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Behavior

O Becos Teste sucessiva de ansiedade em camundongos e ratos

Published: June 17, 2013
doi:
10.3791/2705
1Department of Experimental Psychology,University of Oxford

Summary

As medidas labirinto ansiedade-como o comportamento em roedores. Existem dois oposta fechada e dois braços abertos opostos; roedores ansiosas evitar os braços abertos. A área central é nem completamente aberta nem fechada, assim que o tempo gasto aqui é ambígua e difícil de interpretar. Aqui uma modificação do protocolo de labirinto eliminar esta área é descrito.

Abstract

O labirinto foi obtido a partir do trabalho inicial de Montgomery. Ele observou que tendiam a evitar os braços abertos do labirinto, preferindo os fechados. Handley, Mithani e Arquivo<em> Et ai.</em> Realizados os primeiros estudos sobre o projeto labirinto que usamos hoje, e em 1987, Lister publicou um projeto para o uso com camundongos. Tempo gasto, e entradas para os braços abertos são um índice de ansiedade, o menor destes índices, o mais ansioso que o mouse está. Alternativamente, um rato que passa a maior parte de seu tempo nos braços fechados é classificado como ansioso. Um dos problemas do labirinto é que, enquanto o tempo gasto, e as entradas para os braços abertos é uma medida relativamente inequívoca da ansiedade, tempo na área central é mais difícil de interpretar, embora o tempo gasto aqui foi classificada como "tomada de decisão". Em muitos testes de tempo de zona central é uma parte considerável do tempo total do teste. Pastor<em> Et ai.</em> Produziu uma concepção engenhosa para eliminar a área central, que eles chamavam de "labirinto zero". No entanto, apesar de usado por vários grupos, ela nunca foi tão amplamente adotado como o labirinto. Neste artigo, descreve uma modificação do desenho do labirinto em cruz, que não só elimina a área central, mas também incorpora elementos de outros ensaios de ansiedade, tais como a caixa de luz-escuridão e testes de emergência. É uma série linear de quatro pistas, cada uma tendo propriedades aumentando ansiogénicos. Ela deu resultados semelhantes aos do labirinto em geral. Embora possa não ser mais sensível do que o labirinto (mais dados são necessários antes de uma conclusão definitiva pode ser alcançado a este ponto), ele fornece uma confirmação útil de resultados labirinto que seria útil quando, por exemplo, apenas um um único exemplo de um rato mutante foi disponíveis, como, por exemplo, em programas de mutagénese à base de ENU.

Introduction

O labirinto em cruz elevado foi obtido a partir do trabalho inicial de Montgomery 27. Ele observou que tendiam a evitar os braços abertos do labirinto, preferindo os fechados. Handley e Mithani e Arquivo et al. 22,29 realizados os primeiros estudos sobre o projeto labirinto que usamos hoje, e em 1987, Lister publicou um projeto para o uso com camundongos 25. É agora um ensaio padrão para tratamentos ansiolíticos 23, e vários protocolos têm sido publicados 36,24 http://www.jove.com/video/1088 ; http://currentprotocols.com/protocol/ph0538 .

O labirinto em cruz elevado consiste em dois braços abertos e fechados opostos dois opostos que se cruzam em uma zona central, na forma de um plano em +. Porcentagem de tempo gasto, e as entradas em percentuais, os braços abertos são um índicede ansiedade-como o comportamento, o menor destes índices, o mais ansioso que o mouse está. Alternativamente, um rato que passa a maior parte de seu tempo nos braços fechados é classificado como ansioso.

A análise fatorial mostrou que enquanto os índices de atividade aberta carga braço fortemente de um fator designado como ansiedade-como o comportamento, e entradas nos braços fechados refletem em grande parte a atividade motora, as fronteiras entre os fatores não são definitivos; também outros fatores, tais como exploração, avaliação de risco e tomada de decisão compõem o perfil de comportamento no labirinto em cruz, 12,32. Tempo na região central é mais problemático para interpretar, embora o tempo gasto aqui foi classificado como 32 "tomada de decisão". Embora os ratos passam a maior parte do seu tempo nos braços fechados, e relativamente pouco tempo nos braços abertos, em muitos estudos quanto tempo é gasto na área central onde os braços participar. Embora isso possa representar a tomada de decisão de 32, é ambígua em terms de ansiedade como o comportamento, apesar de ratinhos altamente ansiosos podem ser esperados para evitar a área central, bem como os braços abertos. Uma das primeiras tentativas de eliminar esta área central ambígua era construir um labirinto circular com dois quadrantes fechados alternados com dois mais abertos 33. Neste "zero-labirinto" um animal é inequivocamente de uma forma aberta (ansiogênico) ou uma zona fechada (nonanxiogenic). No entanto, apesar de usado por vários grupos, ela nunca foi tão amplamente adotado como o labirinto. Em nosso laboratório, descobrimos que enquanto o labirinto (e becos sucessivas) mostrou efeitos ansiolíticos em ratos lesionados hipocampo, estes não foram vistos em um labirinto de zero construído exatamente como o do Pastor et al 13.

