JoVE Journal > Behavior
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
العربية

Automatically Generated
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.
Behavior

خلق الصور الديناميكية لتقلبات الدوبامين قصير الأجل مع LP-ntPET: أفلام الدوبامين من تدخين السجائر

Published: August 06, 2013
doi:
10.3791/50358
, , , , , ,
1Diagnostic Radiology,Yale University, 2Psychiatry,Yale University, 3Yale PET Center,Yale University, 4Biomedical Engineering,Yale University, 5Nuclear Medicine,Massachusetts General Hospital, 6Radiological Sciences,University of California, Irvine

Summary

نقدم نهجا التصوير PET رواية لالتقاط تقلبات الدوبامين الناجمة عن تدخين السجائر. الموضوعات التدخين في الماسح الضوئي (PET). وعلى غرار صور PET ديناميكية فوكسل تلو فوكسل في وقت من قبل LP-ntPET، والذي يتضمن مصطلح الدوبامين متفاوتة الوقت. النتائج هي "الأفلام" تقلبات الدوبامين في الجسم المخطط أثناء التدخين.

Abstract

نحن تصف الخطوات التجريبية والإحصائية لإنشاء أفلام الدوبامين في الدماغ من البيانات PET الحيوية. وتمثل الأفلام تقلبات دقيقة إلى دقيقة من الدوبامين الناجم عن تدخين سيجارة واحدة. يتم تصوير المدخن خلال تجربة التدخين الطبيعية في حين يتم الحد من آثار الخلط المحتملة الأخرى (مثل حركة الرأس، والتوقع، والجدة، أو النفور من التدخين بشكل متكرر).

نقدم تفاصيل تحليل دينا فريدة من نوعها. الأساليب التقليدية للتحليل PET تقدير الوقت ثابتة المعلمات نموذج الحركية التي لا يمكن التقاط التقلبات قصيرة الأجل في الافراج عن العصبي. يستند عملنا مع النماذج الحركية وتقنيات التحلل الأخرى التي تسمح للمعلمات زمنية متفاوتة 1-7 – تحليلنا – العائد فيلم الدوبامين. هذا الجانب من تحليل – الزمانية-الاختلاف – هو المفتاح لعملنا. لأن نموذجنا هو أيضا الخطية في المعلمات، هي عملية، حسابيا، لتطبيق في اله فوكسل المستوى. وتتألف هذه التقنية تحليل خمس خطوات رئيسية هي: مرحلة ما قبل المعالجة، والنمذجة، والإحصائية المقارنة، اخفاء والتصور. يتم تطبيق تجهيزها للبيانات PET مع 'HYPR' فريدة من نوعها مرشح المكانية 8 أن يقلل من الضوضاء المكانية لكن يحفظ المعلومات الزمنية الحرجة. يحدد النمذجة وظيفة متفاوتة الوقت الذي يقدم أفضل وصف للتأثير الدوبامين في 11 امتصاص C-raclopride. الخطوة الإحصائية يقارن نوبة من لدينا (LP-ntPET) نموذج 7 إلى النموذج التقليدي 9. اخفاء يقيد العلاج لتلك voxels أفضل وصفها النموذج الجديد. خرائط التصور وظيفة الدوبامين في كل فوكسل إلى نطاق اللون وتنتج فيلم الدوبامين. يتم عرض النتائج المؤقتة وعينة أفلام الدوبامين من تدخين السجائر.

Introduction

وعلى الرغم من الأدلة الدامغة من المخاطر الطبية وتدخين التبغ لا يزال يمثل مشكلة صحية كبيرة. هو ببساطة من الصعب جدا على الإقلاع عن التدخين. لا يزال أكثر من 20٪ من سكان الولايات المتحدة البالغين في التدخين ومعظم المدخنين الذين يحاولون الإقلاع عن التدخين الانتكاس في غضون الشهر الأول 10. للأسف، هناك عدد قليل من العلاجات المتوفرة للمساعدة في الإقلاع عن التدخين و / أو تقليل الاعتماد على النيكوتين. في المختبر لدينا، ونحن مهتمون في استخدام التصوير PET لفهم الإدمان والاعتماد من أجل المساعدة في تطوير أدوية جديدة للإقلاع عن التدخين وغيرها من المخدرات وأخذ.

ويعتقد أن الارتفاع السريع الدوبامين في الجسم المخطط لترميز المسؤولية الادمان من المخدرات والسلوكيات (11) والعودة السريعة لالدوبامين إلى خط الأساس قد تكون ذات صلة إلى الانسحاب واللاحقة التماس المخدرات. بالنسبة لبعض المواد التي تسبب الإدمان والسلوكيات مثل تدخين السجائر، وارتفاع الدوبامين الجسم المخطط هو قصيرة الأجل جدا (دقائق)؛ اله حجم الارتفاع ليست كبيرة (1-2X خط الأساس)، ومدى المكاني لهذه الاستجابات قد تكون محدودة للمشاريع الصغيرة الأقاليم الفرعية من المخطط.

التجارب على الحيوانات تبين بوضوح أن النيكوتين يسبب إفراز الدوبامين في النواة المتكئة من الفئران 12. ولكن المحاولات التي تستخدم في وقت مبكر التحليلات التقليدية – لتقدير التغيرات الدوبامين في البشر أثناء أو بعد النيكوتين أو التدخين أسفرت عن نتائج غير موثوق بها ومتناقضة 13-18. بعض هذه الدراسات سمح المدخنين لدخان خارج الماسح الضوئي. تسليم الآخرين النيكوتين فقط لهذا الموضوع. إلى أفضل إدمان الدراسة على السجائر، شرعنا في تطوير بروتوكولات التصوير أفضل وتكمل لهم التحليلات المتقدمة التي من شأنها أن تسمح لنا لالتقاط استجابة الدماغ على سلوك التدخين شبه الطبيعية.

التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) هي فريدة من نوعها بين تقنيات المسح الدماغ في قدرته على سبر الكيمياء العصبية في الدماغ البشري < EM> في الجسم الحي. العديد من استشفاف PET وجود لتعقب مستقبلات الدوبامين، وكثير منهم عرضة للمنافسة مع الدوبامين الذاتية. وللأسف، فإن الطرق التقليدية لتحليل الصور PET تقدير نسبة حالة مستقرة من المحتم أن التتبع مجانا، والمعروفة باسم المحتملة ملزم (مشابهة لأساليب في المختبر)، من صور PET الحيوية. يتم أخذ التغير الواضح في نسبة حالة مستقرة (على سبيل المثال، من الأساس إلى حالة التدخين) للإشارة إلى تغير الدوبامين. ولكن التغييرات الدوبامين المرتبطة بالإدمان عابرة بطبيعتها ذلك تقديرات كمية ثابتة للدولة هي معيبة. وعلاوة على ذلك، فإن متوسطات تحليل المنطقة من المصالح نموذجي تركيز التتبع على مناطق واسعة محددة تشريحيا، ومن المرجح أن يغيب عن استجابات الدماغ المترجمة للغاية – مثل تلك التي نتوقع من تدخين السجائر. قد عانوا دراسات PET السابقة من التدخين أيضا من حركة رؤوس المدخنين أثناء التدخين في الماسح الضوئي.

jove_content "> وظيفية التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI) يوفر القرار المكانية والزمانية اللازمة التي من شأنها أن تكون هناك حاجة لالتقاط الأحداث التي تقع في المناطق الفرعية من المخطط على نطاق والساعة الدقيقة ولكن الرنين المغناطيسي الوظيفي يفتقر إلى التحديد الجزيئي للPET. إشارة BOLD مستمد من وبالتالي التغيرات في تدفق الدم وneuronally وغير محددة جزيئيا وهكذا، ونحن استخدام PET – ولكن بطريقة جديدة وكان الهدف من هذا البروتوكول لتقدير الاستجابات الدوبامين وجيزة والمترجمة إلى التدخين ليعتقد أنهم تكمن وراء مظاهر الكيميائية العصبية من. حنين والسلوك بحث على المخدرات.

