La Task attenzionale Set Shifting: una certa flessibilità cognitiva nei topi
Summary
L'obiettivo di questo protocollo è quello di effettuare un test comportamentale, come il set attenzionale spostamento compito (AST) per valutare prefrontale flessibilità cognitiva cortex-mediata nei topi.
Abstract
Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.
Introduction
Il set attenzionale spostamento compito (AST) è stato sviluppato come una misura di attenzione e flessibilità cognitiva in ratti oltre un decennio fa 1,2. AST è modellato il componente intradimensional / extradimensionale di Cambridge Neuropsychological prova Automated Battery (Cantab), che viene utilizzato per identificare disfunzioni cognitive negli esseri umani e primati non umani 3,4. Mentre la capacità di imparare semplici regole rimane intatto, deficit di apprendimento di modificare una risposta quando le regole sono cambiate si trovano nei pazienti affetti da una serie di disturbi neuropsichiatrici (cioè, la schizofrenia, disturbo ossessivo-compulsivo, depressione), malattie neurodegenerative (ad esempio, morbo di Parkinson) e in pazienti con lesioni alla corteccia prefrontale 5. Più in generale, questi pazienti sono descritti come aventi deficit nella flessibilità cognitiva. Deficit analoghe sono state esposte in entrambi i primati non umani e roditori quando le lesioni to la corteccia prefrontale sono stati indotti 1,6-8. Questi deficit indicano uno stato di rigidità cognitiva o una compromissione della capacità di spostare set attenzionale.
Un set attentivo si forma quando un soggetto apprende che un insieme di regole può essere applicato a stimoli complessi per differenziare pertinente spunti irrilevanti. Ad esempio, nel AST, gli animali imparare a prestare attenzione e rispondere alla cue utile (cioè, media scavando) e ignorare un cue irrilevante (cioè, odore), accoppiando un premio alimentare con il mezzo. Questa associazione è poi rafforzato in attività successive in cui il tipo di scavare medie e odore cambia, ma l'associazione accoppiamento tra medio e ricompensa rimane. Questa regola rinforzato forma un set cognitivo. Due tappe all'interno degli aspetti misura protocollo AST di flessibilità cognitiva: inversione e il turno extra-dimensionale. Nella fase di inversione, gli stimoli precedentemente negativi all'interno di una dimension (media in questo esempio) è ora positivo, che sfida l'animale di ignorare gli stimoli positivi della fase precedente. Ad esempio, se a medio scavando sentito era stimoli positivi nella fase precedente e carta era stimoli negativi, ora è vero il contrario. Questa sfida flessibilità dell'animale in quanto deve mantenere il set attenzionale (cioè di media è la dimensione del caso), mentre alterando la regola appresa per stimolo e coppia di ricompensa in una dimensione. La formazione di un insieme attentivo è contestata nella fase turno extra-dimensionale, quando la dimensione irrilevante (odore in questo esempio) diventa la dimensione rilevante. Una risposta perseverative, come indicato da una scelta continua utilizzando la regola precedentemente appreso, sia a fase riflette un deficit di flessibilità cognitiva.
Studi lesione sia primati non umani e roditori hanno mostrato specifiche regioni della corteccia prefrontale può essere attribuito alla capacità di Perform particolari fasi della AST 1,9. Lesioni della corteccia orbitofrontale (OFC), una subregione della corteccia prefrontale (PFC), hanno dimostrato di indurre deficit di inversione di apprendimento sul AST 8. Inoltre, le lesioni alla corteccia prefrontale mediale (MPFC) portano a difficoltà specifiche di svolgimento del turno extra-dimensionale.
Mentre numerosi studi che utilizzano l'AST sono stati condotti su ratti e primati non umani, relativamente pochi hanno utilizzato AST come misura della funzione cognitiva nei topi. Data la facilità di manipolazione genetica nei topi, e la necessità critica per misurare la funzione della corteccia prefrontale in studio di una serie di disturbi, adattare e convalidare questa misura comportamentale nei topi è un'aggiunta importante per la ricerca sulle malattie associate a disfunzione PFC. Il protocollo qui descritto è una modifica della procedura da Birrell e Brown 1, ottimizzato per applicazioni nei topi e riflette molti dei mouse specifiadattamenti c che sono stati precedentemente segnalati 2,6,10-13.
Protocol
Representative Results
Discussion
I deficit di flessibilità cognitiva mediati dal PFC rappresentare un handicap significativo associato con una varietà di disturbi neurologici e neuropsichiatrici, e possono avere un impatto significativo sui risultati e la qualità della vita delle persone che soffrono di questi disturbi. Ottimizzazione della AST per l'uso nei topi è di vitale importanza per indagare le basi genetiche di malattie accoppiati a prefrontali disfunzione cognitiva corticale mediata. Abbiamo trovato che il metodo sopra descritto è una…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questa ricerca è stata sostenuta da sovvenzioni R01-MH090127, P30-MH089868 dell'Istituto Nazionale di Salute Mentale e il numero premio UL1TR001120 dal Centro Nazionale per l'Avanzamento delle Scienze traslazionale. Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresentano necessariamente il punto di vista ufficiale della NIMH o NCATS. Inoltre, vorremmo riconoscere con gratitudine il dottor David Morilak per la sua preziosa esperienza nel guidare lo sviluppo del metodo presto.
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description | |
| Testing Chamber | Fabricated in-house, specifications can be found in protocol | |||
| 3 0z. Ramekins | BIA Cordon Bleu | 900002S12 | Purchased on amazon.com | |
| Essential Oils: | Fronteir Natural Products Co-Op | Purchased on http://www.frontiercoop.com/prodlist.php?ct=anpceoeo | ||
| Clove Bud | 191114 | |||
| Red Thyme | 191140 | |||
| Lemon | 190810 | |||
| Cinnamon Leaf | 191111 | |||
| Rosemary | 191133 | |||
| Citronella Java | 191112 | |||
| Vanilla in jojoba oil | 191231 | |||
| Anise Seed | 191102 | |||
| Ginger | 191121 | |||
| Nutmeg | 191161 | |||
| Filter Paper, 9.0 cm diameter | VWR International | 28310-048 | Purchased on https://us.vwr.com/ | |
| Digging Media | ||||
| Raffia | Ashland 8 oz Raffia | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Green Felt | Creatology Basic Felt Forest/Dark Green 36 in x 36 in | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Brown foam | Creatology Fun Foam 18 x 12 in sheets (light brown/tan) | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1/2 cm x 2 cm rectangles |
|
| Crepe paper (yellow) | Celebrate It Paper Crinkle 4 oz yellow jumbo | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Ribbon (turqoise) | Celebrate It Wide Ribbon 4 in x 10 yd 100% polyester | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Metallic | Celebrate It Metallic Crinkle Gold 2 oz | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Googly Eyes, 4 mm | ME4144 | Purchased on http://factorydirectcraft.com/index.php | ||
| Black Sequins, 3 mm | 8780BK | |||
| Pink Pom Poms, 1/4 inch | 1018221 | |||
| Pipe Cleaners, red | 108430 | |||
| Bedding material/sawdust | Obtained from in-house animal resources | |||
| Timer | Control Company | 5000 | Purchased on http://www.control3.com/5000p.htm | |
| Lightly sweetened dry breakfast cereal loops | HEB | Honey nut toasted oats used in the protocol described, any lightly sweet coated breakfast cereal is recommended | ||
References
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