظرفية لاختبار لعودة الخوف (أي إعادة والتجديد، الشفاء التلقائي، إعادة اكتسابها السريع). لتحديد ما إذا كان تأثير بروبرانولول يتطلب استرجاع نشط في ذاكرة الخوف، وينبغي أن تدار الدواء إلى مجموعة مكيفة الخوف آخر دون تنشيط الذاكرة (أي حالة بروبرانولول عدم تفعيل) 27،28. استخدمنا التقوية من رد الفعل جفل كإجراء خوفا مشروط الاستجابة وعلى الانترنت الولايات تصنيفات المتوقع وذلك في مؤشر على التعلم الطوارئ. وينظر إلى التقوية من رد الفعل جفل بمثابة مؤشر محدد وموثوق بها من الخوف 34، subserved من قبل اللوزة 35. للانتزاع جفل الأكثر شيوعا التحفيز هو "التحقيق فزع"، والضوضاء الصاخبة التي قدمت من خلال سماعات الرأس خلال التحفيز أو في الفترة الفاصلة بين عرضين التحفيز (أي فترات intertrial) <suP> 36. ردود جفل أقوى لضوضاء عالية خلال الخوف التحفيز (CS1 +) مكيفة بالمقارنة مع التحفيز التحكم (CS2-) يعكس حالة الخوف من المشاركين التي تسببها التحفيز يخشى (CS1 +).
في سلسلة من 10 تجارب متتالية في عينات مستقلة 27-32،37-39 نحن تكرارها باستمرار لدينا الاكتشاف الأصلي حيث تعطيل إعادة الوحدة من ذاكرة الخوف مانع بروبرانولول بيتا الأدرينالية حمض الهيدروكلوريك خفضت بشكل فعال منعكس جفل مكيفة ومنعت عودة الخوف 27 . ويلاحظ الملاحظات أن التعرض لالمعززات الأولية (أي إعادة)، تغيير في السياق (أي تجديد) أو بسيطة مرور الوقت (أي الشفاء التلقائي) لم تؤد إلى عودة ظهور الخوف مشروط الاستجابة كما عموما بعد التدريب الانقراض، ودعم التفوق من تعطيل إعادة الوحدة على التعلم الانقراض. وبالإضافة إلى هذهتقنيات الاسترجاع، لم تعلم إعادة اكتسابها لا تكشف عن أي وفورات للاستجابة الخوف تعلمت سابقا. وباختصار، تشير هذه النتائج إلى أن تعطيل إعادة الوحدة من ذاكرة الخوف النقابي من قبل بروبرانولول خفضت بشكل فعال في التعبير العاطفي للذاكرة الخوف.
وعلاوة على ذلك، نحن اختبار العديد من الحدود والشروط اللازمة لتعطيل إعادة الوحدة: (1) الدورة تنشيط الذاكرة تبدو مماثلة الإجرائية للتدريب الانقراض (أي التعرض غير المدعومة)، ولكن يجب أن تنطوي على محاكمات غير المدعومة أقل من التدريب الانقراض بسبب نورأدريني حاصرات بيتا (أي ، بروبرانولول) قد تتداخل أيضا مع تشكيل الذاكرة الانقراض بدلا من استهداف ذاكرة الخوف الأصلية 40،41. (2) استرجاع الذاكرة ليست كافية لإعادة الوحدة الذاكرة 18،31،42،43. بروبرانولول يخفض فقط الخوف مكيفة الاستجابة عندما كان هناك شيء يمكن تعلمه خلال sess استرجاعأيون 31،32. وهناك تناقض بين ما تم بالفعل تعلمت وماذا يمكن تعلمها على جلسة عمل استرجاع معين (أي خطأ التنبؤ) ويبدو أن يكون ضروريا لإحداث إعادة الوحدة من ذاكرة الخوف النقابي 32. وتشير النتائج إلى أن وقوع خطأ في التوقع هو شرط ضروري لإعادة الوحدة وتوفر أداة مفيدة لتطوير وتحسين العلاجات القائمة على إعادة الوحدة للمرضى الذين يعانون من اضطرابات القلق.
