Методы изучения механизмов действия антипсихотических препаратов в<em> Caenorhabditis Элеганс</em

Caenorhabditis Элеганс простой генетический организм поддаются крупномасштабных прямой и обратной генетических экранов и химических генетических экранов. С. Элеганс чувствителен к широкому спектру биологически активных соединений, и поэтому успешно применяется для определения механизмов действия различных таких соединений. Например, биологически активных соединений изучены с помощью червя фармакогенетика включают агонисты рецептора ацетилхолина (например левамизол, никотина, морантел и Пирантела), анестетики (например, галотан), кофеин, ингибиторы холинэстеразы (например алдикарб, lannate и трихлорфон), фторид, ГАМК-связанных соединения (например ГАМК и мусцимол), ивермектин, паракват, форбол сложные эфиры и серотонина, связанных препараты (например, серотонина и imiprimine) ^3. Кроме того, С. Элеганс был использован для крупномасштабных экранов небольшой молекулы, что позволяет открытие нового биологически активного соединенияс и выявление новых генетических мишеней ^4.

С. Элеганс геном включает потенциальную антипсихотические препараты (APD) Цели консервативные у людей, в том числе генов, кодирующих белки, необходимые для синтеза нейромедиаторов и синаптической структуры и функции ^5. Таким образом, С. Элеганс нейрогенетики и методы нейробиологии предложение для обнаружения новых молекулярных механизмов действия ЛФД. У нематод, экспозиция APD на ранних стадиях развития производит задержку развития и при более высоких концентрациях, летальность ^2,6. Воздействие APD во взрослом возрасте вызывает поведенческие фенотипы. Например, клозапин воздействие подавляет передвижение и глотки накачку и повышает яйценоскость ^1,2,7.

APD-индуцированной задержка развития и летальность являются мощными фенотипы для крупномасштабных химических генетических экранов. Эти фенотипы комплекс в той мере, они, вероятно, имеют более одного клеточные и генетические Basiс. Поэтому такие генетические экраны ожидается выход разнообразные косвенные лекарственных препаратов. Тем не менее, наша лаборатория провела генов-кандидатов экраны и экран RNAi генома для гасителей APD-индуцированной задержки развития и летальности и успешно восстановлены гены, которые, вероятно, кодируют прямые цели, в том числе дофамина, инсулин и никотиновых рецепторов ацетилхолина ^2,8. Генетические экраны на основе APD-индуцированных поведения у взрослых, также привели к идентификации новых мишеней APD, и мы теперь проверки цели из обоих развития и поведения экранов у млекопитающих ^7. Таким образом, беспозвоночных химические генетический подход, чтобы обнаружить новые молекулярные механизмы действия ЛФД представляется, возможно ^5,8.

С. Элеганс глотки является органом, который включает в себя 20 нейронов, 20 мышечных клеток, и 20 вспомогательных клеток, завернутые базальной мембраной. Как и в сердца млекопитающих, глотки является автономнымй постоянно насосы еду в из внешней среды ^9. Ингибирование скорости насосного глотки компромиссы поглощение пищи, и, таким образом мутации или препараты, которые подавляют глотки насосную причиной задержки развития или ареста ^9. ЛФД ингибирования скорости глотки насосную, что составляет в части для их влияний на развитие и жизнеспособность ^1,2. Здесь мы используем атипичной APD клозапин в качестве примера для демонстрации анализы наркотиков для развития нематод и глотки накачки.