Méthodes pour étudier les mécanismes d'action des antipsychotiques dans<em> Caenorhabditis elegans</em

Caenorhabditis elegans est un organisme génétique simple prêtent à grande échelle écrans génétiques avant et arrière et des écrans génétiques chimiques. C. elegans est sensible à un large spectre de composés bioactifs et a donc été utilisée avec succès pour déterminer les mécanismes d'action de ces divers composés. Par exemple, les composés bioactifs étudiés en utilisant la pharmacogénétique à vis sans fin comprennent des agonistes des récepteurs de l'acétylcholine (par exemple, lévamisole, la nicotine, morantel, et pyrantel), anesthésiques (par exemple, l'halothane), la caféine, les inhibiteurs de cholinestérase (par exemple, l'aldicarbe, Lannate, et trichlorfon), le fluorure, le GABA-connexes composés (par exemple GABA et muscimol), l'ivermectine, le paraquat, les esters de phorbol et les médicaments liés à la sérotonine (par exemple, la sérotonine et imiprimine) ^3. Par ailleurs, C. elegans a été utilisé pour les écrans de petites molécules à grande échelle, permettant la découverte d'un nouveau composé bioactifs et l'identification de cibles génétiques nouveaux ^4.

Le C. génome elegans comprend médicament antipsychotique potentiel (APD) des cibles conservées chez l'homme, y compris les gènes codant pour des protéines nécessaires à la synthèse des neurotransmetteurs et pour la structure et la fonction synaptique ^5. Ainsi, C. elegans neurogénétique et offre de neurobiologie méthodes pour découvrir de nouveaux mécanismes moléculaires d'action des APD. Dans les nématodes, exposition APD tôt dans le développement produit un retard de développement, et à des concentrations plus élevées, la létalité ^2,6. Exposition APD à l'âge adulte produit phénotypes comportementaux. Par exemple, l'exposition clozapine inhibe la locomotion et du pharynx pompage et améliore la ponte ^1,2,7.

Retard de développement APD-induite et la létalité sont des phénotypes puissants pour grands écrans génétiques chimiques. Ces phénotypes sont complexes dans la mesure où ils ont probablement plus d'un basi cellulaires et génétiquess. Par conséquent, ces écrans génétiques devraient donner une variété de cibles indirectes de drogue. Cependant, notre laboratoire a effectué des écrans de gènes candidats et un écran ARNi à grande échelle pour des suppresseurs de retard de développement APD-induite et de la létalité et les gènes qui codent probablement des cibles directes, y compris la dopamine, l'insuline et les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine ^2,8 a réussi à récupérer. Cribles génétiques basés sur les comportements APD-induits chez l'adulte ont également conduit à l'identification de nouvelles cibles APD, et nous sommes maintenant la validation de cibles à partir des écrans à la fois développement et de comportement chez les mammifères ^7. Ainsi, une approche génétique chimique invertébrés de découvrir de nouveaux mécanismes moléculaires d'action des APD semble réalisable ^5,8.

Le C. elegans pharynx est un organe qui comprend 20 neurones, 20 des cellules musculaires, et les 20 cellules accessoires, enveloppés par une membrane basale. Semblable à cœur de mammifère, le pharynx est un autonomend pompes constamment aliment depuis l'environnement externe ^9. Inhibition de la vitesse de pompage du pharynx compromet l'absorption de nourriture, et donc des mutations ou des médicaments qui inhibent pharyngée pompage cause de retard de développement ou arrêter ^9. APD inhibent le taux de pompage du pharynx, soit dans le cadre de leurs effets sur le développement et la viabilité ^1,2. Ici, nous utilisons la clozapine APD atypique comme un exemple pour démontrer dosages de médicaments pour le développement des nématodes et du pharynx pompage.