Protocol
Representative Results
Discussion
في سلسلة من الدراسات نظهر باستمرار، بغض النظر عن الجنس، و 40 ملغ من نورأدريني بروبرانولول حاصرات بيتا إما تدار قبل أو بعد تنشيط الذاكرة تحييد فعالية الخوف مكيفة الاستجابة (أي استجابة جفل دفاعية). وقد لوحظت بعد تعطيل إعادة الوحدة مع بروبرانولول 27-32،37-39 – أي من آليات أربعة من الانتكاس – إعادة والتجديد والانتعاش عفوية وإعادة اكتسابها سريعة. ومن الجدير بالذكر أن الآثار تحييد الخوف لوحظت فقط للاستجابة جفل دفاعية، ولكن لا لتقدير التهديد المتوقع ولا للتصرف الجلد. لا يتم الإبلاغ عن البيانات لتكييف الكهربي هنا كما الأنماط العامة للSCR لم تنحرف كثيرا عن التصنيفات المتوقع. في مجال البحوث تكييف الخوف البشري، مؤشرات متعددة من مشروط عن الاستجابة (على سبيل المثال، US-المتوقع، SCR، ص الإجفالesponse، اتساع حدقة العين، النشاط العصبي) وعادة ما يتم الحصول عليها لأسباب تتعلق عبر التحقق من صحة 48. ومع ذلك، هناك الآن أدلة مقنعة على أن هذه المستويات استجابة مختلفة لا تعمل بالضرورة في الحفل، وربما حتى تنأى عن بعضها البعض 3،27-32،34،37،49. لاحظ أن استجابة جفل هو رد الفعل الدفاعي التلقائي، التي potentiated ردا على CS مقترن مع الولايات المتحدة من التكافؤ سلبي ويمكن عموما لا يجب مراعاتها مع يو اس اس من التكافؤ محايد أو إيجابي 49،50 (على سبيل المثال، وتحفيز vibrotactile أو رد فعل مهمة الوقت). وبالتالي، التقوية من رد الفعل الدفاعي جفل هو مؤشر يمكن الاعتماد عليها ومحددة من مكره تكييف 34. في المقابل، يمكن أن يحدث تكييف SCR بغض النظر عن التكافؤ من الولايات المتحدة 49،50. وبالنظر إلى أن التكافؤ العاطفي للولايات المتحدة لا يعدل SCR، تكييف الكهربي هو مقياس غير محدد من الإثارة الاستباقية. ولذلك نعتقد أن SCR هو أقل الصورةuited كإجراء السلوكي في مجال البحوث تكييف مكره البشري.
إذا كنا التكهن على ترجمة هذه النتائج في الممارسة السريرية، العديد من القضايا والقيود المحتملة إلى النظر فيها. أولا، يمكن التساؤل ما إذا كان التلاعب الدوائية من قبل نورأدريني بيتا مانع من الضروري حقا لتعطيل عملية إعادة الوحدة أو ما إذا كان إجراء السلوكية التي تهدف إلى التدخل في إعادة الوحدة تسفر عن تأثير تحييد مماثل. على الرغم من أن المعاملة دورة واحدة من جرعة منخفضة من بروبرانولول هو غير سام واضح، وهو الإجراء السلوكي تماما هو دائما الأفضل على التدخل الدوائي. هو في الواقع هناك طريقة بديلة حيث يتم تقديم التدريب الانقراض ضمن إطار من إعادة الوحدة 51. فشلت العديد من الدراسات ولكن لتكرار هذه النتائج الأصلية التي كتبها شيلر وآخرون. 29،52-54 ولكن انظر 55،56. وبالإضافة إلى هذه النتائج المتضاربة، وهوأن الآخرين الحد المحتمل للانقراض في إطار الإجراءات تنشيط يكون ذلك في الممارسة السريرية عموما لا تنطفئ استجابة الخوف في علاج التعرض للدورة واحدة. على سبيل المثال، والتعرض وهمي للمرضى الذين يعانون من اضطرابات ما بعد الصدمة يأخذ عادة عشر جلسات قبل الخوف ينحسر 57. وهكذا، حتى الاعتراف عيوب واضحة من العلاج الدوائي بسيطة بالمقارنة إلى التدخل السلوكي تماما، ونحن نعتقد أن التلاعب نورأدريني من إعادة الوحدة الذاكرة ويبدو أن أكثر جدوى من الانقراض ضمن إطار إعادة الوحدة.
