التوليف وتنقية Iodoaziridines إشراك الكمي التحديد الأمثل للقرطاسية المرحلة اللوني لل
Summary
يوصف N-TS-iodoaziridines – بروتوكول لdiastereoselective إعداد وعاء واحد من رابطة الدول المستقلة. توليد diiodomethyllithium، بالإضافة إلى N-TS aldimines وسيكليزيشن من ويتجلى الأمينية ثنائي يوديد جوهرة المتوسط إلى iodoaziridines. وشملت أيضا هو بروتوكول بسرعة وكميا لتقييم مرحلة ثابتة الأنسب لتنقية بواسطة اللوني.
Abstract
يوصف N-TS-iodoaziridines من خلال رد فعل diiodomethyllithium مع N-TS aldimines – إعداد diastereoselective للغاية من رابطة الدول المستقلة. يتم إعداد Diiodomethyllithium قبل نزع بروتون من diiodomethane مع LiHMDS، في THF / اثيل خليط الأثير، في -78 ° C في الظلام. هذه الشروط ضرورية لاستقرار كاشف LiCHI 2 إنشاؤه. إضافة قطرة قطرة لاحقة من N-TS aldimines إلى حل diiodomethyllithium بريفورميد يتيح لثنائي يوديد الأمينية وسيطة، وهي ليست معزولة. الاحترار السريع لخليط التفاعل إلى 0 ° C يعزز سيكليزيشن على تحمل iodoaziridines مع الحصري رابطة الدول المستقلة diastereoselectivity. وتوسط في مراحل الجمع وسيكليزيشن من رد فعل واحد في دورق التفاعل عن طريق التحكم في درجة الحرارة دقيق.
نظرا لحساسية iodoaziridines إلى تنقية، وتقييم أساليب مناسبة من بومطلوب rification. يوصف بروتوكول لتقييم استقرار مركبات حساسة للمراحل ثابتة للعمود اللوني. هذا الأسلوب هو مناسبة لتطبيق iodoaziridines جديدة، أو مركبات جديدة قد تكون حساسة أخرى. وبالتالي هذه الطريقة قد تجد التطبيق في مجموعة من المشاريع الصناعية. يتضمن الإجراء أولا تقييم العائد رد فعل، قبل التنقية، بحلول 1 H NMR الطيفي مع المقارنة في مستوى داخلي. ثم تتعرض أجزاء من النجاسة الخليط المنتج لعجائن من مختلف مراحل ثابتة ملائمة لاللوني، في نظام مذيب مناسب مثل شاطف في فلاش اللوني. بعد التحريك لمدة 30 دقيقة لتقليد اللوني، تليها الترشيح، ويتم تحليل العينات من قبل 1 H NMR الطيفي. عوائد تحسب لكل مرحلة ثابتة ثم يتم مقارنة بما كان عليه في البداية من الحصول على خليط التفاعل الخام. النتائج المتحصل عليها تقديم تقييم كمي لرانه استقرار المجمع لمراحل مختلفة ثابتة؛ وبالتالي يمكن تحديد الأمثل. اختيار الألومينا الأساسية، وتعديل النشاط الرابع، كما سمح لمرحلة ثابتة مناسبة عزل بعض iodoaziridines في المحصول ممتازة والنقاء.
Introduction
الهدف من هذا الأسلوب هو إعداد iodoaziridines التي توفر إمكانات لمزيد من functionalization لمشتقات aziridine. يتضمن أسلوب بروتوكول لاختيار الكمي للمرحلة ثابتة الأمثل لاللوني.
Aziridines، كما عصابات ثلاثة membered، تمتلك المتأصلة سلالة الخاتم الذي يجعلها اللبنات الهامة في الكيمياء العضوية 1. لأنها تكشف مجموعة واسعة من التفاعل غالبا ما تنطوي aziridine افتتاح حلقة 2،3، وخاصة كوسائط في تركيب الأمينات بين functionalized 4،5، أو تشكيل الأخرى التي تحتوي على النيتروجين heterocycles 6،7. وقد برزت تركيب مجموعة من المشتقات aziridine بواسطة functionalization من مقدمة تحتوي على حلقة aziridine سليمة باعتبارها استراتيجية قابلة للحياة 8. وقد تبين وظيفية تبادل مجموعة المعادن، لإنشاء أنيون aziridinyl، والتفاعل مع إلكترونات أن تكون فعالة <suوقد تحقق ع> 9،10،11، ومؤخرا نزع بروتون الناحية وفراغي من aziridines N-المحمية أيضا 12-15. مؤخرا جدا، حفز البلاديوم طرق عبر اقتران لتشكيل aziridines أريل من السلائف aziridine بين functionalized تم تطويرها من قبل Vedejs 16،17، وأنفسنا 18.
