Usando Social Stress Crônico ao Modelo depressão pós-parto em lactação Roedores
Summary
Este artigo descreve o uso de residente intruso estresse social crônico como um paradigma ethologically relevantes para a depressão pós-parto modelo e ansiedade em roedores lactantes.
Abstract
A exposição ao estresse crônico é um indicador confiável de transtornos depressivos e estresse social é um estressor comum ethologically relevante tanto em animais e seres humanos. No entanto, muitos modelos animais de depressão foram desenvolvidos nos machos e não são aplicáveis ou eficazes em estudos de fêmeas pós-parto. Estudos recentes têm relatado efeitos significativos de estresse social crônico durante a lactação, um estressor ethologically relevante e eficaz, sobre o comportamento maternal, crescimento e comportamento neuroendocrinologia. Este manuscrito irá descrever este paradigma estresse social crônico com a exposição repetida de uma barragem lactantes para um romance intruso masculino, ea avaliação dos efeitos comportamentais, fisiológicos e neuroendócrinos deste modelo. Estresse social crônico (CSS) é um modelo valioso para estudar os efeitos do estresse sobre o comportamento e fisiologia da barragem, bem como seus filhos e as futuras gerações. A exposição das crias ao CSS também pode ser usado como um inícioestresse da vida que tem efeitos a longo prazo sobre o comportamento, fisiologia e neuroendocrinologia.
Introduction
A etiologia dos transtornos de humor, incluindo depressão pós-parto, muitas vezes envolve a exposição a 1,2 estresse crônico. Embora a depressão em mães tem efeitos negativos sobre os dois pais 3 e desenvolvimento psicológico da prole 4, a grande maioria dos estudos sobre a depressão e ansiedade foco em animais machos e seres humanos. Embora existam alguns modelos animais de comportamento materno alterado usando o estresse crônico, a maioria tem componentes fisiológicos significativos que não podem pertencer a estressores psicossociais crônicas comumente experimentadas por seres humanos ou se concentrar principalmente no período pré-parto. Estresse por contenção crônica durante a gravidez em ratos aumenta o cuidado maternal e ansiedade e diminui a agressão maternal em alguns estudos 5, mas diminui os cuidados maternos nos outros seis. Estresse por contenção é um estressor físico potente 7, e alguns relatos são inconsistentes com o cuidado maternal atenuada observado em mot humanodela com depressão pós-parto 4. Ultramild estresse pré-natal não afeta o cuidado filhote, mas não reduzir a agressão maternal 8. Paradigmas de stress Ultramild utilizar uma variedade de factores de stress randomizados (tais como 30 graus de inclinação da gaiola, ciclo de luz invertido, o confinamento, iluminação durante a noite, e gaiola suja) ao longo de vários dias, e o efeito dos componentes individuais é frequentemente pouco claro. É provável que alguns estressores utilizados na ultramild paradigmas de estresse, tais como ciclo de luz invertido e iluminação durante a noite afetam diretamente os cuidados maternos independente de quaisquer efeitos do estresse, como o cuidado materno em ratos tem um ritmo circadiano. A exposição a cama molhado é uma tensão térmica significativa para os filhotes, e pode resultar em mortalidade de crias em menos de 24 horas em pequenas ninhadas (observações pessoais).
Estudos recentes roedores têm se concentrado no uso de fatores de estresse ethologically relevantes, tais como estresse social crônico (CSS), no estudo dos efeitos do estresse sobre offscomportamento e transtornos do humor 9-13 Pring. Em um esforço para desenvolver um modelo etológicas para a depressão pós-parto, reduzir o componente fisiológico do estressor utilizado, e gerar resultados comportamentais e fisiológicas consistentes, o nosso laboratório tem-se centrado na utilização de social stress. Enquanto derrota social, crónica é efectivamente utilizada como um modelo para a depressão induzida pelo stress social, nos roedores machos 14, isto não é um modelo comportamental ecologicamente relevante para muitas roedores maternos se invasores machos são usados, como uma única derrota social de um roedor materno geralmente resulta em canibalismo da ninhada pelo intruso masculino. No entanto, a exposição aguda a um romance intruso masculino, sem derrota social da represa, provoca fortes respostas comportamentais e endócrinas de estresse em fêmeas lactantes, 15-18. Há também evidências de que o estresse crônico durante a lactação, incluindo a exposição a um intruso masculino, prejudica diretamente a produção de leite 19,20, o que pode impactar o crescimento filhote.Estes resultados em ratos maternos são suportados por estudos em fêmeas virgens, onde a instabilidade social crônica (variando isolamento e aglomeração) aumenta a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal 11,21, altera a regulação da temperatura corporal, reduz a sacarose e ingestão de alimentos, e tem sido proposto como um modelo animal para a depressão feminina 11. Auto-grooming, uma medida de ansiedade 22,23 também é sensível a manipulações estresse social 24,25.