والمسألة الثانية تتعلق الظروف المثلى لتحريك إعادة الوحدة الذاكرة. هناك أدلة متزايدة على أن آليات التوسط في التعبير السلوكي من الخوف وفصلها بشكل واضح من آليات التوسط في عملية إعادة الوحدة 31،32،58-62. على سبيل المثال، الدراسات على الحيوانات الأخيرة كشفت التفاضلية و r غير إجتماعيeceptors في اللوزة basolateral التوسط في التعبير، وزعزعة الاستقرار وإعادة الاستقرار للذكريات الخوف مكيفة سابقا 63،64. لا يتم فصلها تعبير السلوكي للذاكرة الخوف فقط من عمليات التوسط تنشيط الذاكرة (أي الوصول إلى أثر الذاكرة)، ويبدو أيضا عدم غنى عنها لإعادة الوحدة للتحدث 63. على هذا النحو، ويخشى التعبير خلال تنشيط الذاكرة ليست بالمعلومات حول ما إذا كان أثر الذاكرة يدخل مرحلة عطوب. وبالنظر إلى أن زعزعة الاستقرار الذاكرة هو شرط أساسي لنورأدريني بيتا مانع للتدخل في عملية إعادة الاستقرار، والسؤال المهم هو كيف يمكننا أن نستنتج الناجح زعزعة الاستقرار الذاكرة في الممارسة السريرية. وهناك مجموعة كبيرة من النتائج تشير إلى أن عاملا حاسما في إحداث إعادة الوحدة وترسيم إعادة الوحدة من أي ذاكرة أو استرجاع توطيد 40،65 ذاكرة الرواية هو درجة من الخطأ التنبؤ يسببها خلال ذاكرةاسترجاع أوري 31،32. ولكن بالنظر إلى أن أي معيار موضوعي هو متاح لتحديد درجة مثلى من خطأ التنبؤ في الممارسة السريرية، والنتائج المخبرية الحالية لا يمكن بسهولة أن تترجم إلى بروتوكولات العلاج.
وهناك تحد آخر لترجمة الأدب علم الأعصاب في الممارسة السريرية يتعلق صحة البيئية للنموذج. بصورة رئيسية أظهرت الأدلة لتعطيل إعادة الوحدة في الحيوانات والبشر لجديدة نسبيا (يوم واحد القديمة) وبسيطة ذكريات الخوف (أي صدمة لهجة؛ صدمة الصورة). وليس من البديهي أن تعطيل إعادة الوحدة للشبكات الذاكرة القديمة، أقوى وأوسع نطاقا مثل في المرضى الذين يعانون من اضطرابات ما بعد الصدمة هو فعالة كما أنه ثبت في المختبر لملقن تكييف الخوف. أيضا فيما يتعلق المتغير التابع فإنه لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت الملاحظات من الحيوان والدراسات المختبرية الإنسان التعميم على المرضى الذين يعانون من اضطرابات القلق. إعادة الخوفوحتى الآن أظهرت الآثار أساسا ducing للتعبير السلوكي للتكييف مكره (أي تجميد السلوك في القوارض أو دفاعي المنعكس جفل في البشر)، مع استثناء واحد فقط حيث أثبتنا أن أيضا مشاعر ذاتية الشدة تم تحييدها بشكل كبير من الحصار نورأدريني من ذاكرة إعادة الوحدة 37. قد تكون موضع تساؤل ما إذا كانت هذه الآثار على الحد من الخوف في المختبر تدل على تجارب نموذجية من الخوف وسلوك التهرب سمة من المرضى الذين يعانون من اضطرابات القلق. يجب البحث في المستقبل التحقيق في ما إذا كانت النتائج الحالية تعميم بالفعل إلى إبطال التصرفات، واحدة من أعراض المركزية من اضطرابات القلق.
وخلاصة القول، على الرغم من أن إجراء تكييف مكره بافلوف هو أداة ممتازة لدراسة الآليات الأساسية للتعلم الخوف والذاكرة، ونحن لا يمكن بسهولة تحويل النتائج المعملية في الممارسة السريرية. الأفكار التي نحن حافي تم الحصول على الأمثل والحدود والشروط اللازمة لإعادة الوحدة الذاكرة ينبغي النظر فقط كنقطة انطلاق لتطوير العلاجات القائمة على إعادة الوحدة. من ناحية أخرى، أدى بحث واسعة النطاق على التدريب الانقراض في التدخلات التعرض القائم على الانقراض، والتي لا تزال تنتمي إلى العلاجات الأكثر فعالية لاضطرابات القلق واضطرابات أخرى ذات صلة. وبالنظر إلى أن الحصار نورأدريني من إعادة الوحدة الذاكرة يلقي بظلاله على تأثير مزيل القلق التعلم الانقراض، وتعطيل نقاط إعادة الوحدة إلى تدخل جديد واعد للحد من فعالية المخاوف المفرطة وغير عقلانية.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
ويؤيد هذا العمل من خلال منحة فيشي ([مرل] Kindt) من منظمة هولندا للبحث العلمي.
