המשימה הקשב Set הסטה: מדוד של גמישות קוגניטיבית בעכברים
Summary
המטרה של פרוטוקול זה היא לבצע assay התנהגות כגון סט קשב הסטת משימה (AST) כדי להעריך את גמישות מחשבתית prefrontal cortex בתיווך בעכברים.
Abstract
Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.
Introduction
סט קשב הסטת משימה (AST) פותח כמדד לתשומת לב וגמישות קוגניטיבית בחולדות לפני למעלה מעשור 1,2. AST הוא מודל לאחר רכיב intradimensional / extradimensional של נוירופסיכולוגיים הבדיקה האוטומטית הסוללה קיימברידג '(CANTAB) שמשמש לזיהוי בעיות בתפקוד הקוגניטיבי בבני אדם ופרימטים שאינם בני אדם 3,4. בעוד היכולת ללמוד כללים פשוטים נותרה בשלמותה, גירעונות בלמידה לשנות תגובה כאשר הכללים השתנו נמצאים בחולים הסובלים ממגוון רחב של הפרעות נוירו-פסיכיאטריות (כלומר, סכיזופרניה, הפרעת אובססיבית כפייתית, דיכאון), הפרעות ניווניות (כלומר, מחלת פרקינסון) ובחולים עם נגעים לקליפת מוח קדם חזיתית 5. באופן כללי יותר, חולים אלו מתוארים כבעלי ליקויים בגמישות קוגניטיבית. גירעונות מקבילים הוכחו בשני קופים שאינם בני אדם ומכרסמים כאשר t נגעיםo קליפת מוח הקדם חזיתית כבר מושרה 1,6-8. גירעונות אלה מצביעים על מצב של חוסר גמישות קוגניטיבית או יכולת לקויה להעביר סט קשב.
סט קשב נוצרים כאשר נושא לומד כי מערכת של כללים יכולה להיות מיושמת לגירויים מורכבים על מנת לבדל רלוונטיים מרמזים לא רלוונטיים. לדוגמא, בAST, בעלי חיים ילמדו לשים לב ולהגיב לאות הרלוונטית (כלומר בינוני לחפור,) ולהתעלם מרמז רלוונטי (כלומר, ריח), על ידי זיווג גמול מזון עם המדיום. עמותה זו ולאחר מכן חיזקה במשימות הבאות שבו הסוג של חפירת שינויים בינוניים וריח, אבל העמותה לזווג בין בינוני וגמול נשארה. שלטון זה מהווה חיזוק מערך הקוגניטיבי. שני שלבים בהיבטי מידת פרוטוקול AST של גמישות קוגניטיבית: היפוך ושינוי נוסף-ממדי. בשלב ההיפוך, הגירויים השליליים בעבר בתוך dimensio אחדn (בינוני בדוגמא זו) היא החברה חיובית, אשר קורא תיגר על בעלי החיים להתעלם מהגירויים החיוביים מהשלב הקודם. לדוגמא, אם הרגשתי בינוני לחפור היה הגירויים החיוביים בשלב הקודם ונייר היה הגירויים השליליים, עכשיו ההפך הוא נכון. זה מאתגר את גמישותו של בעל החיים בכך שהיא חייבת לשמור על סט הקשב (כלומר, מדיום הוא הממד הרלוונטי) תוך שינוי הכלל שלמד לגירוי וזוג גמול בתוך ממד. ההיווצרות של סט קשב הוא קרא תיגר בשלב המשמרת הנוסף-ממדי, כאשר הממד לא רלוונטי (ריח בדוגמא זו) הופך את הממד הרלוונטי. תגובה עקשנית, כפי שצוין על ידי בחירת המשך באמצעות הכלל שלמד בעבר, בשני השלבים משקפת גירעון בגמישות קוגניטיבית.