لتقدير العابرين الدوبامين التي يتم التقاطها في صور PET ديناميكية جعلت مع يغاندس مستقبلات الدوبامين، قدمنا ​​سابقا سلسلة من النماذج الحركية، يشار إليها مجتمعة ب "ntPET" لناقل عصبي PET 1،5،6،19، التي استندت إلى تقليدية ثنائية الأنسجة نموذج مقصورة لكن تم تدعيمه من خلال المصطلحات ل-اختلاف الوقت في DOPأمين والتفاعل بين الدوبامين والتتبع (أي المنافسة). وقد تم التحقق من صحة هذه النماذج ضد معيار الذهب. على وجه التحديد، وقد أثبتنا أن لدينا نماذج التنبؤ تركيزات الدوبامين على مر الزمن من البيانات PET في الفئران التي هي في اتفاق جيد مع القياسات microdialysis المكتسبة في وقت واحد 4،7 المزايا:. وكانت معظم الزوار من نماذجنا إما الخطية وغير المعلمية (NP -ntPET) 1 أو الخطية وحدودي (LP-ntPET) 7. النموذج الأخير مستمد من النموذج الخطي في وقت سابق عرضته ألبرت وآخرون. 20. الخطية هي عنصر أساسي للتنمية لأنه يؤكد أن تطبيق نماذج لبيانات ديناميكية على الصعيد فوكسل بسيطة حسابيا. في ورقة إثبات صحة مفهوم الأخيرة، كنا قادرين على خلق أفلام الدوبامين من موضوع الإنسان أداء مهمة موتور 3 وتبين أن الأفلام كانت حساسة لتوقيت المهمة الحركية كما هو متوقع. MOVIهي وفاق تمثيل مدار الساعة من مستويات الدوبامين في كل فوكسل في صورة ما. طرق فوكسل تلو فوكسل في PET تعاني عموما من إشارة إلى انخفاض نسبة الضوضاء، وذلك للحد من الضوضاء المتأصلة في منحنيات النشاط التي تستند إلى الوقت فوكسل (الشفرات)، ونحن نطبق عامل تصفية المكانية مبتكرة، 'HYPR'، 8 كشرط مسبق تجهيز الخطوة. هذه الخطوة يحفظ الخصائص الزمنية الرئيسية للvoxels الاستجابة مع الحد من الضوضاء.

التدخين هو أكثر من تسليم النيكوتين. السجائر تحتوي على 4،000 المواد الكيميائية بالإضافة إلى النيكوتين. في حين يعتقد النيكوتين لتكون مسؤولة في المقام الأول عن الآثار الأولية الادمان، جميع الاشارات الأخرى والمكونات الحسية للتدخين تصبح التسليح إلى المدخن المعتاد. لقد اخترنا لدراسة سلوك كامل للتدخين وهو ما يعني أننا بحاجة إلى أن تكون قادرة على المدخنين صورة بالتدخين بينما داخل الماسح الضوئي (PET). للأسف، مع التدخين ويأتي اقتراح رئيس. للقضاء على الحركة الفنية الرأس في الصور لدينا، ونحن نستخدم Vicra motioنظام N-تتبع (NDI أنظمة، واترلو، كندا) وتصحيح الحركة الحدث تلو الحدث كجزء من تكرارية، القرار الانتعاش إعادة الإعمار خوارزمية 21.

وقد صممت لدينا أساليب المسح وتحليل جديد لانتزاع والاستيلاء العابرين الدوبامين وجيزة والمترجمة التي هي فريدة من نوعها من التوقيعات استجابة الدماغ على إدمان المخدرات والسلوكيات. يقوم فوكسل تلو فوكسل، نماذجنا إنتاج مجموعة ديناميكية من الصور من تقلبات الدوبامين الجسم المخطط – أي "الأفلام الدوبامين". هذه الأفلام تمثل العلامات البيولوجية المكانية والزمانية جديدة من الإدمان ويمكن أن تكون بمثابة، مؤشر متعدد الأبعاد مباشرة من مخاطر الإدمان و / أو مؤشر على فعالية العلاج.