O aparelho becos sucessiva foi, portanto, concebido com o objetivo principal de eliminar a área central do labirinto. Em segundo lugar, os elementos de outros testes de ansiedade-como o comportamento foram incorporados. Ao iniciar oanimal na pista 1 anexa, um componente de emergência foi introduzido, semelhante à da "chaminé" testes de pedra 34. A cor das ruas muda de preto (pista 1) a cinza (pista 2) ao branco (pistas 3 e 4). Isto origina a partir de observações que os ratos preferem áreas mais escuras, como exemplificado no teste de caixa claro-escuro 11. As paredes dos becos sucessivas também diminuir lentamente em altura, ao contrário do labirinto em cruz, onde há uma transição abrupta entre as paredes elevadas e sem paredes. A largura das pistas diminui progressivamente a aumentar gradualmente a exposição do rato para a posição elevada do labirinto, em conjunto com a redução gradual da altura da parede. Todos estes factores foram incorporadas em uma tentativa para aumentar a sensibilidade do teste e abrangem uma ampla gama de comportamento de ansiedade como a que o labirinto faz. O aparelho de becos sucessiva foi uma tentativa de suporte de uma ampla gama de linhas de base de comportamento de ansiedade, como, no mesmo way que as quatro condições iniciais do teste de interação social, como originalmente realizada pelo Arquivo 17 detecção de autorização de alterações sutis de comportamento como ansiedade. Ficheiro, num estudo sobre os efeitos da nicotina, só vi diferenças entre as duas condições de comportamento de ansiedade, como intermediários, e não a maior ou menor 20.

Bem como o labirinto, outro teste utilizado de ansiedade-como o comportamento é a caixa claro-escuro 11. Os resultados da caixa claro-escuro eo labirinto nem sempre têm relação uns com os outros 35. Torna-se agora que o comportamento de ansiedade, como não é um fenômeno unitário 19. O teste becos sucessivas pode, portanto, muito bem dar resultados diferentes aos obtidos usando a caixa de claro-escuro, e possivelmente até mesmo do labirinto, já que é sutilmente diferente da última, no entanto, resultados entre o primeiro eo último seria esperado ser muito semelhante.

<p class="Jove_content"> Tem sido demonstrado que os testes repetidos no labirinto altera o tipo de ansiedade observados. 8,21 Pode ser que a exposição de um animal para o labirinto em seguida pelos becos sucessivas elimina a mudança do tipo de ansiedade-como o comportamento medido se o teste de labirinto em cruz é repetido. Um exemplo disso foi observado quando as labirinto e sucessivas becos foram utilizados para testar os ratos córtex-lesados ​​e controle pré-frontal medial de uma forma temporal de contrapeso. Os ratinhos lesionados apresentaram comportamento de ansiedade como significativamente mais baixos em ambos os tipos de aparelhos, independentemente de se o teste ocorreu com os becos sucessivas ou o labirinto primeiro 15. Também é possível que a utilização sequencial dos plus-maze e sucessivas becos pode preservar a sensibilidade às drogas ansiolíticas visto quando o teste do labirinto em cruz é repetido 18.

Os ratos também pode ser testado em uma versão maior dos becos sucessivos. O procedimento é exatamente tele mesmo que para os ratos.

Tal como no caso dos ensaios para hyponeophagia, a experiência geral antes de os animais, com excepção de labirinto elevado de ansiedade, como testes de comportamento, por si só, pode afectar o resultado 1,16.