Materials
| Name of Material – Equipment | Company | Catalog Number | Comments – Description |
| 2 computers with 4 screens | Dell | Optiplex 9010 | Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script. |
| Amplifier | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage. | |
| VSSRP98 | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Physiological registration software. Record electromyography – EMG – activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 MΩ and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis. | |
| MATLAB | MathWorks | Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 – 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt. | |
| Presentation | NeuroBehavioral Systems Inc. – USA | Stimulus presentation. | |
| Constant current stimulator | Digitimer – UK | DS7A | Generates electrical stimulation. |
| Shock electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm. | |
| Headphones | Sennheiser Electronic GmbH & CO – Germany | HD 25-1 II | Presentation of startle probse and background noises. |
| EMG electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes. | |
| Double-sided adhesive collars | MedCaT – the Netherlands | 848125 | 13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin. |
| Conductive gel | Signa Gel – Parker Laboratories Inc. – USA | 224.550.011 | Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes. |
| Alcohol swabs | Sanadep 0.5 % – Microtek Medical – the Netherlands | 3053800 | For cleaning the skin of the participant. |
| Sphygmomanometer | Omron Healthcare Europe B.V. – the Netherlands | M4-I HEM-752-E | Measuring blood pressures and heart rate. |
| Cotton salivettes | Sarstedt – Germany | 511.534 | Obtaining salivary samples. |
| Curved tip syringe | Monoject – Covidien – USA | 412 | Applies gel to EMG and shock electrodes. |
| Propranolol HCl – 40 mg and placebo pills | Huygens Apotheek – the Netherlands | Pills should be identical in exterior. |
References
- LeDoux, J. E. . The Emotional Brain. , (1996).
- Rescorla, R. A., Holland, P. C. Behavioral studies of associative learning in animals. Ann. Rev. Psychol. 33, 265-308 (1982).
- LeDoux, J. E. Coming to terms with fear. PNAS. 111 (8), 2871-2878 (2014).
- Kandel, E. R. The biology of memory: a forty-year perspective. J. Neurosci. 29 (41), 12748-12756 (2009).
- Mineka, S., Zinbarg, R. A contemporary learning theory perspective on the etiology of anxiety disorders: It’s not what you thought it was. Am. Psychol. 6 (1), 10-26 (2006).
- Rachman, S. The conditioning theory of fear acquisition: a critical examination. Beh. Res. Ther. 15 (5), 375-387 (1977).
- Bouton, M. E., Bolles, C. R. Contextual control of the extinction of conditioned fear. Learn. Mot. 10 (4), 455-466 (1979).
- Rescorla, R. A. . Experimental Extinction. , (2001).
- Rescorla, R. A., Heth, C. D. Reinstatement of fear to an extinguished conditioned context. J. Exp. Psychol. 1 (1), 88-98 (1975).
- Baum, M. Spontaneous recovery from the effects of flooding in animals. Beh. Res. Ther. 26 (2), 185-186 (1988).
- Bouton, M. E. Context, time, and memory retrieval in the interference paradigm of Pavlovian learning. Psychol. Bull. 114 (1), 80-99 (1993).
- LeDoux, J. E. Emotion: Clues from the brain. Ann. Rev. Psychol. 46, 209-235 (1995).
- Bouton, M. E. Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biol. Psych. 52 (10), 976-986 (2002).
- Nader, K., Schafe, G. E., LeDoux, J. E. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature. 406 (6797), 722-726 (2000).
- Sara, S. J. Retrieval and reconsolidation: toward a neurobiology of remembering. Learn. Mem. 7 (2), 73-84 (2000).
- Dudai, Y. The neurobiology of consolidation, Or, How stable is the engram?. Ann. Rev. Psychol. 55, 51-86 (2004).
- Tronson, N. C., Taylor, J. R. Molecular mechanisms of memory reconsolidation. Nat. Rev. 8 (4), 262-275 (2007).
- Lee, J. L. C. Reconsolidation: maintaining memory relevance. Trends. Neurosci. 32 (8), 413-420 (2009).
- Debiec, J., Doyere, V., Nader, K., LeDoux, J. E. Directly reactivated, but not indirectly reactivated, memories undergo reconsolidation in the amygdala. PNAS. 130 (9), 3428-3433 (2006).