Protocol

الخطوط العريضة للالإجراء بأكمله، هو موضح أدناه، لإنتاج أفلام الدوبامين متعدد شريحة تتلخص في الرسم البياني في الشكل 1. قبل PET MR المسح الضوئي اكتساب MR المسح الهيكلي في يوم منفصل عن مسح PET. سوف MR المسح يوفر مرجعا التشريحية للصور PET. المعلمات اقتناء نموذجي لMRI الهيكلية هي: 3D MPRAGE MR نبض التسلسل مع TE = 3.3 ميللي ثانية، وزاوية الوجه = 7 درجات، سمك شريحة = 1.0 ملم، 0.98 ملم X 0.98 بكسل. ممارسة PET / الدورة التدخين اتخاذ الترتيبات اللازمة لهذا الموضوع لممارسة التدخين في حركة الماسح الضوئي PET سواء قبل الفحص أو، من الناحية المثالية، على زيارة سابقة إلى مركز PET. هذا سوف تجنب الارتباك أو عدم الراحة أثناء الفحص PET الفعلية. فإنه سيتم أيضا القضاء على الجدة من كونها في الماسح الضوئي للمرة الأولى. لأن سيمنز HRRT هو ارتفاع القرار ماسح ضوئي الدماغ، ونفق ضيقوليس هناك الحد الأدنى من براءة الذمة للمدخن لجلب السجائر لتعريفه / فمها. على الرغم من أن لدينا نظام متطور لمعالجة حركة الرأس، فإنه لا يزال من المستحسن أن يكون ممارسة التدخين المدخن بينما كان يحاول عدم التحرك له / رأسها. الاعداديه المريض رابعا خط ورابعا يجب إدخال من قبل ممرضة مسجلة وتجهيزها للمرفق في وقت لاحق إلى المضخة الذي يسلم التتبع. سيتم حقن الراسم في جسم المريض من خلال خط الرابع. رئيس الحركة مراقب يضعوا المجالات العاكسة إلى الأعلى من الرأس للموضوع. الليزر الاستطلاع النظام وجها لتتبع Vicra هو موقف مجالات عاكسة بمعدل 20 هرتز. هي التي تعلق على المجالات لجامدة، وعلى شكل صليب "أداة" ويتم إرفاق أداة لقبعة السباحة ليكرا التي يرتديها هذا الموضوع. وعرض في الوقت الحقيقي للموقف من أداة يجب استخدامها من قبل أفراد الدراسة إلى رصد حركة الرأس وللتأكد من أن التنفسي الليزر م ديه مشهدا من أداة وتسجيل موقف رئيس باستمرار لاستخدامها لاحقا في إعادة الإعمار صورة. إعداد مضخة حقن برنامج المضخة مع نموذج التسريب المناسبة لraclopride لتعظيم حساسية من الصور PET لتقلبات الدوبامين في جميع أنحاء المسح الضوئي وإدارة التتبع، 11 C-raclopride، باعتباره البلعة الأولي تليها التسريب المستمر. لتحديد المبالغ النسبية السليم للالتتبع ليتم تسليمها في البلعة الأولي مقابل ضخ، ونحن نتابع طريقة كارسون وآخرون. 22 لحساب نسبة الجرعة في بلعة إلى معدل ضخ ("Kbol" في وحدات من دقيقة ) أوتوا العلم من وظيفة استجابة دفعة من 11 C-raclopride في البشر. يتم التحكم في تسليم التتبع وفقا لبروتوكول معين بواسطة برنامج كمبيوتر في المنزل التي تحرك مضخة التسريب للبرمجة. بدء فلتر الهواءر "> للقضاء على التدخين السلبي من جناح PET أثناء التدخين، ضع كمية من الهواء فلتر (Movex المؤتمر الوطني العراقي، نورثهامبتون، PA) أمام الماسح الضوئي وفوق رأسه في هذا الموضوع. يترك مجالا للموضوع لجلب السجائر إلى تعريفه / فمها أثناء التدخين. يتم تشغيل عامل التصفية على قبل الدراسة، ويستخدم في جميع الأحوال إذا يتم تنفيذ عمليات التفحص متعددة. انتقال المسح الضوئي الحصول على انتقال دقيقة 9 مسح قبل الحقن من التتبع والاستحواذ على مسح PET. ويتم الحصول على إحالته إلى إنشاء خريطة 3D من معامل التوهين الخطي في جميع أنحاء الدماغ. يتم استخدام خريطة التوهين في إعادة إعمار الانبعاثات (PET) وصور. PET المسح الضوئي بدء الحقن وPET المسح الضوئي A شهادة تقني الطب النووي يجب أن إدارة التتبع. عموما، قام فريق من اثنين التكنولوجيين يبادر إدارة التتبع والحصول على البيانات PET في وقت واحد LY. مقاييس ومعايير التقييم في وقت التدخين إدارة استبيانات بسيطة، شفهيا، إلى هذا الموضوع مباشرة قبل ويلي التدخين. يجب تقييم المدخن له / لها حنين، ورضا من حنين، وارتفاع النيكوتين، ومشاعر النفور على مقياس من 1-100. تدخين من أجل القبض على الاستجابة الدوبامين إلى تجربة التدخين طبيعي، إرشاد المدخن لدخان التبغ في وتيرة الخاصة به، والدخان له العلامة التجارية الخاصة بها من السجائر، والأكثر أهمية، نفذ التدخين بنفسه، بدلا من أن النيكوتين أو السجائر من خلال الدراسة تدار أفراد. المدخنين – الذين كانوا ممتنعين منذ منتصف الليل السابق – دخان سيجارتين في الخلافة. وهم عموما يستغرق حوالي 10 دقيقة لإتمام كل السجائر. تصنيف المقاييس آخر المدخنين (كما ذكر أعلاه). مسح ما بعد PET استكمال مسح، وترسل إلى إعادة الإعمار عبر MOLAR باستخدام بيانات Vicraontent "> بعد اكتمال عملية الاستحواذ، وإعادة بناء البيانات وضع قائمة (رقم قياسي من كل حدث تسوس الفردية مع وقته، والمكان) إلى صور الانبعاثات. الخوارزمية المستخدمة في إعادة الإعمار مركزنا هو خوارزمية تكرارية (كارسون، باركر وآخرون يتم تضمين 21) بتصحيح للحركة على مستوى الحدث باستخدام التسجيلات Vicra عالية التردد. تصحيحات لمبعثر، التوهين، ميتة في الوقت، والتطبيع، والهندسة الماسح الضوئي، ونقطة انتشار الوظائف أيضا في الخوارزمية. وإعادة الإعمار تنتج سلسلة ديناميكية من الصور PET 3D في المختارة مسبقا الأطر الزمنية. MR السابقة للتجهيز وMR-PET تسجيل استخدام الخوارزميات القياسية لإزالة الجمجمة من هذا الموضوع في 23 صورة MR. وMR يجب أن يكون دو بجمجمة قبل مواءمة مع PET لأن معظم استشفاف لا تؤخذ بنسبة الجمجمة. تصفية البيانات PET ديناميكية مع HYPR تطبيق البديل منالمكانية طريقة التصفية، Backprojection مقيدة إلى حد كبير (HYPR-LR) لجميع الصور PET بطريقة الإطار حسب الإطار بعد أعمال مسيحي وآخرون. 