Estresse social crônico (CSS) durante a lactação pode atrapalhar o comportamento maternal e atenuar o crescimento da barragem e descendentes. A apresentação diária de um romance intruso macho durante a amamentação diminui os cuidados maternos, aumenta a agressão maternal em direção a um novo intruso masculino e auto-grooming, e inibe o crescimento tanto da barragem e sua prole 10. Estes efeitos indicam que o CSS é um modelo ethologically relevantes e eficazes para os transtornos de humor que envolvemdeficiências na assistência materno, anedonia, ansiedade elevada e crescimento prole atenuada, como a depressão pós-parto. Tanto o cuidado materno e os dados indicam que os filhos CSS pode ter efeitos duradouros sobre as futuras gerações e as pesquisas sobre os efeitos do estresse crônico sobre o comportamento maternal suportam a hipótese de que os efeitos do estresse crônico sobre o comportamento maternal são hormonalmente mediadas (Murgatroyd e Nephew 2012 ). Além disso, dados recentes da prole fêmea adulta de barragens estressados apóia a hipótese de que a CSS como uma forma de estresse precoce provoca alterações no centro de ocitocina (oxt) e prolactina (PRL), que estão associados com o comportamento de enfermagem ineficiente 12. O modelo CSS complementa outros modelos eficazes de estresse interrupções induzidas no comportamento materno, como a limitação material de nidificação 26,27 e separação materna 28,29. Aspectos originais do modelo CSS é que ela é ethologically relevantes em ambos os roedores e humanos,tem um componente fisiológico relativamente menor, e pode ser combinado com o stress semelhantes noutras fases da vida (derrota, instabilidade social crónica sociais).
Os principais objetivos no desenvolvimento do paradigma CSS fosse usar um estressor ethologically e clinicamente relevante, induzir anedonia (medida pelo cuidado maternal e preferência sacarina), aumentar as medidas comportamentais de ansiedade e prejudicar o desenvolvimento fisiológico, comportamental e endócrino ou filhote. O objetivo do modelo é para testar tratamentos e práticas para a depressão pós-parto e ansiedade atuais e romance.
Protocol
Representative Results
Discussion
Os dados obtidos a partir do paradigma CSS é mais provável que seja consistente e repetível num ambiente de investigação do comportamento estável. Argumenta-se que a habitação e criação de animais de laboratório é um componente que precisa de ser mais cuidadosamente considerado em qualquer tipo de estudo, especialmente estudos comportamentais. Habitação e criação de práticas que possam introduzir confunde incluem: começando com fêmeas prenhes enviados do fornecedor, movendo-se entre as barragens quartos diárias para o teste comportamental, a variação no tempo do dia de testes comportamentais, a exposição excessiva de barragens para novas visões, sons e odores , não usar gaiola para testes comportamentais, a falta de material de nidificação ou inconsistente, e os pobres cuidados com os animais de rotina (por exemplo, a exposição a roupa molhada e suja). Além disso, a inclusão de outros testes comportamentais durante a lactação (por exemplo, teste de natação forçada ou labirinto em cruz elevado) podem introduzir confunde. No entanto, o uso de um ambiente novo ou outra gaiolaestressor agudo pode ser útil para revelar diferenças comportamentais não aparentes com o teste de gaiola devido às interações potenciais entre estresse crônico, o estresse agudo e comportamento.
O protocolo atualmente descrito é eficaz com ratos Sprague Dawley, mas as modificações do protocolo pode ser necessário para outras cepas e espécies. Por exemplo, os filhotes devem ser protegidos por uma barreira de altamente agressivos longas Evans machos para prevenir lesões. Práticas críticos para a administração social stress incluem o uso de machos menores ou de tamanho similar e tendo a primeira interacção de um macho com um intruso altamente agressivo 2 barragem dia para garantir derrota e comportamento submisso consistentemente nos machos. Se os machos não atacar uma maca, eles devem ser removidos a partir do estudo, uma vez que é provável que eles vão atacar ninhadas subsequentes. Uma opção para reduzir a probabilidade dos homens excessivamente agressivos é tê-los derrotado por um macho maior antes do começo da rudy. Para a pontuação comportamental, a gravação e análise de freqüência e duração da maioria dos comportamentos é necessário fornecer uma visão completa do comportamento, bem como a utilização de intervalos de gravação menor ou verificações aleatórias pode resultar na recolha de dados suficientes para testar exaustivamente a hipóteses. Formação sólida e consistente de marcadores pode ser realizada com o uso previamente marcados vídeos comportamentais.
