Synthèse et purification de Iodoaziridines implication quantitative de sélection de la phase stationnaire optimale pour chromatographie
Summary
Un protocole pour la préparation diastéréosélective d'un pot de cis – N-Ts-iodoaziridines est décrite. La génération de diiodomethyllithium, plus de N-Ts aldimines et cyclisation de la gemme-diiodure intermédiaire de iodoaziridines aminé est démontrée. Il comprend également un protocole pour évaluer rapidement et quantitativement la phase stationnaire la plus appropriée pour une purification par chromatographie.
Abstract
La préparation hautement diastéréosélective de cis – N-Ts-iodoaziridines par réaction de diiodomethyllithium avec N-Ts aldimines est décrite. Diiodomethyllithium est préparé par la déprotonation du diiodométhane avec LiHMDS, dans un mélange d'éther THF / diéthylique, à -78 ° C dans l'obscurité. Ces conditions sont essentielles pour la stabilité du réactif généré lichi 2. L'addition goutte à goutte subséquente de N-Ts aldimines à la solution de diiodomethyllithium préformée offre un amino-diiodure intermédiaire, qui n'est pas isolé. Un réchauffement rapide du mélange réactionnel à 0 ° C favorise la cyclisation pour donner iodoaziridines avec le cis-diastéréosélectivité exclusive. Les étapes d'addition et de cyclisation de la réaction sont médiés dans un ballon de réaction par un contrôle soigneux de la température.
En raison de la sensibilité des iodoaziridines pour la purification, l'évaluation de procédés appropriés de l'unité centralerification est nécessaire. Un protocole pour évaluer la stabilité des composés sensibles à des phases stationnaires pour la chromatographie sur colonne est décrite. Cette méthode convient d'appliquer à de nouveaux iodoaziridines, ou d'autres nouveaux composés potentiellement sensibles. Par conséquent, cette méthode peut trouver une application dans la gamme de projets de synthèse. La procédure consiste tout d'abord l'évaluation du rendement de la réaction, avant la purification, par une spectroscopie RMN H avec comparaison à un étalon interne. Une partie du mélange de produit impur sont ensuite exposées à des suspensions de diverses phases stationnaires pour la chromatographie appropriés, dans un système solvant approprié comme éluant en chromatographie flash. Après agitation pendant 30 min à imiter la Chromatographie, suivie par la filtration, les échantillons sont analysés par spectroscopie de 1H-RMN. Rendements calculés pour chaque phase stationnaire sont ensuite comparées à celle initialement obtenue à partir du mélange réactionnel brut. Les résultats obtenus donnent une évaluation quantitative de til stabilité du composé à différentes phases stationnaires; d'où l'optimal peut être sélectionné. Le choix de l'alumine de base, modifiée à activité IV, en tant que phase stationnaire appropriée a permis l'isolement de certaines iodoaziridines avec un excellent rendement et de la pureté.
Introduction
Le but de cette méthode est de préparer iodoaziridines qui offrent un potentiel de fonctionnalisation de dérivés d'aziridine. Le procédé comprend un protocole pour la sélection quantitative de la phase stationnaire pour chromatographie en phase optimale.
Aziridines, comme des cycles à trois chaînons, possession inhérente souche anneau qui fait d'eux des blocs de construction importants en chimie organique 1. Ils affichent une vaste gamme de réactivité impliquant souvent anneau aziridine ouverture 2,3, en particulier comme intermédiaires dans la synthèse des amines fonctionnalisées 4,5, ou la formation d'autres hétérocycles contenant de l'azote 6,7. La synthèse d'une gamme de produits dérivés d'aziridine par fonctionnalisation d'un précurseur contenant un cycle aziridine intact a émergé comme une stratégie viable 8. Functional échange métal-groupe, pour générer un anion aziridinyle, et réaction avec des électrophiles a été montré pour être efficace <sup> 9,10,11, et récemment déprotonation régio-et stéréosélective de aziridines N-protégées a également été atteint 12-15. Très récemment, catalysée par le palladium méthodes de couplage croisé pour former des aziridines d'aryle à partir de précurseurs d'aziridine fonctionnalisés a été développé par Vedejs 16,17, et nous 18.
La chimie des hétéroatomes substitué aziridines ouvre de fascinantes questions de réactivité et de stabilité 19. Nous nous sommes intéressés à la préparation de iodoaziridines comme un groupe fonctionnel roman qui offre le potentiel de fournir des précurseurs à une large gamme de produits dérivés avec une réactivité complémentaire à des réactions de fonctionnalisation aziridine existants. En 2012, nous avons signalé la première préparation de aryle N-Boc-iodoaziridines 20, et très récemment rapporté la préparation de aryle et alkyle N-Ts-iodoaziridines 21 substitué.
La méthode pour ACCEiodoaziridines ss diiodomethyllithium utilise un réactif qui a récemment également été employé dans la préparation de diiodoalkanes 22,23, 22,24 diiodomethylsilanes, et des iodures de vinyle de 25 à 27. La nature carbénoïde comme de ce réactif nécessite une préparation et l'utilisation à des températures basses 22,28. Les techniques et les conditions utilisées pour la génération de diiodomethyllithium dans la préparation d'iodoaziridines sont décrits ci-dessous.
Alors que la silice est apparu comme le matériau de choix pour la chromatographie 29, il s'est avéré inadapté pour la purification de N-Ts-iodoaziridines. Le gel de silice est généralement le premier et le seul matériau solide de phase utilisé en chromatographie flash en chimie organique en raison de la disponibilité et efficaces séparations. Cependant, la nature acide de gel de silice peut provoquer la décomposition de substrats sensibles au cours de la purification, la prévention de l'isolement de la matière désirée. Alors que d'autres stationary phases ou des gels de silice modifiés sont disponibles pour 30 la Chromatographie, il était impossible d'évaluer la compatibilité de la molécule cible de ces différents matériaux. En raison de la nature sensible des iodoaziridines, nous avons établi un protocole pour évaluer la stabilité d'un composé à un ensemble de phases stationnaires 21, ce qui est démontré ici. Ceci a des possibilités d'application dans la synthèse d'une large gamme de composés ayant des groupes fonctionnels sensibles. Le protocole suivant fournit un accès efficace à iodoaziridines N-Ts, permettant la synthèse diastéréosélective de deux alkyle et cis-iodoaziridines aromatiques avec un rendement élevé.
Protocol
Representative Results
Discussion
Un procédé pour la préparation diastéréosélective de cis – N-Ts-iodoaziridines est décrite, et aussi d'un protocole de l'étude de stabilité pour indiquer quantitativement le meilleur phase stationnaire pour la purification de composés potentiellement instables par Chromatographie éclair sur colonne. Il est prévu que l'accès à iodoaziridines grâce à cette approche permettra méthodes pour accéder à un large éventail de aziridines à être développé, par dérivation de l&…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Pour un soutien financier, nous tenons à remercier l'EPSRC (Carrière Accélération Bourse de Commission paritaire de recours; EP/J001538/1), le Memorial Trust Ramsay (bourse de recherche de 2009 à 2011 à JAB), et l'Imperial College de Londres. Merci à M. Alan Armstrong pour le soutien et les conseils généreux.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
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