كيمياء متجانسة استبداله aziridines يفتح الأسئلة رائعة من التفاعل والاستقرار 19. كنا مهتمة في إعداد iodoaziridines كمجموعة وظيفية الرواية التي توفر القدرة على توفير السلائف إلى مجموعة واسعة من المشتقات مع تفاعل مكملة لردود الفعل aziridine functionalization القائمة. في عام 2012 أبلغنا إعداد أول من أريل-N-بوك iodoaziridines 20، وغاية ذكرت مؤخرا إعداد أريل ألكيل واستبداله N-TS-iodoaziridines 21.
طريقة لالملحقات وiodoaziridines ق ق يستخدم diiodomethyllithium، كاشف الذي تم مؤخرا أيضا استخدمت في إعداد diiodoalkanes 22،23، 22،24 diiodomethylsilanes، واليود الفينيل 25-27. طبيعة مثل carbenoid من هذا كاشف يتطلب إعداد واستخدام في درجات حرارة منخفضة 22،28. ووصف تقنيات وشروط استخدامها لتوليد diiodomethyllithium في إعداد iodoaziridines أدناه.
في حين برز السيليكا كمادة المفضل لاللوني 29، ثبت أن تكون غير مناسبة لتنقية N-TS-iodoaziridines. هلام السيليكا هو عادة أول والصلبة فقط المواد المستخدمة في المرحلة اللوني فلاش في الكيمياء العضوية نظرا لتوافر وفعالية فصل. ومع ذلك، فإن طبيعة حمضية من هلام السيليكا يمكن أن يسبب تحلل ركائز الحساسة خلال تنقية، ومنع عزل المواد المطلوبة. في حين أن غيرها الحادي وهي مراحل ationary السيليكا أو المواد الهلامية المتاحة لتعديل اللوني 30، لم يكن هناك وسيلة لتقييم التوافق من الجزيء المستهدف لهذه المواد المختلفة. بسبب الطبيعة الحساسة للiodoaziridines، أنشأنا بروتوكول لتقييم الاستقرار من مركب إلى مجموعة من المراحل ثابتة 21، والذي يتجلى هنا. هذه لديها امكانات للتطبيق في تركيب مجموعة واسعة من المركبات مع المجموعات الوظيفية الحساسة. يوفر بروتوكول التالية الوصول إلى كفاءة iodoaziridines N-TS، والسماح للتوليف diastereoselective كل من الكيل والعطرية رابطة الدول المستقلة في iodoaziridines عالية الغلة.
Protocol
Representative Results
Discussion
يوصف N-TS-iodoaziridines، جنبا إلى جنب مع بروتوكول الدراسة الاستقرار للإشارة كميا أفضل مرحلة ثابتة لتنقية مركبات يحتمل أن تكون غير مستقرة من خلال فلاش العمود اللوني – إجراء لإعداد diastereoselective من رابطة الدول المستقلة. ومن المتوقع أن الوصول إلى iodoaziridines من خلال هذا النه?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
للحصول على الدعم المالي نعترف بامتنان EPSRC (زمالة تسريع الوظيفي إلى مجلس الطعون المشترك؛ EP/J001538/1)، النصب التذكاري ترست رامزي (زمالة أبحاث 2009-2011 إلى مجلس الطعون المشترك)، وامبريال كوليدج في لندن. شكرا للأستاذ ألان ارمسترونغ للحصول على الدعم السخي والمشورة.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
References
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chem. Soc. Rev. 31 (5), 247-258 (2002).
- Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 66 (14), 2549-2560 (2010).
- Wu, B., Parquette, J. R., RajanBabu, T. V. Regiodivergent ring opening of chiral aziridines. Science. 326 (5960), (2009).
- Liew, S. K., He, Z., St Denis, J. D., Yudin, A. K. Stereocontrolled synthesis of 1,2- and 1,3-diamine building blocks from aziridine aldehyde dimers. J. Org. Chem. , (2013).
- Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41 (2), 643-665 (2012).
- Cardoso, A. L., Pinho e Melo, T. M. V. D. Aziridines in formal [3+2] cycloadditions: synthesis of five-membered heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2012 (33), 6479-6501 (2012).
- Dauban, P., Malik, G. A masked 1,3-dipole revealed from aziridines. Angew. Chem., Int. Ed. 48 (48), 9026-9029 (2009).
- Florio, S., Luisi, R. Aziridinyl anions: generation, reactivity, and use in modern synthetic chemistry. Chem. Rev. 110 (9), 5128-5157 (2010).
- Vedejs, E., Moss, W. O. Lithiated aziridine reagents. J. Am. Chem. Soc. 115 (4), 1607-1608 (1993).