A principal aplicação do modelo CSS é o teste de tratamentos actuais e novos medicamentos para a depressão pós-parto e ansiedade. Um uso adicional deste modelo é o de investigar os efeitos das práticas e procedimentos sobre os cuidados maternos, como a cesariana, parto induzido, e vários horários lactação comuns. Outras investigações de possíveis efeitos do estresse sobre a lactação será valiosa, dada a falta de estudos sobre este tema. Enquanto amostras de leite provenientes das barragens seria útil, a necessidade de anestesia e oxt exógenana coleta das amostras apresenta vários confunde comportamentais e fisiológicas, assim que os estudos sobre os efeitos do estresse sobre a lactação pode não ser propício para a análise comportamental simultânea. O potencial para estudos transgeracionais com o modelo CSS é grande, e estas investigações podem também incluir diversos tratamentos de estresse da prole adulta para investigar possíveis interações entre estresse precoce e mais tarde a exposição stress.
A importância do modelo CSS e centros de testes comportamentais associados sobre a pertinência etológicas e de translação. Postula-se que a falta de eficácia dos tratamentos actuais para a depressão e ansiedade é devido a uma falta de sobreposição etológicas entre os estudos em animais e humanos. Os modelos animais de depressão e ansiedade muitas vezes dependem de estressores físicos robustos ou estirpes altamente selecionados que podem explicar a constatação de que tratamentos antidepressivos atuais são mais eficazes com depressão grave. Ph ysical estressores como a restrição e a exposição a uma grande variedade de factores de stress não randomizados simular experiências humanas mais comuns. A justificativa para a exposição randomizado usado em paradigmas de estresse crônico moderado é impedir aclimatação. Esta é uma preocupação importante, mas a situação ideal pode ser a utilização de um protocolo que os animais não se aclimatar a que mais se assemelha a etiologia da depressão e ansiedade em seres humanos, tais como o stress social. Além de promover o uso de factores de stress mais etológicas, outra vantagem do modelo CSS é o uso de uma medida relevante da anedonia, comportamento maternal. Este é um comportamento mediado recompensa robusto que medeia diretamente os efeitos adversos da depressão em mães de filhos. A incorporação combinada de factores de stress e as medidas etológicas de anedonia na depressão e ansiedade investigação será especialmente benéfico na identificação de medidas preventivas e de tratamentos seguros e eficazes.
"> O stress social tem sido utilizado com sucesso em machos e fêmeas nulíparas durante vários anos, ea expansão do trabalho em fêmeas materna é susceptível de produzir uma grande quantidade de novos dados para a depressão pós-parto, bem como o estresse precoce distúrbios associados em ambos os machos e fêmeas. Postula-se que o aumento do uso de modelos animais etológicas em depressão e ansiedade investigação vai levar a tratamentos mais eficazes, devido à coleta de dados comportamentais que é ethologically e translação relevante, menos variável e mais repetitivo.Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Gostaríamos de agradecer a Chantal Lau para o conselho em avaliar a ingestão de leite, Klaus Miczek para aconselhamento sobre o uso de estresse social, e Sheryl Goodman feedback sobre a relevância clínica de estresse social crônico. O desenvolvimento deste protocolo foi apoiado pelo NICHD K99/R00 HDO59943 para BCN.
Materials
| Material Name | Company | Catalogue Number | Comments |
| ODlog video analysis | Macropod software | Version 2.7.2 | Available for PC or Mac |
| Video recorder | Sony | HDR-CX130 |
References
- Hammen, C. Interpersonal stress and depression in women. Journal of Affective Disorders. 74, 49-57 (2003).
- Tennant, C. Life events, stress and depression: a review of recent findings. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 36, 173-182 (2002).
- Lovejoy, M. C., Graczyk, P. A., et al. Maternal depression and parenting behavior: A meta-analytic review. Clinical Psychology Review. 20, 561-592 (2000).
- Goodman, S. H. Depression in Mothers. Annu. Rev. Clin. Psychol. 3, 107-135 (2007).
- Maestripieri, D., Badiani, A., et al. Prepartal chronic stress increases anxiety and decreases aggression in lactating female mice. Behav. Neurosci. 105, 663-668 (1991).