8،24. نداء من HYPR-LR هو أنه يقلل من الضوضاء المكانية دون المهينة المعلومات الزمانية في كل فوكسل أننا سنستخدم لخلق أفلام الدوبامين لدينا. محاذاة البيانات إلى قالب PET MR محاذاة PET البيانات إلى MR هذا الموضوع إلى تسفر عن تحول مصفوفة 1. (هذا ما يحدث عادة مع صورة من في مسح PET في وقت مبكر.) تسجيل البيانات MR إلى قالب MR القياسية لانتاج التحول مصفوفة 2. الجمع بين التحولات 1 و 2 لتسجيل البيانات PET HYPR مفلتر إلى الفضاء قالب قياسي. البيانات هي الآن في مكان التشريحية القياسية مع voxels الخواص (2 مم × 2 مم × 2 مم). تطبيق قناع الجسم المخطط Raclopride لديه إشارة كافية إلى النقيض الخلفية لاستخدامها فقط في المخطط. هذه هي منطقة من الدماغالتي تورطت في إدمان المخدرات. بعد مارتينيز وآخرون. 25 تطبيق قناع من المخطط قبل صواري (المخطط البطني، المذنبة الظهرية، putamen الظهرية) لجميع البيانات PET في الفضاء القالب. يناسب مقرها فوكسل من نموذجين تحديد وظائف الدوبامين استجابة ليرة لبنانية، ntPET اختيار وظائف استجابة تتسق مع الاستجابات الدوبامين ممكن لحافز. من خلال تحديد مجموعة معينة من وظائف ردا على ذلك، يمكن للمرء أن تحد من شكل وتوقيت الردود الدوبامين المقدرة على المنحنيات التي من المتوقع لتحفيز لدينا خاصة. للتدخين، فإننا نتوقع ارتفاعا الأحادي الواسطة وسقوط تركيز الدوبامين (أ "غاما VARIATE" على شكل منحنى). في حالة التدخين في 45 دقيقة في المسح، والأسر من وظائف الاستجابة مع "الاقلاع" أوقات 40 دقيقة (للسماح لبعض الترقب) وبعد ذلك يتم تضمين. تطبيق نموذج LP-ntPET تناسب وزارة الدفاع LP-ntPETش إلى الشفرات PET في كل فوكسل الفردية في المنطقة ملثمين وفقا لطريقة نورماندين وآخرون. 7. ويظهر المعادلة التشغيلية للنموذج في 3A الشكل. لا يتجزأ من المنتج من TAC PET مع كل وظيفة استجابة يصبح مجموعة من الوظائف أساس الخطية التي تسهم في نموذج (انظر مصطلح آخر في المعادلة التشغيلية). لأن LP-ntPET هو، أساس الأسلوب الخطي القائم على وظيفة لتركب البيانات PET ديناميكية، فإنه يمكن تنفيذها بسرعة لتقدير كل من (أ) معلمات الحركية التي تحكم عمل التتبع، و (ب) رفيعة وقت الدوبامين النسبي تغير تركيز خلال الدورة المسح الضوئي، في كل فوكسل. إنشاء خرائط WSSR تسجيل المبلغ المرجح لمخلفات المربعة (WSSR) خريطة للنوبة من LP-ntPET للبيانات في كل فوكسل (WSSR LP-ntPET) للاستخدام، أدناه. تركيب نموذج في كل فوكسل تنتج صورا من المعلمات التتبع: R 1، ك 2 </ دون>، ك 2A، وγ. R1 هو قيمة التدفق النسبي، ك 2 هو معدل هروب رأس المال في المنطقة إشارة، ك 2A هو معدل هروب رأس المال واضحا في المنطقة المستهدفة، وγ هو ضخامة إشارة الدوبامين. مجموع المرجح لمخلفات المربعة في كل فوكسل يمكن اعتبار كصورة كذلك. تطبيق (التقليدية) الأنسجة المرجعي Multilinear نموذج (MRTM) تناسب نموذج MRTM بعد 9 إلى بيانات النشاط الوقت PET في كل فوكسل الفردية في المنطقة ملثمين. MRTM هو النموذج الخطي – تطبق عادة على البيانات PET الديناميكية – وهذا هو مطابق ليرة لبنانية، ntPET إلا أنها تفتقر إلى مصطلح الدوبامين متفاوتة الوقت. MRTM المناسب أن عائدات البيانات فوكسل الحكيم تقديرات ثلاثة فقط الصور حدودي: R 1، ك 2، ك 2A. تسجيل المبلغ المرجح لخريطة مربعات نوبة من MRTM (WSSR MRTM) للبيانات في كل فوكسل كذلك. <لى> احتساب F-خريطة إنشاء خارطة F من مجموع المربعات الخرائط عن طريق حساب F-الإحصائية في كل فوكسل في القناع. وF-الإحصائية يقارن WSSR LP-ntPET إلى MRTM WSSR، وتصحيح الاختلافات في درجات الحرية في نوبات كل منها. عتبة F-خريطة عتبة F-خريطة بقيمة أن يترجم إلى احتمال P <0.05 (يعتمد على درجة من الحرية في يناسب النموذج). عتبة هو نفسه في كل فوكسل. Binarize الخريطة لجعل الجديد "قناع أهمية" أن يحتفظ فقط تلك voxels في المخطط التي هي نوبة (إحصائيا) أفضل مع LP-ntPET من MRTM مع الشفرات PET. تحديد قناع أهمية إجراء المورفولوجية "فتح" (تآكل تليها تمدد) على أهمية قناع للقضاء على صغيرة، مجموعات معزولة من voxels أن نفترض أن ذلك يعود إلى الضوضاء. يتم استخدام الخواص 2 × 2 × 2 فوكسل نواة لإعادةنقل مجموعات معزولة من voxels بأقطار من 2 voxels أو أصغر. لدينا الآن قناع أهمية النهائي. إنشاء 4D فيلم الدوبامين في اللون تخزين قيمة منحنى الدوبامين المقدرة تطبيع كتبها k 2A في كل فوكسل في قناع Signifcance النهائي. وتشكل هذه البيانات "صور الدوبامين تطبيع"، وسوف يكون 4 الأبعاد. هم، على نحو فعال، وجدت قيمة الدوبامين النسبي في كل نقطة زمنية لكل فوكسل أن يكون رد الدوبامين كبيرة في التحفيز. إنشاء سلسلة صورة مرمزة من خلال تطبيق جدول بحث لون إلى الصور الدوبامين تطبيع. تراكب الصور الدوبامين مرمزة على المقابلة MR صورة القالب. حفظ سلسلة من الصور مرمزة كملف *. ملف PNG. هذا هو شريحة واحدة "فيلم الدوبامين". ترتيب الأفلام الدوبامين لكل شريحة تحتوي على المخطط البطني في فيلم واحد. هذا الترتيب هو فيلم الدوبامين متعدد شريحة. تحليل البيانات التدخين والتحكم في البيانات SIMilarly تؤدي نفس التحليل على بيانات من كل حالة تجريبية لفحصها. لهذا المشروع، ونحن المكتسبة وتحليل البيانات لكل مادة في شرطين منفصلة: التدخين والتحكم (ممنوع التدخين). قارن التدخين السيطرة عليها من خلال بناء مركب الدوبامين فيلم إنتاج الأفلام الدوبامين لنفس الموضوع في ظروف مختلفة، على سبيل المثال خط الأساس أو الشام المهمة مقابل التدخين. إنتاج "فيلم مركب الدوبامين" لموضوع واحد لجميع شرائح من المخطط لخط الأساس والتدخين. تشغيل فيلم تلعب "متعدد شريحة الفيلم الدوبامين" (كما هو موضح في النتائج) للكشف عن الأنماط المكانية والزمانية التي تشكل استجابة الدوبامين في الدماغ فريدة من نوعها لتدخين السجائر.