Protocol

1. Método 1.1 Aparelho O aparelho de becos sucessiva é constituído por quatro pistas linearmente ligados sucessivas de putativamente aumentando carácter ansiogénico e é feita de madeira pintada (ver Figura 1 e, para comparação, a Figura 2 de um labirinto em cruz). Os detalhes são apresentados na Tabela 1: Beco Comprimento Largura Altura da parede Cor 1 25,0 8.5 25,0 Preto 2 25,0 8.5 5 Cinzento 3 25,0 3.5 0.8 Branco 4 25,0 1.2 0,2 Branco Tabela 1. Detalhes de construção para o aparelho becos sucessivos. Todas as dimensões estão em cm. O aparelho é elevada aproximadamente 50 cm, fixando o piso back-prolongado de uma pista para um banco de laboratório, prateleira ou outro suporte. A extremidade aberta de uma pista deve ser de pelo menos 10 cm de distância a partir do suporte para evitar que os ratos que tentam subir sobre a mesma. Fornecer o preenchimento adequado e suficiente sob as vielas no caso de um rato cai. A razão para as diferentes alturas de parede foi: aqueles de um beco precisa ser alta para maximizar suas propriedades não-ansiogênicas. Também paredes altas criar um ambiente escuro, enquanto a fonte de luz do laboratório não está imediatamente acima. As paredes do beco dois foram julgados a partir da experiência de aparecer menos seguro do que um beco para ratos, mas ainda fornecer algum grau de proteção. Becos 3 e 4 tiveram altura apenas o suficiente para maximizar a ansiedade, mas aindafornecer um aperto se o rato estava em perigo de cair. Na prática, as quedas são raras, e não mais frequente do que no labirinto. O aparelho deve ser manuseado com cuidado, pois o beco estreito 4 é particularmente suscetível a danos. Se bem apertados, o aparelho não deve vibrar como o mouse se move sobre ela. Para minimizar estes problemas de ambos os potenciais, o aparelho pode ser dado um reforço extra "coluna" que mede o seu comprimento sob o piso. Um aparelho de becos sucessiva para ratos também podem ser feitas. Os detalhes são apresentados na Tabela 2: Beco Comprimento Largura Altura da parede Cor 1 45,0 9 29,0 Preto 2 45,0 9 2,5 Cinzento </td> 3 45,0 6,7 0.5 Branco 4 45,0 3.5 0.3 Branco Tabela 2. Detalhes de construção para o aparelho becos sucessiva para ratos. Todas as dimensões estão em cm. 1.2 Procedimento * Levar os ratos para a sala experimental 5-20 min antes de testar para garantir que eles são adaptados para o quarto e estão em um nível moderado de excitação. * Tal como acontece com todos os experimentos onde os animais são testados uma vez por comportamento espontâneo em um aparelho novo, é uma boa prática para os becos de ser dadas pela primeira vez um odor mouse; lugar camundongos não-experimentais sobre o aparelho por alguns minutos, em seguida, limpe o aparelho como durante o experimento principal. O objetivo é garantir uma ligeira mas uniforme fundo do rato odor, com base no que é imposvel para remover totalmente o odor de animais (e muito menos provar que este tenha sido alcançado). * Colocar um rato na extremidade fechada de uma pista de frente para a parede. Comece timers 1) para o comprimento total do teste + latência para entrar braços, e 2) o tempo gasto em um beco. Quando o mouse coloca todos os quatro pés para a próxima pista é considerado de ter entrado. Grave tempo total gasto em cada beco (quatro pés) e o número de entradas (tanto para a frente e para trás). Anote o número de boli fecal e se ocorreu qualquer micção. * Duração do ensaio: 5 min. (Este é o tempo normal; se você souber ou suspeitar que os animais que você está testando não vai ser muito ansioso, encurtando a duração do teste de 3 min pode ser vantajoso Observe o tempo que você faz uso.). * Um contador de evento combinado / timer é de valor inestimável para este trabalho, bem como para cronometrar o labirinto. Temos uma bateria-powered um portátil com quatro botões, cada um ass ociated com um contador de eventos e um temporizador (1/10 s), construído no departamento de Psicologia. Tecla 1 registra um evento (entrada em pista 1) e inicia um timer. Soltar o botão pára o timer. Tecla 2 registra uma entrada beco dois e começa a viela 2 timer, etc, no entanto, deve-se subtrair uma entrada a partir do número total de entradas registadas no beco 1 como a primeira entrada foi iniciado pelo experimentador, não o mouse. * Para resumir, para cada registro de pista: a latência para inseri-lo (além de um beco, é claro), o número de entradas para ele e o tempo total gasto lá. * Se um rato cai, parar o relógio e substituí-lo no beco de onde ele caiu, de frente para um beco. * Todas urina e as fezes são removidos entre os animais e os aparelhos de limpeza com um pano húmido, seguido de um tecido seco. É importante limpar e desinfetar o equipamento entre cada rato testado. conteúdo "> * Além disso, sempre usar luvas ao manusear roedores.