- Smith, J. W., Seckl, J. R., et al. Gestational stress induces post-partum depression-like behavior and alters maternal care in rats. Psychoneuroendocrinology. 29, 227-244 (2004).
- King, J. A., Garelick, T. S., et al. Procedure for minimizing stress for fMRI studies in conscious rats. Journal of Neuroscience Methods. 148, 154-160 (2005).
- Pardon, M. C., Gérardin, P., et al. Influence of prepartum chronic ultramild stress on maternal pup care behavior in mice. Biological Psychiatry. 47, 858-863 (2000).
- Brunton, P. J., Russell, J. A. Prenatal Social Stress in the Rat Programmes Neuroendocrine and Behavioural Responses to Stress in the Adult Offspring: Sex-Specific Effects. Journal of Neuroendocrinology. 22, 258-271 (2010).
- Nephew, B. C., Bridges, R. S. Effects of chronic social stress during lactation on maternal behavior and growth in rats. Stress. 14, 677-684 (2011).
- Herzog, C. J., Czéh, B., et al. Chronic social instability stress in female rats: A potential animal model for female depression. Neuroscience. 159, 982-992 (2009).
- Murgatroyd, C. A., Nephew, B. C. Effects of early life social stress on maternal behavior and neuroendocrinology. Psychoneuroendcrinology. 38, 219-228 (2013).
- Hillerer, K. M., Reber, S. O., et al. Exposure to Chronic Pregnancy Stress Reverses Peripartum-Associated Adaptations: Implications for Postpartum Anxiety and Mood Disorders. Endocrinology. 152, 3930-3940 (2011).
- Kudryavtseva, N. N., Avgustinovich, D. F. Behavioral and physiological markers of experimental depression induced by social conflicts (DISC). Aggressive Behavior. 24 (1998), 271-286 (1998).
- Nephew, B. C., Caffrey, M. K., et al. Blood oxygen level-dependent signal responses in corticolimbic ’emotions’ circuitry of lactating rats facing intruder threat to pups. European Journal of Neuroscience. 30, 934-945 (2009).
- Neumann, I., Toschi, N., et al. Maternal defense as an emotional stressor in female rats: correlation of neuroendocrine and behavioural parameters and involvement of brain oxytocin. Eur. J. Neurosci. 13, 1016-1024 (2001).
- Douglas, A. J., Meddle, S. L., et al. Social stress induces hypothalamo-pituitary-adrenal axis responses in lactating rats bred for high trait anxiety. European Journal of Neuroscience. 25, 1599-1603 (2007).
- Nephew, B. C., Bridges, R. S. Central actions of arginine vasopressin and a V1a receptor antagonist on maternal aggression, maternal behavior, and grooming in lactating rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 91, 77-83 (2008).
- Lau, C. Effects of Stress on Lactation. Pediatric Clinics of North America. 48 (05), 221-234 (2001).
- Lau, C., Simpson, C. Animal models for the study of the effect of prolonged stress on lactation in rats. Physiology & Behavior. 82, 193-197 (2004).
- Baranyi, J., Bakos, N., et al. Social instability in female rats: The relationship between stress-related and anxiety-like consequences. Physiology & Behavior. 84, 511-518 (2005).
- Lazosky, A., Britton, D. Effects of 5-HT-1A receptor agonists on CRF-induced behavior. Psychopharmacology. 104, 132-136 (1991).
- Spruijt, B. M., Van Hooff, J. A., et al. Ethology and neurobiology of grooming behavior. Physiological Reviews. 72, 825-852 (1992).
- Denmark, A., Tien, D., et al. The effects of chronic social defeat stress on mouse self-grooming behavior and its patterning. Behavioural Brain Research. 208, 553-559 (2010).
- Kalueff, A. V., Wheaton, M., et al. What’s wrong with my mouse model?: Advances and strategies in animal modeling of anxiety and depression. Behavioural Brain Research. 179, 1-18 (2007).
- Ivy, A. S., Brunson, K. L., et al. Dysfunctional nurturing behavior in rat dams with limited access to nesting material: A clinically relevant model for early-life stress. Neuroscience. 154, 1132-1142 (2008).
- Brunson, K. L., Kramár, E., et al. Mechanisms of Late-Onset Cognitive Decline after Early-Life Stress. The Journal of Neuroscience. 25, 9328-9338 (2005).
- Murgatroyd, C., Patchev, A. V., et al. Dynamic DNA methylation programs persistent adverse effects of early-life stress. Nat. Neurosci. 12, 1559-1566 (2009).
- Lupien, S. J., McEwen, B. S., et al. Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. Nat. Rev. Neurosci. 10, 434-445 (2009).