מחקרי נגע בשני קופים ומכרסמים שאינם בני אדם הראו לאזורים ספציפיים של קליפת מוח הקדם חזיתית ניתן לייחס ליכולת PerfORM שלבים מסוימים של AST 1.9. נגעים לקליפת orbitofrontal (OFC), subregion של קליפת מוח הקדם חזיתית (PFC), הוכחו לגרום לגירעונות בהיפוך למידה על AST 8. בנוסף, נגעים להובלת קליפת מוח הקדם חזיתית (MPFC) המדיאלי לקשיים ספציפיים בביצוע השינוי נוסף-ממדי.
בעוד מחקרים רבים באמצעות AST בוצעו בחולדות וקופים שאינם בני אדם, מעטים יחסית נצלו AST כמדד לתפקוד הקוגניטיבי בעכברים. בהתחשב בקלות מניפולציה גנטית בעכברים, ואת הצורך הקריטי למדידת תפקוד קליפת מוח הקדם חזיתית בלימוד מגוון רחב של הפרעות, התאמת והאימות של אמצעי התנהגות זו בעכברים הוא תוספת חשובה למחקר במחלות הקשורות לתפקוד לקוי של PFC. הפרוטוקול המפורט כאן הוא שינוי של ההליך על ידי Birrell ו -1 בראון כי הוא מותאם לשימוש בעכברים ומשקף רב של העכבר ספציפיעיבודי ג שכבר דיווחו בעבר 2,6,10-13.
Protocol
Representative Results
Discussion
גירעונות בגמישות קוגניטיבית בתיווכו של PFC מייצגים נכות משמעותית קשורה עם מגוון של הפרעות נוירולוגיות ונוירו-פסיכיאטריות, ויכולים להיות השפעה גדולה על תוצאות ואיכות חיים של אנשים הסובלים מהפרעות אלה. אופטימיזציה של AST לשימוש בעכברים היא חיונית לחקירת הבסיס הגנטי במ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
מחקר זה נתמך על ידי מענקי R01-MH090127, P30-MH089868 מהמכון הלאומי לבריאות נפש ומספר הפרסים UL1TR001120 מהמרכז הארצי לקידום מדעי Translational. התוכן הוא באחריות בלעדית של הכותבים ולא בהכרח מייצג את הדעות הרשמיות של NIMH או NCATS. בנוסף, ברצוננו להודות ד"ר דוד Morilak בהכרת תודה למומחיות רב הערך שלו הבמנחה את פיתוח השיטה המוקדם.
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description | |
| Testing Chamber | Fabricated in-house, specifications can be found in protocol | |||
| 3 0z. Ramekins | BIA Cordon Bleu | 900002S12 | Purchased on amazon.com | |
| Essential Oils: | Fronteir Natural Products Co-Op | Purchased on http://www.frontiercoop.com/prodlist.php?ct=anpceoeo | ||
| Clove Bud | 191114 | |||
| Red Thyme | 191140 | |||
| Lemon | 190810 | |||
| Cinnamon Leaf | 191111 | |||
| Rosemary | 191133 | |||
| Citronella Java | 191112 | |||
| Vanilla in jojoba oil | 191231 | |||
| Anise Seed | 191102 | |||
| Ginger | 191121 | |||
| Nutmeg | 191161 | |||
| Filter Paper, 9.0 cm diameter | VWR International | 28310-048 | Purchased on https://us.vwr.com/ | |
| Digging Media | ||||
| Raffia | Ashland 8 oz Raffia | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Green Felt | Creatology Basic Felt Forest/Dark Green 36 in x 36 in | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Brown foam | Creatology Fun Foam 18 x 12 in sheets (light brown/tan) | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1/2 cm x 2 cm rectangles |
|
| Crepe paper (yellow) | Celebrate It Paper Crinkle 4 oz yellow jumbo | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Ribbon (turqoise) | Celebrate It Wide Ribbon 4 in x 10 yd 100% polyester | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Metallic | Celebrate It Metallic Crinkle Gold 2 oz | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Googly Eyes, 4 mm | ME4144 | Purchased on http://factorydirectcraft.com/index.php | ||
| Black Sequins, 3 mm | 8780BK | |||
| Pink Pom Poms, 1/4 inch | 1018221 | |||
| Pipe Cleaners, red | 108430 | |||
| Bedding material/sawdust | Obtained from in-house animal resources | |||
| Timer | Control Company | 5000 | Purchased on http://www.control3.com/5000p.htm | |
| Lightly sweetened dry breakfast cereal loops | HEB | Honey nut toasted oats used in the protocol described, any lightly sweet coated breakfast cereal is recommended | ||
References
- Birrell, J. M., Brown, V. J. Medial frontal cortex mediates perceptual attentional set shifting in the rat. J Neurosci. 20 (11), 4320-4324 (2000).