Representative Results

الشكل 2. آثار اثنين من مرشحات مختلفة المكانية HYPR على نعومة للبيانات النشاط الوقت في فوكسل الجسم المخطط واحد. الصف العلوي: 11 C-raclopride الصور الانبعاثات PET من إطار 3 دقائق تركزت في 46.5 دقيقة (وليس تصفيتها وتصفيتها مع 3 × 3 × 3 فوكسل النواة، وتمت تصفيتها من قبل 5 × 5 × 5 فوكسل النواة). الصف الأوسط: 11 C-raclopride الصور الانبعاثات PET من إطار 3 دقائق تركزت في الدقيقة 61.5 (وليس تصفيتها وتصفيتها مع 3 × 3 × 3 فوكسل النواة، وتمت تصفيتها من قبل 5 × 5 × 5 فوكسل النواة). الصف السفلي: وقت المقابلة منحنيات آخر من نفس الموقع فوكسل واحدة في ظهري المذنبة اليسار. لاحظ أن تراجع واضح في 11 C-raclopride امتصاص (بسبب إفراز الدوبامين) في وقت التدخين هو الحفاظ على الرغم من أن يخف ضجيج مع أكبر حجم التصفية. الشكل (3). مجموعة مختارة من وظائف الدوبامين استجابة ممثل التي كانت قبل COMputed لتركيب نموذج LP-ntPET إلى بيانات النشاط الوقت PET في كل فوكسل وفقا لنورماندين وآخرون. 7. في حالة نموذج التدخين لدينا، وتدخين السجائر تبدأ بعد 45 دقيقة يبدأ التتبع الحقن. حتى لو الردود الدوبامين الجسم المخطط ترميز تحسبا للتدخين – على سبيل المثال، بسبب التعامل مع السيجارة أو العظة الأخرى التي يتنبأ التدخين – نحن مسبب أن مهام استجابة يمكن بأمان أن يقتصر على المنحنيات التي تقلع من خط الأساس وقت سابق لا يتجاوز 5 دقائق قبل التدخين (أ). وبالمثل، فإن منحنيات تقتصر على الاقلاع مرات في موعد لا يتجاوز 15 دقيقة بعد بدء التدخين. منحنيات مع الاقلاع مرات في 40 دقيقة تمثل استجابات الدوبامين ممكن نظرا لتوقع (ب) وظائف استجابة الممثل اتخاذ جميع الخروج من خط الأساس في 45 دقيقة؛. الوقت عندما يبدأ التدخين. يتم إنشاء 500 وظائف مختلفة استجابة معقولة. للتوضيح، المؤامرات في <STRONG> (أ) و (ب) عرض فقط عينة من الأشكال منحنى والأوقات الاقلاع. الشكل 4 (أ) معادلة التشغيلية للنموذج LP-ntPET. هذا النموذج هو الخطية في المعلمات (R 1، ك 2، ك 2A، γ) والذي يسمح حساب سريع من تقديرات معلمة في كل فوكسل داخل قناع الجسم المخطط. (ب) من الصور حدودي (R 1، ك 2، ك 2A، γ ) لشريحة الدماغ الاكليلية واحد لموضوع واحد. على الرغم من γ وحدها هي المعلمة التي تكود حجم استجابة الدوبامين، وتقدير وقت واحد من جميع المعلمات التتبع 4 ضروري لتتناسب مع نموذج لبيانات النشاط الوقت في كل فوكسل. الشكل 5. نوبات من النماذج التقليدية (MRTM) والجديدة (LP-ntPET) إلى بيانات النشاط الوقت من فوكسل في المذنبة اليسار. MRTM صالح هو باللون الأزرق. صالح LP-ntPET هو باللون الأحمر. <pالطبقة = "jove_content"> الشكل (6) (أ) يبين مجموع مرجح من البقايا التربيعية (WSSR) من MRTM و (ب) من LP-ntPET يناسب للبيانات في كل فوكسل الجسم المخطط. تتم مقارنة الصور WSSR اثنين المنتجة من نفس البيانات لإنتاج خريطة للF-نسبة في كل فوكسل (أي F-خريطة)، كما هو موضح في (ج) (د) هو thresholded اف الخريطة في P <0.05 لإنتاج خريطة أهمية ثنائي (راجع الخطوة 2.10 من البروتوكول). لن الأطر الزمنية، و4 معلمات من نموذج LP-ntPET، وعتبة لF-الإحصائية المقابلة لمستوى الاحتمالات، P <0.05 (لمدة 90 دقيقة من البيانات اهمال في اطر 3 دقائق، وعتبة 4.23) (ه ) ويتم ترشيح خريطة أهمية مع فلتر المورفولوجية (وهي "فتح") للقضاء على المجموعات الصغيرة من voxels التي هي الأكثر احتمالا لتمثيل الضوضاء. قناع أهمية نهائي يحفظ فقط تلك voxels في المخطط الذي وتناسب أفضل الشفرات (القانون الأساسيistically) من خلال نموذج LP-ntPET خلافا لنموذج MRTM التقليدية، وبالتالي يعتقد انها تحتوي على استجابة الدوبامين إلى التدخين. هذه العتبة لا يصحح للمقارنات متعددة. بدلا من ذلك، لحمايتها من النتائج الإيجابية الكاذبة، ونحن خلق أقنعة أهمية النهائي لحالة السيطرة وكذلك (انظر الشكل 7 وخطوات البروتوكول 1،8 حتي 1،10). ويبين الشكل 7 (أ) واحدة شريحة الاكليلية من قناع أهمية النهائية لحالة التدخين في موضوع واحد. الشكل (ب) يبين أهمية قناع النهائية لموضوع المناظرة وشريحة في حالة خط الأساس. وجود مجموعات من voxels الاحتفاظ بها في قناع من التدخين في مقابل غياب شبه الكامل للمجموعات في قناع من السيطرة يدعم الزعم بأن الأفلام الدوبامين (انظر أدناه) ليست مجرد أحداث الصدفة أو الأحداث المتعلقة الضوضاء في البيانات. (ملاحظة: النشاط حقن – وهووبالتالي د إشارة إلى نسبة الضوضاء – كانت في الأساس وظروف التدخين مقارنة). الرقم 8. الفيلم الدوبامين من شريحة واحدة من الدماغ في اتجاه الاكليلية يبين مستوى الدوبامين الإطار حسب الإطار النسبي إلى القاعدية مستوى الدوبامين (يستريح). (أ) ويعرض الفيلم لحالة خط الأساس و (ب) ويظهر الفيلم من في حالة التدخين. يتم ترميز مستويات الدوبامين في اللون. على وجه التحديد، والألوان – يظهر في شريط اللون مع القيم العددية المقابلة – تمثل التغيير في الدوبامين فوق مستوى القاعدية كنسبة مئوية من القاعدية. مرة أخرى، تظهر مستويات الدوبامين فقط عن voxels في قناع أهمية النهائية التي تتجاوز P <0.05 مستوى الدلالة. الشكل 9. متعددة شريحة، شرط متعددة فيلم الدوبامين لنفس الموضوع، كما في الشكل (8) مع جميع شرائح من المخطط البطني عرض في وقت واحد و أو شروط خط الأساس والتدخين. الشكل 1. انسيابي من التجربة وإجراءات تحليل الصور (AC). انقر هنا لعرض أكبر شخصية . الشكل 2. آثار مرشحات HYPR من مختلف حجم النواة على الصور (العليا والمتوسطة) في الوقت المحدد ومنحنيات النشاط (القاع) في فوكسل واحدة. انقر هنا لعرض أكبر شخصية . / files/ftp_upload/50358/50358fig3.jpg "/> الشكل (3). أمثلة على وظائف استجابة الدوبامين أن الإقلاع في (أ) 40 دقيقة أو (ب) 45 دقيقة بعد حقن التتبع. الشكل 4. الصور التي تم إنشاؤها بواسطة حدودي تركيب المعادلة التشغيلية LP-ntPET (أ) للبيانات PET. (ب) يتم تقييم صور المقابلة لمعلمات 4 من هذا النموذج، R 1، ك 2، ك 2A، γ، للالمخطط وأظهرت مضافين على شريحة MR المناظرة. انقر هنا لعرض أكبر شخصية . iles/ftp_upload/50358/50358fig5.jpg "/> الشكل 5. نوبات من MRTM (الازرق) وLP-ntPET (الأحمر) نماذج لبيانات النشاط الوقت من فوكسل واحد. الشكل (6). الصور حدودي من WSSR ل(أ) تتم مقارنة MRTM و (ب) LP-ntPET. الخرائط WSSR منها لإنشاء F-خريطة (ج)، التي هي بدورها thresholded إلى قناع ثنائي (د) ثم يصفى إلى إنتاج قناع أهمية النهائي. انقر هنا لعرض أكبر شخصية . الرقم 7. مقارنة أقنعة Signifcance النهائي للتدخين (أ) والتحكم <stroنانوغرام> (ب) شروط لنفس الموضوع. الرقم 8.Single شريحة الفيلم الدوبامين لموضوع واحد في التحكم ('الراحة') وظروف التدخين. انقر هنا لعرض الشكل 8 . الرقم 9.Multi شريحة الفيلم الدوبامين لموضوع واحد في (أعلى) التدخين و(القاع) السيطرة ('الراحة') الظروف. انقر هنا لعرض الشكل 9 .

Discussion

النتائج في الأدب PET على استجابة الدوبامين إلى التدخين تتعارض 13-18. قد يكون هناك أسباب كثيرة لهذا. تنشأ الصعوبات المنهجية المختلفة مع أي محاولة لصورة تدخين السجائر. على أقل تقدير، يجب على المرء أن يتعامل مع الحركة الفنية المحتملة في البيانات، والتعرض دخان التبغ غير المباشر للباحثين، والتغيرات متواضعة وقصيرة الأجل في الدوبامين التي تسبب تغيرات خفية فقط لامتصاص والإبقاء على التتبع، 11 C-raclopride .

الحث الاصطناعي للاستجابة كبيرة ومتواصلة من الدوبامين قد يكون من الممكن عن طريق إعطاء حقنة الرابع من جرعة كبيرة من النيكوتين. ومع ذلك، فإن هذا يكون مخالفا لأهدافنا الأساسية في خلق أفلام الدوبامين من تدخين السجائر. كان لدينا نية لدراسة وبعناية بقدر الإمكان الاستجابة الدوبامين إلى السلوك بأكمله من التدخين. في مجال البحوث إدمان، ويتم تمييز مهم بين إدارة السلبيمن الأدوية لموضوع والإدارة الذاتية. كان هدفنا هو صورة الإدارة الذاتية – عن التدخين المدخن له / لها العلامة التجارية المفضلة الخاصة من السجائر – من أجل التقاط وتميز استجابة الدوبامين وجيزة إلى التدخين. تحليلات PET تفترض عادة أن الآثار المترتبة على المخدرات أو التحدي الآخر هي نسبية طويلة الأمد لمدة الفحص. وبالتالي التدخين التصوير مطلوب الابتكارات في مجال النمذجة والتجريب في مع PET.