- Satoh, T., Fukuda, Y. A new synthesis of enantiomerically pure α- and β-amino acid derivatives using aziridinyl anions. Tetrahedron. 59 (49), 9803-9810 (2003).
- Satoh, T., Matsue, R., Fujii, T., Morikawa, S. Cross-coupling of nonstabilized aziridinylmagnesiums with alkylhalides catalyzed by Cu(I) iodide: a new synthesis of amines bearing a quaternary chiral center and an asymmetric synthesis of both enantiomers of the amines from one chiral starting material. Tetrahedron. 57 (18), 3891-3898 (2001).
- Hodgson, D. M., Humphreys, P. G., Hughes, S. P. Widening the usefulness of epoxides and aziridines in synthesis. Pure. Appl. Chem. 79 (2), 269-279 (2007).
- Musio, B., Clarkson, G. J., Shipman, M., Florio, S., Luisi, R. Synthesis of optically active arylaziridines by regio- and stereospecific lithiation of N-Bus-phenylaziridine. Org. Lett. 11 (2), 325-328 (2009).
- Beak, P., Wu, S., Yum, E. K., Jun, Y. M. Intramolecular cyclizations of -lithioamine synthetic equivalents: convenient syntheses of 3-, 5-, and 6-membered-ring heterocyclic nitrogen compounds and elaborations of 3-membered ring systems. J. Org. Chem. 59 (2), 276-277 (1994).
- Aggarwal, V. K., Alonso, E., Ferrara, M., Spey, S. E. Highly diastereoselective aziridination of imines with trimethylsilyldiazomethane. Subsequent silyl substitution with electrophiles, ring opening, and metalation of C-silylaziridines − a cornucopia of highly selective transformations. J. Org. Chem. 67 (7), 2335-2344 (2002).
- Nelson, J. M., Vedejs, E. Metalated aziridines for cross-coupling with aryl and alkenyl halides via palladium catalysis. Org. Lett. 12 (22), 5085-5087 (2010).
- Theddu, N., Vedejs, E. Stille coupling of an aziridinyl stannatrane. J. Org. Chem. 78 (10), 5061-5066 (2013).
- Hughes, M., Boultwood, T., Zeppetelli, G., Bull, J. A. Palladium-catalyzed cross-coupling of aziridinylmetal species, generated by sulfinyl−magnesium exchange, with aryl bromides: reaction optimization, scope, and kinetic investigations. J. Org. Chem. 78 (3), 844-854 (2013).
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and reactivity of C-heteroatom-substituted aziridines. Chem. Rev. 107 (5), 2080-2135 (2007).
- Bull, J. A., Boultwood, T., Taylor, T. A. Highly cis-selective synthesis of iodo-aziridines using diiodomethyllithium and in situ generated N-Boc-imines. Chem. Commun. 48 (100), 12246-12248 (2012).
- Boultwood, T., Affron, D. P., Trowbridge, A. D., Bull, J. A. Synthesis of cis-C-iodo-N-tosyl-aziridines using diiodomethyllithium: reaction optimization, product scope and stability, and a protocol for selection of stationary phase for chromatography. J. Org. Chem. 78 (13), 6632-6647 (2013).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Improved procedure for the synthesis of gem-diiodoalkanes by the alkylation of diiodomethane. scope and limitations. J. Org. Chem. 73 (20), 8097-8100 (2008).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Intramolecular Simmons-Smith cyclopropanation. Studies into the reactivity of alkyl-substituted zinc carbenoids, effect of directing groups and synthesis of bicyclo[n.1.0]alkanes. J. Am. Chem. Soc. 132 (6), 1895-1902 (2010).
- Lim, D. S. W., Anderson, E. A. One-step preparation of functionalized (E)-vinylsilanes from aldehydes. Org. Lett. 13 (18), 4806-4809 (2011).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Convenient one-pot synthesis of (E)-β-aryl vinyl halides from benzyl bromides and dihalomethanes. Org. Lett. 10 (23), 5485-5488 (2008).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Preparation of (E)-(2-iodovinyl)benzene from benzyl bromide and diiodomethane. Org. Synth. 87, 170-177 (2010).
- Boxer, M. B., Yamamoto, H. Super silyl group for a sequential diastereoselective aldol-polyhalomethyllithium addition reaction. Org. Lett. 10 (3), 453-455 (2008).
- Seyferth, D., Lambert, R. L. Halomethyl-metal compounds: LXII. Preparation of diiodomethyl-metal compounds. J. Organomet. Chem. 54, 123-130 (1973).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate resolution. J. Org. Chem. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Armarego, W. L. F., Chai, L. L. C. . Purification of laboratory chemicals. , (2003).