- Garner, J. P., Thogerson, C. M., Wurbel, H., Murray, J. D., Mench, J. A. Animal neuropsychology: validation of the Intra-Dimensional Extra-Dimensional set shifting task for mice. Behav Brain Res. 173 (1), 53-61 (2006).
- Nagahara, A. H., Bernot, T., Tuszynski, M. H. Age-related cognitive deficits in rhesus monkeys mirror human deficits on an automated test battery. Neurobiol Aging. 31 (6), 1020-1031 (2010).
- Rock, P. L., Roiser, J. P., Riedel, W. J., Blackwell, S. Cognitive impairment in depression: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. , 1-12 (2013).
- Stuss, D. T., et al. Wisconsin Card Sorting Test performance in patients with focal frontal and posterior brain damage: effects of lesion location and test structure on separable cognitive processes. Neuropsychologia. 38 (4), 388-402 (2000).
- Bissonette, G. B., et al. Double dissociation of the effects of medial and orbital prefrontal cortical lesions on attentional and affective shifts in mice. J Neurosci. 28 (44), 11124-11130 (2008).
- Chase, E. A., Tait, D. S., Brown, V. J. Lesions of the orbital prefrontal cortex impair the formation of attentional set in rats. Eur J Neurosci. 36 (3), 2368-2375 (2012).
- McAlonan, K., Brown, V. J. Orbital prefrontal cortex mediates reversal learning and not attentional set shifting in the rat. Behav Brain Res. 146 (1-2), 97-103 (2003).
- Dias, R., Robbins, T. W., Roberts, A. C. Primate analogue of the Wisconsin Card Sorting Test: effects of excitotoxic lesions of the prefrontal cortex in the marmoset. Behav Neurosci. 110 (5), 872-886 (1996).
- Bissonette, G. B., Powell, E. M. Reversal learning and attentional set-shifting in mice. Neuropharmacology. 62 (3), 1168-1174 (2012).
- Colacicco, G., Welzl, H., Lipp, H. P., Wurbel, H. Attentional set-shifting in mice: modification of a rat paradigm, and evidence for strain-dependent variation. Behav Brain Res. 132 (1), 95-102 (2002).
- Kos, T., Nikiforuk, A., Rafa, D., Popik, P. The effects of NMDA receptor antagonists on attentional set-shifting task performance in mice. Psychopharmacology (Berl). 214 (4), 911-921 (2011).
- Tait, D. S., Chase, E. A., Brown, V. J. Attentional Set-Shifting in Rodents: a Review of Behavioural Methods and Pharmacological Results. Curr Pharm Des. , (2013).
- Lapiz-Bluhm, M. D., et al. Behavioural assays to model cognitive and affective dimensions of depression and anxiety in rats. J Neuroendocrinol. 20 (10), 1115-1137 (2008).
- Brigman, J. L., Bussey, T. J., Saksida, L. M., Rothblat, L. A. Discrimination of multidimensional visual stimuli by mice: intra- and extradimensional shifts. Behav Neurosci. 119 (3), 839-842 (2005).