الخطوات الحاسمة في بروتوكول لدينا

تيسير التدخين في الماسح الضوئي

  1. من أجل صورة الإدارة الذاتية (أي التدخين) كان علينا أن القضاء على دخان التبغ غير المباشر بما يرضي صحتنا البيئية وإدارة السلامة. وقد تحقق ذلك من خلال استخدام نظام الترشيح الهواء المحمولة التي تسحب الهواء المحيط هذا الموضوع من خلال مرشح HEPA لإزالة الجسيمات. وقد تم تجهيز وحدة مع غطاء محرك السيارة واضحة تناول على شكل قبة التي يمكن تخفيضها أكثر من طنالوجه هو الموضوع ولكن ليس إعاقة له / لها التدخين.
  2. التدخين يؤدي الى حركة الرأس – حتى لو يتم طلب المدخنين على تحريك يده وعلى رؤوسهم لا يزال. الحركة خلال إطار زمني واحد يحط وظيفة نقطة الانتشار من الماسح الضوئي. وهذا هو، فإنه يساهم في طمس في الصور. حركة الرأس أثناء المسح يعني أيضا أن الرأس هو في المواقف المختلفة أثناء الانبعاثات وانتقال العدوى. هذا يمكن أن يؤدي إلى عدم تطابق القطع الأثرية عندما يتم تطبيق الفحص انتقال لتصحيح التوهين. يعالج نظام تتبع رئيس Vicra كل من هذه القضايا، ويعتبر عموما لتمثيل حل للدولة من بين الفن لمشكلة 26.

تعظيم حساسية من امتصاص 11 C-raclopride إلى تغييرات صغيرة في مستويات الدوبامين

  1. وقد أشارت عمل محاكاة السابقة من قبل مجموعتنا أن حساسية للتغيرات في مستويات الدوبامين ليست موحدة طوال مدة المسح إذا كان التتبع هو administered عن طريق حقن بلعة 27. من ناحية أخرى، وهو البلعة الأولي من التتبع تليها يبدو أن التعادل كثيرا من حساسية البيانات PET للتدخين في أي وقت أثناء الفحص والتسريب البطيء.
  2. التغييرات التي يسببها التدخين في الدوبامين هي صغيرة بالنسبة إلى الضوضاء في البيانات PET أنفسهم. مقيدة إلى حد كبير إعادة الإعمار Backprojection (HYPR) 8،24 هو وسيلة شعبية من تجانس البيانات الرنين المغناطيسي الوظيفي الذي تم تطبيقه مؤخرا على الحيوانات الأليفة. هذه التقنية تجانس المكانية يقلل من الضوضاء دون طمس الخصائص الزمنية للبيانات ونحن مهتمون فيها وهذا هو، والانحرافات في المنحنيات والنشاط الوقت الذي تمثل المنافسة من التتبع مع ​​الدوبامين الذاتية. عملنا الأولية تشير إلى أن هناك 28 هو الاختيار الأمثل للمرشح HYPR أن يزيد الفرق في thresholded F-خرائط (أي الفرق في عدد من voxels المحتجزة) بين التدخين وكونديت خط الأساسالأيونات. المرشح الأمثل (المختار للبيانات المقدمة) ربما يعتمد على مطابقة السليم للحجم نواة HYPR إلى حجم تقريبي للمنطقة التنشيط (انظر الشكل 2).
  3. التغييرات التي يسببها التدخين في الدوبامين هي وجيزة. لا مناسبة تماما أساليب التحليل PET التقليدية الى القبض على الأحداث العصبي عابر 25،29. لقد تميزت أوجه القصور في التحليلات التقليدية المختلفة باستخدام دراسات المحاكاة والبيانات الإنسان 30. لهذه الأسباب، وقد وضعت مختبرنا والتحقق من صحة عدد من التقنيات الرياضية لنمذجة أثر العابرين الدوبامين على البيانات PET 1-7. وكان الابتكار الأخيرة التي نورماندين وآخرون. 7 إلى خطي نموذجنا ntPET الأصلي بحيث يمكن تطبيقها على المستوى فوكسل. نتيجة لذلك هو فيلم الدوبامين مثل تلك الواردة في هذه الوثيقة. وقد تم التحقق من صحة الجوانب الرئيسية من طرقنا لتقدير العابرين الدوبامين في البيانات PET previouslY: في الفئران التي تمر PET في وقت واحد وmicrodialysis 4 والبشر في أداء إصبع التنصت مهمة 3،4.
  4. مطلوب نوعا من الاختبار الإحصائي لعزل التغييرات المخلصين في الدوبامين تمييزا لها عن الأحداث فرصة. لقد اخترنا لاستخدام F-الإحصائية (ويعرف أيضا باسم "F-نسبة") لتحديد المناطق (أي voxels) للصورة التي هي الأكثر احتمالا لاحتواء ردود الدوبامين كشف وقابلة للقياس الكمي. يتم استخدام F-الإحصائية لمقارنة مبالغ من المربعات من نوبات من نموذجين متداخلة إلى نفس بيانات النشاط الوقت. في هذه الحالة، قارنا مناسبا من التقليدية نموذج غياب A-متفاوتة الوقت الدوبامين الأجل مع شركائنا أدخلت مؤخرا نموذج LP-ntPET يحتوي على الأجل تعتمد على الوقت لتقلبات الدوبامين. يتم الاحتفاظ فقط تلك voxels من أجلها F-نسبة يتجاوز عتبة الإحصائية الواردة في الفيلم الدوبامين النهائي.

قيود على تفسير نتيجة قدم

<OL>
  • نتيجة العينة المقدمة هنا هو، بالطبع، وليس دراسة كاملة. ومن شأن دراسة مستفيضة للتدخين تنطوي على حالة خط الأساس، وهي حالة التدخين، والتدخين حالة الشام للسيطرة على إطلاق الدوبامين الحركة التي يسببها – تمييزا لها عن قطعة أثرية الحركة (انظر أعلاه). هذه الدراسات ما زالت جارية في مختبرنا.

    وتجدر الإشارة إلى أن تشييد الشام حالة التدخين المناسبة أبعد ما يكون عن البساطة. للمدخنين، قد مجرد قانون لجلب السيجارة غير المضاءة إلى أفواههم أن يكون مجزيا، وبالتالي إطلاق الدوبامين. وبالتالي، فإن الرقابة على الحركة ولكن ليس لتوقع ربما تكون حركة السيارات الموجهة من الجهد للمقارنة والتردد لاتخاذ نفث على السجائر لكنها ليست الحركة التي لا يمكن في أي حال من الأحوال المرتبطة بالتدخين مثل الضغط على زر أو التلاعب كائن دليل .