- Doyere, V., Debiec, J., Monfils, M. -. H., Schafe, G. E., LeDoux, J. E. Synapse-specific reconsolidation of distinct fear memories in the lateral amygdala. Nat. Neurosci. 10 (4), 414-416 (2007).
- Canal, C. E., Chang, Q., Gold, P. E. Amnesia produced by altered release of neurotransmitters after intra-amygdala injections of a protein synthesis inhibitor. PNAS. 104 (30), 12500-12505 (2007).
- Qi, Z., Gold, P. E. Intrahippocampal infusions of anisomycin produce amnesia: Contribution of increased release of norepinephrine, dopamine. 16 (5), 308-314 (2009).
- Jockers, R., et al. Desensitization of the beta-adrenergic response in human brown adipocytes. Endocrinology. 139 (6), 2676-2684 (1998).
- Chaundhry, A., Granneman, J. G. Differential regulation of function responses by beta-adrenergic receptor subtypes in brown adipocytes. Am. J. Physiol. 227 (1 Pt 2), 137-153 (1999).
- Thonberg, H., Frederiksson, J. M., Nedergaard, J., Cannon, B. A novel pathway for adrenergic stimulation of camp-response-element-binding protein (CREB) phosphorylation: mediation via alpha-adrenoceptors and protein kinase C activation. Biochem. J. 264 (1), 73-79 (2002).
- Debiec, J., LeDoux, J. E. Disruption of reconsolidation but not consolidation of auditory fear conditioning by noradrenergic blockade in the amygdala). Neuroscience. 129 (2), 267-272 (2004).
- Kindt, M., Soeter, M., Vervliet, B. Beyond extinction: erasing human fear responding and preventing the return of fear. Nat. Neurosci. 12 (3), 256-258 (2009).
- Soeter, M., Kindt, M. Dissociating response systems: erasing fear from memory. Neurobiol. Learn. Mem. 94 (1), 30-41 (2010).
- Soeter, M., Kindt, M. Disrupting reconsolidation: pharmacological and behavioral manipulations. Learn. Mem. 18 (6), 357-366 (2011).
- Soeter, M., Kindt, M. Stimulation of the noradrenergic system during memory formation impairs extinction learning but not the disruption of reconsolidation. Neuropsychopharmacology. 37 (5), 1204-1215 (2012).
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory. Neurobiol. Learn. Mem. 97 (3), 338-345 (2012).
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error governs pharmacologically induced amnesia for learned fear. Science. 339 (6121), 830-833 (2013).
- Gilman, A. G., Goodman, L. S. . Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. , (1996).
- Hamm, A. O., Weike, A. I. The neuropsychology of fear learning and fear regulation. Int. J. Psychophysiol. 57 (1), 5-14 (2005).
- Davis, M. Neural systems involved in fear and anxiety measured with fear potentiated startle. Am. Psychol. 61 (8), 741-756 (2006).
- Landis, C., Hunt, W. A. . The startle pattern. , (1939).
- Soeter, M., Kindt, M. Erasing fear for an imagined threat event. Psychoneuroendocrinology. 37 (11), 1769-1779 (2012).
- Soeter, M., Kindt, M. Reconsolidation of associative fear memory is not restricted to exact replica of the original learning experience. In Press, .
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error uncovers the transition from retrieval to reconsolidation, to new learning. In Press, .
- Bos, M. G. N., Beckers, T., Kindt, M. The effects of noradrenergic blockade on extinction in humans. Biol. Psychol. 89 (3), 598-605 (2012).
- Eisenberg, M., Kobilo, T., Berman, D. E., Dudai, Y. Stability of retrieved memory: inverse correlation with trace dominance. Science. 301 (5636), 1102-1104 (2003).
- Pedreira, M. E., Perez-Cuesta, K. M., Maldonado, H. Mismatch between what is expected and what actually occurs triggers memory reconsolidation or extinction. Learn. Mem. 11 (5), 579-585 (2004).
- Forcato, C., Argibay, P. F., Pedreira, M. E., Maldonado, H. Human reconsolidation does not always occur when a memory is retrieved: the relevance of the reminder structure. Neurobiol. Learn. Mem. 91 (1), 50-57 (2009).
- Spielberger, C. D., Gorsuch, R. L., Luthene, R. E. . Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. , (1970).
- Peterson, R. A., Reiss, S. Anxiety Sensitivity Index Manual. International Diagnostic System. Worthington. , (1992).