Representative Results

Ratos com lesões citotóxicas completos, ventral ou dorsal do hipocampo mostraram efeitos ansiolíticos moderadas ou parcial do labirinto, enquanto ventral, mas não dorsal, ratos lesionados mostrou efeitos ansiolíticos nos becos sucessivas 6,26. No entanto, em outro laboratório, as lesões do hipocampo dorsal electrolíticos não têm efeitos ansiolíticos 35, o que não é improvável que o primeiro estudo obtidos efeitos ansiolíticos apenas parciais com lesões citotóxicas dorsal, e é o hipocampo ventral que se pensa ter um papel principal em ansiedade-como o comportamento 4,7. Lesões do septo medial também reduziu a ansiedade-como o comportamento em ratos nos becos sucessivos 5. Em contraste, o labirinto de zero não detectou quaisquer efeitos ansiolíticos do completas lesões no hipocampo citotóxicos 13. Camundongos C57BL/6JolaHsd passou mais tempo no mais ansiogênico dos becos sucessivas (pista 4) do que os ratos 129S2/SvHsd 9.Em contraste, uma diferença de comportamento da ansiedade não clara como foi visto no labirinto em cruz, onde 129 ratinhos permaneceram mais tempo na zona central, em consequência, também visto na outra estirpe 129, 129/SvEvTac 2. Em um trabalho inédito em ratos com lesões completas, dorsal ou ventral do hipocampo, houve uma tendência geral para observar os resultados ansiolítico de lesões completas. No entanto, estes eram nem de longe tão marcada como em testes hyponeophagia, onde o efeito ansiolítico de lesões completas ou ventral era forte e confiável. Por exemplo, os ratos lesionados completos passado menos tempo nos braços fechados do labirinto, mas não mais a céu aberto. O teste becos sucessivo foi feito duas vezes, só no segundo julgamento estavam lá efeitos ansiolíticos significativos das lesões completas. Ambos os becos sucessivas eo labirinto fazer exigências sobre processos de orientação, de modo que os animais lesados ​​podem tomar mais tempo para "se orientar" e, portanto, o tempo disponível para demonstrar ansiolíticoefeitos diminui. Quando os ratos com lesões do córtex pré-frontal medial foram testados nas plus-maze e sucessivas becos aparatos com a série de ensaios de contrapeso, não houve efeito do que foi testado pela primeira vez, mas os efeitos ansiolíticos claras estavam presentes em ambos os testes, em comparação com 15 controlos (ver as Figuras 3 e 4). Os ratos lesionados feita significativamente mais entradas em cada pista dos becos sucessivas em comparação com os controlos, e os braços abertos do labirinto em cruz, embora interessante entradas nos braços fechados do que este não foi maior do que os controlos. No campo aberto os ratos lesionados foram significativamente mais ativos do que os controles, e de forma marginal em gaiolas atividade fotocélula. O teste de becos sucessiva também tem sido demonstrado ser sensível aos efeitos do clordiazepóxido ansiolítico. No trabalho inédito de 12 mg / kg ipchlodiazepoxide (CDZP) mostrou-se ativo em NIH camundongos machos, como o usado por Lister na descrição original do labirinto de ratos 25. Os ratos tratados com CDZP passaram menos tempo do que os controles no Beco 1 (158 ± 12,1 vs 212 ± 14,8 s, P = 0,0108, e fez mais entradas em becos 2-4 (ver Tabela 3). Beco Controle CDZP P 2 7,2 ± 1,2 18,4 ± 2,0 0,0001 3 1,0 (0-3,5) 5,0 (2.5-12.3) 0,0277 4 0,0 (0,0-1,0) 2,0 (0,0-5,0) 0,0604 Tabela 3. Entradas em becos 2-4 do aparelho becos sucessiva por camundongos tratados com 12 mg. / Kg ip de CDZP ou controles Os valores são medianas e (intervalo interquartil) ou meios ± SEM consoante dados foi não-paramétrica ou paramétrico de Mann-Whitney ou teste t, respectivamente. N = 11/group. Figura 1. O mouse sucessivas aparelho becos. Ela é feita de madeira pintada e é fixada para o banco. Figura 2. O mouse labirinto. Ela é feita de madeira pintada de preto, com paredes de Perspex transparente nos braços fechados. Figura 3. O efeito ansiolítico de lesões no córtex pré-frontal medial (m) no labirinto compared aos controlos (C). * = P <0,05 vs C m. Dados originalmente publicado em 15 de referência. Figura 4. O efeito ansiolítico de lesões no córtex pré-frontal medial (m) nos becos sucessivos em relação aos controles (C). * = P <0,05 m C vs. Dados originalmente publicado em 15 de referência.