  • ومن المعروف جيدا أن إذا تم إجراء المقارنات بما فيه الكفاية، وسوف تكون هناك نتائج فرصة أن يتجاوز عتبة معينة الإحصائية قديم 31. المقارنات ونحن نبذل ما بين نوبة من النموذج التقليدي ونوبة من نموذج LP-ntPET في كل voxels في المخطط. في الوقت الحاضر، ونحن لا تصحيح رسميا للمقارنات متعددة (على سبيل المثال، "تصحيح Bonferroni"). بدلا من ذلك، لدينا تطبيق تحليل الفيلم الدوبامين إلى حالة خط الأساس بالإضافة إلى حالة التدخين. إذا كان لدينا فيلم الدوبامين التدخين كانت مجرد نتيجة للفرصة، فإننا نتوقع نفس الكثافة من المناطق التنشيط (عدد voxels فوق عتبة) في الأساس كما في البيانات التدخين. هذا هو ليس هو الحال بوضوح (انظر الشكل 7).
  • بالتأكيد، واستنساخ أسلوبنا هو قضية هامة ذات صلة. ويتوقع المرء أن دماغ المدخن ينبغي أن تستجيب على نحو مماثل لتدخين سيجارة واحدة اليوم أو غدا أو الأسبوع المقبل. نحن منخرطون حاليا في تقييم استنساخ-إعادة الاختبار اختبار من الأفلام الدوبامين لدينا.

    • مستقبل

    jove_content "> لقد قمنا بتطوير نموذج جديد للPET امتصاص التتبع في وجود تذبذب على المدى القصير في مستوى الناقلات العصبية الذاتية. لأن هذا النموذج هو الخطية في المعلمات، ويمكن حسابها بسرعة وبسهولة في العديد من voxels. نقطة النهاية من تركيب مثل هذه نموذج للبيانات PET على أساس فوكسل تلو فوكسل هو "فيلم". للدراسات مع D2 مستقبلات التتبع، 11 C-raclopride، نقطة النهاية هو فيلم الدوبامين. الدوبامين هو ناقل عصبي الرئيسية المشاركة في معالجة الدماغ من المحفزات مجزية الذي يؤدي إلى الإدمان. لأن بعض المحفزات (وأبرزها السجائر والكحول) إحداث تغييرات الدوبامين خفيفة فقط وربما لم يدم طويلا، يجوز للأفلام لديها إمكانات أكبر من أجل دراسة إساءة استخدام هذه المحفزات اثنين. اذا كنا نستطيع استخدام لدينا أفلام الدوبامين لتحديد الأنماط المكانية والزمانية من إطلاق الدوبامين التي تدل على الاعتماد أو خطر الاعتداء، ثم يمكن لهذه الأنماط تكون بمثابة علامات المرض، وخطر المرض، و- على افتراض أن النماذج تتسم بنوع عكسها – مؤشرات (الدوائية أو المعرفي) فعالية العلاج.

    ليس هناك شيء حول أفلامنا أن يقيد لهم نظام الدوبامين. كل ما هو مطلوب هو التتبع PET لهدف الفائدة التي تعتبر حساسة ل(أي displaceable بسهولة من قبل) التقلبات في يجند الذاتية لنفس الهدف. حتى الآن، كان هناك وقف التقدم لتحديد استشفاف PET التي تعتبر حساسة موثوق بها إلى الناقلات العصبية الذاتية الأخرى من الدوبامين. A مراجعة الأدبيات السيروتونين في عام 2010، على سبيل المثال، ورسمت صورة واقعية لدينا قدرة محدودة الحالي للكشف عن إطلاق السيروتونين مع PET 32. في الآونة الأخيرة، كانت هناك بعض التطورات المشجعة. وقد أفاد عدد من المنشورات حساسية من استشفاف السيروتونين على المرتفعات في السيروتونين الذاتية في الرئيسيات غير البشرية 33-36 لكن الحقل ينتظر مظاهرات مماثلة في البشر. كما ناقشنا في مكان آخر <سوب> 37، حساسية للتغيرات في تركيز ناقل عصبي الذاتية يبدو أن تتألف من المعدل الأمثل للنزوح من مستقبلات جنبا إلى جنب مع سهولة هروب رأس المال من التتبع من الأنسجة إلى الدم. مرة واحدة وقد تم التحقق من صحة بروابط السيروتونين وتبين أن لديها مثل هذه الخصائص، ثم سيكون أيضا أفلام السيروتونين ممكن.

    في الوقت الحاضر، معظم الدراسات PET مع مستقبلات استشفاف يؤدي إلى توليد الصور حدودي. صورة حدودي هو عبارة عن خريطة من معين التتبع الحركية المعلمة نموذج تقييم في كل فوكسل في كائن (أي الدماغ). تطبيق النماذج التقليدية مثل SRTM 38،39 أو واحد أو اثنين من الأنسجة نموذج مقصورة غلة الصور حدودي من ري، المعلمة تدفق الإقليمية، أو BP، والقيمة المحتملة ملزم الإقليمية. كل من هذه المعلمات الثوابت الفسيولوجية التي يعتقد أنها تمثل العمليات التي هي في حالة مستقرة. في بعض الأحيان، ومع ذلك، فإن نظام و / أو عملية إدارة النزاهة المؤسسيةالعمليات القبض هي متقلب. وهذا يعني أنها هي عابرة. هذا هو الحال مع استجابة قصيرة الأجل من الدوبامين لتدخين السجائر. في مثل هذه الظروف، فإنه ليس من الممكن لتوصيف الدوبامين عابرة مع صورة حدودي واحد. كما أنها ليست مناسبة لنمذجة البيانات مع النموذج الذي هو حصرا للوقت ثابتة في المعلمات. هناك حاجة لنموذج مع الأجل متفاوتة الوقت لوصف التغيرات تركيز الدوبامين في الجسم المخطط ردا على التدخين. الناتج الطبيعي لمثل هذا النموذج عند استخدامها مع التتبع الدوبامين، هو فيلم من الدوبامين. هذا هو شكل جديد من إخراج صورة وظيفية التي من المرجح أن تحفز وتتطلب أشكالا جديدة من التحليل لتعظيم فائدتها.

    Disclosures

    The authors have nothing to disclose.

    Acknowledgements

    الكتاب أشكر أعضاء فريق PET الكيمياء مركز ييل لالتتبع التوليف، وفريق التصوير لحقن التتبع والحصول على الصور والسيدة شيلا هوانغ لخبير تصميم مخطط بياني.

    وأيد الكثير من تطوير تقنيات ntPET بواسطة R21 AA15077 إلى E. موريس. ويدعم K. كوسجروف بواسطة K02 DA031750.

    Materials

    Name of Reagent/Material Company Catalog Number Comments
    Vicra NDI Systems, Waterloo, Canada    
    HRRT Siemens    
    Air Filter Movex, Inc, Northampton, PA LFK 175 With extractor and clear hood
    11C-raclopride     prepared at Yale PET Center from O-Desmethyl precursor
    O-Desmethylraclopride ABX advanced biochemical compounds, Radeberg, Germany Product #1510 Precursor of 11C-raclopride
          Table 1. Materials used.