- Klorman, R., Weerts, T. C., Hastings, J. E., Melamed, G. B. G., Lang, P. J. Psychometric description of some specific fear quistionnaires. Behav. Ther. 5 (3), 401-409 (1974).
- Soeter, M., Kindt, M. High trait anxiety: a challenge for disrupting fear memory reconsolidation. PloSONE. 8 (11), e75239 (2013).
- Well, S. M., Visser, R. M., Scholte, H. S., Kindt, M. Neural substrates of individual differences in human fear learning: evidence from concurrent fMRI, fear-potentiated startle and US-expectancy data. Cog. Affec. Beh. Neurosci. 12 (3), 499-512 (2012).
- Lipp, O. V., Sheridan, J., Siddle, D. A. T. Human blink startle during aversive and nonaversive Pavlovian conditioning. J. Exp. Psychol. 20 (4), 380-389 (1994).
- Hamm, A. O., Vaitl, D. Affective learning: awareness and aversion. Psychophysiology. 33 (6), 698-710 (1996).
- Schiller, D., et al. Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature. 463 (7277), 49-53 (2012).
- Kindt, M., Soeter, M. Reconsolidation in a human fear conditioning study: a test of extinction as updating mechanism. Biol. Psychol. 92 (1), 43-50 (2013).
- Golkar, A., et al. Are fear memories erasable? – Reconsolidation of learned fear with fear-relevant and fear-irrelevant stimuli. Front. Behav. Neurosci. 6, 1-11 (2012).
- Chan, W. Y. M., Leung, H. T., Westbrook, F., McNally, G. P. Effects of recent exposure to a conditionied stimulus on extinction of Pavlovian fear conditioning. Learn. Mem. 17 (10), 512-521 (2010).
- Agren, T., Furmakr, T., Eriksson, E., Redrikson, M. Human fear reconsolidation and ellelic differences in serotonergic and dopaminergic genes. Trans. Psych. 2, e76 (2012).
- Oyarzun, J. P., et al. Updating Fearful Memories with Extinction Training during Reconsolidation: A Human Study using Auditory Aversive Stimuli. PloSONE. 7 (6), e38849 (2012).
- Minnen, A., Hagenaars, M. Fear activation and habituation patterns as early process predictors of response to prolonged exposure treatment in PTSD. J. Traum. Stress. 15 (5), 359-367 (2002).
- Balderas, I., Rodriguez-Ortiz, C. J., Bermudez-Rattoni, F. Retrieval and reconsolidation of object recognition memory are independent processes in the periphinal cortex. Neurosci. 253, 398-405 (2013).
- Ben Mamou, C., Gamache, K., Nader, K. NMDA receptors are critical for unleashing consolidated auditory fear memories. Nat. Neurosci. 9 (10), 1237-1239 (2006).
- Caffaro, P. A., Suarez, L. D., Blake, M. G., Delorenzi, A. Dissociation between memory reactivation and its behavioral expression: scopolamine interferes with memory expression without disrupting long-term storage. Neurobiol. Learn. Mem. 98 (3), 235-245 (2012).
- Coccoz, V., Maldonado, H., Delorenzi, A. The enhancement of reconsolidation with a naturalistic mild stressor improves the expression of declarative memory in humans. Neurosci. 185, 61-72 (2011).
- Rodriguez-Ortiz, C. J., Balderas, I., Garcia-DeLaTorre, P., Bermudez-Rattoni, F. Taste aversion memory reconsolidation is independent of its retrieval. Neurobiol. Learn. Mem. 98 (3), 215-219 (2012).
- Barreiro, K. A., Suarez, L. D., Lynch, V. M., Molina, V. A., Delorenzi, A. Memory expression is independent of memory labilization-reconsolidation. Neurobiol. Learn. Mem. 106, 283-291 (2013).
- Milton, A. L., Merlo, E., Ratano, P., Gregory, B. L., Dumbreck, J. K., Everitt, B. J. Double dissociation of the requirement for GluN2B and GluN2A-containing NMDA receptors in the destabilization and restabilization of a reconsolidation memory. J. Neurosci. 33 (3), 1109-1115 (2013).
- Merlo, E., Milton, A. L., Goozee, Z. Y., Theobald, D. E., Everitt, B. J. Reconsolidation and extinction are dissociable and mutually exclusive processes: behavioral and molecular evidence. J. Neurosci. 34 (7), 2422-2431 (2014).