Discussion

Em conclusão, o teste becos sucessivas geralmente produz resultados semelhantes ao labirinto em cruz quando as lesões do córtex pré-frontal medial ou complexo do hipocampo são feitas, mas é necessário mais trabalho para avaliar os efeitos de lesões em outras áreas do cérebro pensado para ser relacionado à ansiedade -como o comportamento. Ocasionalmente, os resultados no labirinto diferem muito daqueles nos becos sucessivas, um exemplo disso é o nosso trabalho em Kir6.2 KO 14. Quando eles foram testados em ambos os aparelhos, que nos permitiu demonstrar que KO não mostram uma mudança unidirecional geral no comportamento de ansiedade, como, uma vez que passou mais tempo do que camundongos selvagens nos braços abertos do labirinto em cruz (mostrando menos ansiedade -como comportamento), mas mais tempo na pista de um dos becos sucessivas (mostrando maior ansiedade-como o comportamento). Assim, o uso combinado dos labirinto e sucessivas becos pode eliminar resultados negativos falsos positivos ou falsos, pois os dois testes, emborasemelhante, não são funcionalmente idênticas.

Como no labirinto, hiperatividade não leva a um aumento não-seletivo no número de becos introduzidos. Estudos têm mostrado que a organização do comportamento em ratinhos variam independentemente de actividade 28. Medial ratos lesionados do septo, que foram mostrados para ser marcadamente hiperativo em um teste separado em gaiolas Activity Monitoring photobeam só mostrou significativamente maiores entradas em ruas 2 e 3;. Entradas em ruas 1 e 4 não foram diferentes controles 5 Portanto, a septal menos ansiosa ratos lesionados foram idas e vindas entre as duas áreas moderadamente ansiogénicos dos becos sucessivos, mostrando que o aparelho foi projetado para detectar, ou seja, a sua posição em um espectro de ansiedade. Se eles tivessem sido ainda menos ansioso, um aumento de cruzamentos entre ruas 3 e 4, teria sido visto.

Outras provas de que hiperactividade não conduza a um falso positivo no teste de becos sucessivas é que os ratos com lesões no hipocampo dorsal são hiperativos, mas não mostram efeitos ansiolíticos nos becos sucessivos 7. Em um teste relacionado com aparelhos de linear, o teste de pista de preto-branco, GluRA KO camundongos fêmeas apresentam um comportamento um pouco mais de ansiedade como que os controles enquanto os machos são semelhantes aos controles, mas ambos os sexos são marcadamente hiperativo 3. Kir6.2 KO eram mais ativos em suas gaiolas que tipo de camundongos selvagens, mas mostrou les ansiedade nos becos sucessivas 14. Notavelmente, 8 KO pulou ou caiu do labirinto, mas nenhum dos becos sucessivos.

Uma limitação do teste becos sucessiva como presentemente utilizado é o de que, dada a cor variando do chão, sistemas de vídeo-tracking seria difícil de utilizar. No entanto, o piso poderia provavelmente ser pintada de uma cor uniforme quanto a cor é apenas um dos factores do aparelho que gera ansiedade.

nt "> O teste becos sucessiva é improvável, contudo, não sofrem de problemas de variabilidade associados com testes baseados ethologically similares, tais como o labirinto em cruz 10,23, mas o teste de um lote de animais, as duas tarefas pode ajudar a esclarecer um inconclusivos teste de labirinto em cruz 30,31,37; uma abordagem múltipla teste pode ter vantagens ao testar o comportamento de ansiedade-like.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

A Wellcome Trust para a concessão de financiamento de Acesso Aberto para a Universidade de Oxford. Robert Deacon é um membro do grupo Oxion Oxford, financiado pelo Wellcome Trust concessão WT084655MA.

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Deacon, R. M. The Successive Alleys Test of Anxiety in Mice and Rats. J. Vis. Exp. (76), e2705, doi:10.3791/2705 (2013).
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