    DOWNLOAD MATERIALS LIST

    References

    1. Constantinescu, C. C., Bouman, C., Morris, E. D. Nonparametric extraction of transient changes in neurotransmitter concentration from dynamic PET data. IEEE Trans. Med. Imaging. 26, 359-373 (2007).
    2. Constantinescu, C. C., et al. Estimation from PET data of transient changes in dopamine concentration induced by alcohol: support for a non-parametric signal estimation method. Phys. Med Biol. 53, 1353-1367 (2008).
    3. Morris, E. D., Constantinescu, C. C., Sullivan, J. M., Normandin, M. D., Christopher, L. A. Noninvasive visualization of human dopamine dynamics from PET images. NeuroImage. 51, 135-144 (2010).
    4. Morris, E. D., Normandin, M. D., Schiffer, W. K. Initial comparison of ntPET with microdialysis measurements of methamphetamine-induced dopamine release in rats: support for estimation of dopamine curves from PET data. Molecular imaging and biology : MIB : the official publication of the Academy of Molecular Imaging. 10, 67-73 (2008).
    5. Morris, E. D., et al. ntPET: a new application of PET imaging for characterizing the kinetics of endogenous neurotransmitter release. Molecular Imaging. 4, 473-489 (2005).
    6. Normandin, M. D., Morris, E. D. Estimating neurotransmitter kinetics with ntPET: A simulation study of temporal precision and effects of biased data. NeuroImage. 39, 1162-1179 (2008).
    7. Normandin, M. D., Schiffer, W. K., Morris, E. D. A linear model for estimation of neurotransmitter response profiles from dynamic PET data. NeuroImage. 59, 2689-2699 (2012).
    8. Christian, B. T., Vandehey, N. T., Floberg, J. M., Mistretta, C. A. Dynamic PET denoising with HYPR processing. Journal of Nuclear Medicine: Official publication, Society of Nuclear Medicine. 51, 1147-1154 (2010).
    9. Ichise, M., et al. Linearized reference tissue parametric imaging methods: application to [11C]DASB positron emission tomography studies of the serotonin transporter in human brain. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 23, 1096-1112 (2003).
    10. Benowitz, N. L. Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics. Annual review of pharmacology and toxicology. 49, 57-71 (2009).
    11. Volkow, N. D., Swanson, J. M. Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD. The American journal of psychiatry. , 160-1918 (2003).
    12. Di Chiara, G., Imperato, A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 5274-5278 (1988).
    13. Barrett, S. P., Boileau, I., Okker, J., Pihl, R. O., Dagher, A. The hedonic response to cigarette smoking is proportional to dopamine release in the human striatum as measured by positron emission tomography and [11C]raclopride. Synapse. 54, 65-71 (2004).
    14. Brody, A. L., et al. Gene variants of brain dopamine pathways and smoking-induced dopamine release in the ventral caudate/nucleus accumbens. Arch. Gen. Psychiatry. 63, 808-816 (2006).
    15. Brody, A. L., et al. Smoking-induced ventral striatum dopamine release. The American journal of psychiatry. 161, 1211-1218 (2004).
    16. Montgomery, A. J., Lingford-Hughes, A. R., Egerton, A., Nutt, D. J., Grasby, P. M. The effect of nicotine on striatal dopamine release in man: A [11C]raclopride PET study. Synapse. 61, 637-645 (2007).
    17. Scott, D. J., et al. Smoking modulation of mu-opioid and dopamine D2 receptor-mediated neurotransmission in humans. Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 32, 450-457 (2007).
    18. Takahashi, H., et al. Enhanced dopamine release by nicotine in cigarette smokers: a double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study. Int. J. Neuropsychopharmacol. 11, 413-417 (2008).
    19. Morris, E. D., Fisher, R. E., Alpert, N. M., Rauch, S. L., Fischman, A. J. In vivo imaging of neuromodulation using positron emission tomography: Optimal ligand characteristics and task length for detection of activation. Human Brain Mapping. 3, 35-55 (1995).
    20. Alpert, N. M., Badgaiyan, R. D., Livni, E., Fischman, A. J. A novel method for noninvasive detection of neuromodulatory changes in specific neurotransmitter systems. NeuroImage. 19, 1049-1060 (2003).
    21. Carson, R. E., Barker, W. C., Jeih-San, L., Johnson, C. A. Nuclear Science Symposium Conference Record. 2003 IEEE. 3285, 3281-3285 (2003).
    22. Carson, R. E., et al. Comparison of bolus and infusion methods for receptor quantitation: application to [18F]cyclofoxy and positron emission tomography. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 13, 24-42 (1993).
    23. Smith, S. M. Fast robust automated brain extraction. Human brain mapping. 17, 143-155 (2002).
    24. Floberg, J. M., et al. Improved kinetic analysis of dynamic PET data with optimized HYPR-LR. Medical physics. 39, 3319-3331 (2012).
    25. Martinez, D., et al. Imaging human mesolimbic dopamine transmission with positron emission tomography. Part II: amphetamine-induced dopamine release in the functional subdivisions of the striatum. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 23, 285-300 (2003).
    26. Montgomery, A. J., et al. Correction of head movement on PET studies: comparison of methods. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 47, 1936-1944 (2006).
    27. Yoder, K. K., Wang, C., Morris, E. D. Change in binding potential as a quantitative index of neurotransmitter release is highly sensitive to relative timing and kinetics of the tracer and the endogenous ligand. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 45, 903-911 (2004).
    28. Wang, S., et al. . , (2012).
    29. Ginovart, N. Imaging the dopamine system with in vivo [11C]raclopride displacement studies: understanding the true mechanism. Molecular imaging and biology : MIB : the official publication of the Academy of Molecular Imaging. 7, 45-52 (2005).
    30. Sullivan, J. M., Kim, S. J., Cosgrove, K. P., Morris, E. D. . , (2012).
    31. Miller, R. G. . Simultaneous Statistical Inference. , (1981).
    32. Paterson, L. M., Tyacke, R. J., Nutt, D. J., Knudsen, G. M. Measuring endogenous 5-HT release by emission tomography: promises and pitfalls. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 30, 1682-1706 (2010).
    33. Ridler, K., et al. Characterization of in vivo pharmacological properties and sensitivity to endogenous serotonin of [11C] P943: a positron emission tomography study in Papio anubis. Synapse. 65, 1119-1127 (2011).
    34. Cosgrove, K. P., et al. Assessing the sensitivity of [(1)(1)C]p943, a novel 5-HT1B radioligand, to endogenous serotonin release. Synapse. 65 (1), 1113-1117 (2011).
    35. Finnema, S. J., et al. Fenfluramine-induced serotonin release decreases [11C]AZ10419369 binding to 5-HT1B-receptors in the primate brain. Synapse. 64, 573-577 (2010).
    36. Finnema, S. J., Varrone, A., Hwang, T. J., Halldin, C., Farde, L. Confirmation of fenfluramine effect on 5-HT(1B) receptor binding of [(11)C]AZ10419369 using an equilibrium approach. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 32 (11), 685-695 (2012).
    37. Morris, E. D., Yoder, K. K. Positron emission tomography displacement sensitivity: predicting binding potential change for positron emission tomography tracers based on their kinetic characteristics. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 27, 606-617 (2007).
    38. Gunn, R. N., Lammertsma, A. A., Hume, S. P., Cunningham, V. J. Parametric imaging of ligand-receptor binding in PET using a simplified reference region model. NeuroImage. 6, 279-287 (1997).
    39. Lammertsma, A. A., et al. Comparison of methods for analysis of clinical [11C]raclopride studies. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 16, 42-52 (1996).

    Tags

    Dynamic PETDopamine FluctuationsCigarette SmokingLp-ntPETTime-varying ParametersHYPR Spatial FilterStatistical ComparisonVoxel-level ModelingDopamine Movie

    Play Video
    PDF
    DOI
    DOWNLOAD MATERIALS LIST
    Cite This Article
    Morris, E. D., Kim, S. J., Sullivan, J. M., Wang, S., Normandin, M. D., Constantinescu, C. C., Cosgrove, K. P. Creating Dynamic Images of Short-lived Dopamine Fluctuations with lp-ntPET: Dopamine Movies of Cigarette Smoking. J. Vis. Exp. (78), e50358, doi:10.3791/50358 (2013).
    Download Citation
    Reprints and Permissions

    View Video

    ✖

    To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

    CAPTCHA Image
    Play CAPTCHA Audio
    Refresh Image